#thelancetrespiratorymedicine #fibrosepulmonaire #sildenafil #pirfenidone Efficacité et innocuité du sildenafil additionné à la pirfenidone chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique avancée à risque d’hypertension pulmonaire : essai de phase 2b en double aveugle contrôlé par placebo

Fibrose Pulmonaire Idiopathique.Tomodensitométrie haute résolution des poumons d'un patient atteint de Fibrose Pulmonaire Idiopathique.  (...)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fibrose_pulmonaire_idiopathique

Le bénéfice apporté par le sildenafil chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) à risque d’hypertension pulmonaire, qu’elle soit déjà présente ou susceptible de se développer, reste incertain. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du sildenafil additionné à la pirfenidone versus placebo additionné à la pirfenidone pendant 52 semaines chez des patients atteints de FPI avancée et à risque d’hypertension pulmonaire de grade 3.

Nous avons réalisé une étude multicentrique internationale de phase 2b dans 56 centres hospitaliers universitaires, hôpitaux abritant des groupes de recherche clinique, et sites tertiaires au Canada, en Europe (Belgique, République Tchèque, Allemagne, Grèce, Hongrie, Italie, Pays Bas, Espagne, et Turquie), en Israël, et en Afrique (Égypte et Afrique du Sud). Les patients éligibles (âgés de 40 à 80 ans) présentaient une FPI idiopathique avancée (capacité de diffusion du monoxyde de carbone ≤ 40% prévue au dépistage) et étaient porteurs d’un risque d’hypertension pulmonaire de grade 3 (pression moyenne de l’artère pulmonaire ≥ 20 mm Hg avec une pression capillaire artérielle pulmonaire ≤ 15 mm Hg mesurée lors d’une précédente cathéterisation du cœur droit, ou présentaient une probabilité moyenne à élevée d’hypertension pulmonaire de grade 3 mesurée par échocardiographie (directives 2015 de l’ESCERS). Les patients étaient répartis au hasard en deux groupes : groupe recevant les comprimés de sildefanil administrés per os (20 mg trois fois par jour) OU groupe recevant le placebo ;  les patients des deux groupes recevant en outre pirfenidone per os en gélules (801 mg trois fois par jour), à l’aide d’un système internet à réponse vocale interactive (…), stratifiés selon la précédente cathéterisation du cœur droit (oui ou non) et le Volume Expiratoire Maximum en 1 seconde (VEMS1) et la Capacité Vitale Forcée (CVF) (<0.8 ou ≥8). Le critère principal d’évaluation – à plusieurs composantes évaluées sur la population en intention de traiter – comprenait : progression de la maladie, définie par l’altération des performances en termes de distance parcourue lors d’une marche d’une durée de 6 minutes ; admission à l’hôpital liée à une altération des facultés respiratoires ; ou mortalité toutes causes confondues, après 52 semaines. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. L’essai ne recrute plus de patients (…). Le suivi d’innocuité est toujours en cours.

Entre le 13 janvier 2017 et le 30 août 2018, 247 patients ont été examinés en vue de leur éligibilité, 177 d’entre eux ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes (n=88 sildenafil ; n=89 placebo) et ont été évalués. Aucune différence en termes de progression de la maladie n’a été relevée entre le groupe de patients recevant le sildenafil (64 [73%] patients sur 88) et le groupe de patients recevant le placebo (62 [70%] patients sur 89) ; différence intergroupe 3.06% [Intervalle de Confiance -IC- de -11.30 à 17.97] ; p=0.65). Des événements indésirables graves apparaissant sous traitement ont été rapportés chez 54 (61%) patients du groupe sildenafil et chez 55 (62%) patients du groupe placebo. Des événements indésirables apparaissant sous traitement survenant à une mortalité sont survenus chez 22 (25%) patients du groupe sildenafil et chez 26 (29%) patients du groupe placebo.

