#trendsinpharmacologicalsciences #cancer #immunothérapie #Wnt-caténine #signalisation Ciblage de la Signalisation Wnt/ß-caténine dans l’immunothérapie du cancer

Tumor cell = Cellule tumorale

Dendritic cell = Cellule dendritique

T cell = Lymphocyte T

La signalisation Wnt/ß caténine soumet le Système Immunitaire Tumoral à régulation. De croissantes évidences suggèrent que la signalisation Wnt/ß-caténine bloque le système immunitaire tumoral à toutes les étapes, incluant le relâchement d’antigène tumoral, présentation de l’antigène, l’amorçage et l’activation des lymphocytes T, l’infiltration des lymphocytes T, et l’élimination des cellules tumorales. Les mécanismes sous-jacents de régulation du système immunitaire tumoral par la signalisation Wnt/ß caténine sont résumés dans les boîtes :

Boîte entre ① et ② : Activation du Point de Contrôle Immunitaire

                                               Inhibition des Cellules Dendritiques

                                               Induction de l’élimination des lymphocytes T

                                               Soutien aux Cellules Cancéreuses en Latence 

Boîte entre ② et ③ :  Inhibition de l’amorçage croisé des lymphocytes T

                                               Altération de la capture d’antigène

                                               Induction de Cellules Dendritiques Régulatrices

Boîte entre ③ et ④ :  Inhibition de l’infiltration des lymphocytes T

                                               Induction de l’apoptose des lymphocytes T

                                               Interruption de l’expansion des lymphocytes T effecteurs

Boîte entre ④ et ⑤ :  Altération de l’immunité des lymphocytes T CD4+

                                               Inactivation des lymphocytes T effecteurs

                                               Activation des lymphocytes T régulateurs

                                               Induction de l’inflammation par les lymphocytes T auxiliaires

                                               Augmentation des molécules régulatrices de l’immunité    

DCs : cellules dendritiques ; T_eff : lymphocytes T effecteurs ; Treg : lymphocytes T régulateurs ; Th : lymphocytes T auxiliaires ; LCC : cancer en phase de latence

Malgré l’efficacité colossale de certains inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, l’immunothérapie rencontre un goulet d’étranglement en ce qui concerne le taux de réponse et la résistance chez les patients atteints par le cancer. Des évidences croissantes indiquent que la signalisation Wnt/ß-caténine, l’une des plus caractérisées dans le cancer, stimule la progression du cancer en soumettant à régulation le cycle immunitaire tumoral (...), au niveau des cellules dendritiques, les lymphocytes T, et les cellules tumorales. Plus précisément, une signalisation Wnt/ß-caténine altère directement un nombre de régulateurs critique pour les activités antitumorales des lymphocytes T, plus spécialement les lymphocytes T effecteurs, les lymphocytes T auxiliaires, et les lymphocytes T régulateurs. Nous proposons que le ciblage de la signalisation Wnt/ß-caténine devrait potentiellement améliorer l’issue clinique chez les patients atteints de cancer en surmontant la résistance acquise à l’immunothérapie. Bojun Wang, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 17 avril 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsincellbiology #IQGAP #signalisationcellulaire #membrane #noyau Chorégraphie de la signalisation cellulaire IQGAP : de la membrane au noyau

Structure du domaine IQGAP1. Les protéines IQGAP sont composées de plusieurs domaines qui servent de médiateurs dans les interactions protéine-protéine. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0962892414002153

Depuis sa découverte en 1994, les fonctions cellulaires de la protéine de soutien IQGAP1 se sont énormément enrichies. Plus de 100 protéines IQGAP1 interactives ont été identifiées, attribuant ce faisant à IQGAP1 une fonction cruciale intégratrice de signalisation cellulaire. La recherche initiale de fonctions établies pour IQGAP1 dans l’adhésion intercellulaire, la migration cellulaire, ainsi que la signalisation cellulaire. De récentes études ont révélé des partenaires de liaison spécifiques, étendant les rôles biologiques spécifiques de IQGAP1. Cela inclut la réciprocité dans le dialogue entre les cascades de signalisations, la régulation de la fonction nucléaire, et la potentialisation de la voie de signalisation Wnt. Les investigations effectuées sur les homologues IQGAP2 et IQGAP3 mettent au grand jour des fonctions uniques, dont certaines diffèrent de celles spécifiques à IQGAP1. Sont résumées ici les récentes observations amplifiant notre compréhension des protéines IQGAP dans l’intégration de diverses voies de signalisation. Jessica M. Smith, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Signalisation Wnt en physiologie cardiovasculaire

La voie de signalisation Wnt. La beta-caténine est répartie en deux lots dans le cytoplasme de la cellule. En A, elle est liée à la E-cadhérine, elle intervient au niveau de la membrane dans l'adhésion cellulaire. En B, liée à la protéine régulatrice APC, à l'axin et à une phosphorylase, elle intervient dans la régulation des activités de transcription dans le noyau. Si la beta-caténine au sein de ce complexe est détruite par phosphorylation, les activités de transcription sont réprimées. Si elle n'est pas détruite, elle s'accumule dans le cytoplasme, elle pénètre dans le noyau et stimule la transcription. En C, le signal Wnt place la régulation sous contrôle de récepteurs transmembranaires. Si le signal ne fonctionne pas, la beta-caténine est détruite. S'il fonctionne, en agissant sur l'axin, elle n'est plus phosphorylée et s'accumule dans le cytoplasme. René Lambert et al, in Hépato-Gastro, Volume 10, number 3, 171-86, Mai 2003, mini-revue
Source:  http://www.jle.com/en/revues/medecine/hpg/e-docs/00/03/FB/C3/article.phtml?fichier=images.htm

Les voies de signalisation Wnt jouent un rôle clef dans le développement cardiaque, l'angiogénèse et l'hypertrophie cardiaque. Des indices suggèrent que ces voies sont aussi impliquées dans la pathophysiologie de l'athérosclérose. Plus spécifiquement, un rôle important pour Wnts a été décrit dans la régulation de l'inflammation endothéliale, la calcification vasculaire, et la différenciation des cellules souches mésenchymateuses. La signalisation Wnt induit également l'adhésion des monocytes aux cellules endothéliales, et est cruciale pour la régulation du comportement des cellules musculaires lisses vasculaires.

Nous discutons comment les voies Wnt sont impliquées dans la biologie vasculaire et soulignons le rôle de la signalisation Wnt dans l'athérosclérose. La dissection des voies de signalisation impliquées dans la biologie vasculaire et soulignons le rôle de la signalisation Wnt dans l'athérosclérose. La dissection des voies de signalisation impliquées dans l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires peut aussi fournir de cruciaux éclairages sur les nouveaux mécanismes porteurs de potentiel thérapeutique pour l'athérosclérose. 

K. Marinou et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism 813, online 16 August 2012, in press

Source: www.sciencedirect.com / Traduction et adaptation: NZ