L’addition de sildenafil à la pirfenidone n’a pas apporté de bénéfice versus la combinaison pirfenidone plus placebo chez les patients atteints de FPI avancée et à risque d’hypertension pulmonaire. Aucune alerte de sécurité d’essai n’a été identifiée, ni dans le groupe sildefanil ni dans le groupe placebo. Bien que l’absence d’un traitement bénéfique suggère que le sildefanil ne représente pas un traitement approprié sur une population globale, de futures recherches sont requises pour établir si des sous-groupes spécifiques de patients atteints de FPI pourraient tirer profit du sildenafil. Prof Jürgen Behr, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 18 août 2020

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetchild&adolescenthealth #femmeenceinte #retarddecroissancefoetale #sildenafil Sildenafil administré à la femme enceinte pour retard de croissance fœtale intra-utérin (STRIDER) : essai multicentrique, randomisé, en double aveugle contrôlé par placebo

Tomographie par contraste de phase d'une grossesse de 37 semaines.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Medical_imaging_in_pregnancy

Un retard de croissance fœtale intra-utérin peut mener à toute une série d’issues indésirables, incluant la mort fœtale ou néonatale, un handicap neurologique, et des risques à vie sur la santé de l’enfant affecté. Le sildenafil, un inhibiteur de la phosphodiesterase de type 5, potentialise les effets de l’oxyde nitrique, ce qui conduit à une vasodilatation des vaisseaux utérins et qui pourrait améliorer la croissance fœtale in utero.

Nous avons réalisé cet essai de supériorité, randomisé et contrôlé par placebo dans 19 unités de médecine foeto-maternelle au Royaume-Uni. Nous avons utilisé un logiciel de répartition par ordinateur (1:1) pour affecter les femmes avec une grossesse monofoetale entre 22 semaines et 0 jours de gestation et 29 semaines et 6 jours de gestation, présentant un retard sévère de croissance fœtale intra-utérin; pour recevoir soit le sildenafil 25 mg trois fois par jour ou le placebo jusqu’à 32 semaines et 0 jours de gestation ou jusqu’à l’accouchement. Nous avons stratifié les femmes par site et par âge gestationnel au moment de la randomisation (avant la semaine 26 et 0 jour ou à la semaine 26 et 0 jour). Nous avons défini le retard de croissance fœtale intra-utérin comme la combinaison du poids fœtal exprimé ou la circonférence abdominale inférieure au 10^ème percentile et d’un flux sanguin absent ou inversé en fin de diastole dans l’artère ombilicale selon la vélocimétrie mesurée par Doppler. Le critère d’évaluation principal était la période de temps écoulée entre la randomisation et l’accouchement. (…).

Entre le 21 novembre 2014 et le 6 juillet 2016, nous avons recruté 135 femmes et avons réparti de manière aléatoire 70 femmes pour recevoir le sildenafil et 65 femmes pour recevoir le placebo. Nous n’avons trouvé aucune différence d’intervalle de temps médian entre la randomisation et l’accouchement chez les femmes aléatoirement désignées pour recevoir le sildenafil (17 jours [Intervalle Interquartile IQR 7-24] ) et les femmes aléatoirement désignées pour recevoir le placebo (18 jours [8-28] ; p=0.23). Les naissances vivantes (Risque Relatif [RR] 1.06, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 0.84 à 1.33 ; p=0.62), les morts fœtales (0.89, de 0.54 à 1.45 ; p=0.64), les morts néonatales (1.33, de 0.54 à 3.28 ; p=0.53), et le poids à la naissance (-14g, de -100 à 126 ; p=0.81) n’ont pas différé entre les groupes. Par ailleurs, aucune différence intergroupe n’était décelée pour aucun autre critère d’évaluation secondaire. Huit événements indésirables graves ont été rapportés au cours de l’étude (six dans le groupe placebo et deux dans le groupe sildenafil) ; aucun de ces événements n’a été imputable au sildenafil.

Le sildenafil n’a ni prolongé la période de grossesse, ni amélioré les résultats de grossesse dans les cas de retard de croissance fœtale intra-utérin précoce ; ainsi, s'il ne doit par conséquent pas être prescrit à visée thérapeutique, on peut toutefois poursuivre des études sur le sildenafil dans un cadre de recherche clinique avec le consentement explicite des participants. Andrew Sharp, PhD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 6 décembre 2017

Financement : National Institute of Health Research et Medical Research Council

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