#thelancetoncology #mélanome #ADNct #dabrafenib #trametinib #ADN tumoral circulant chez des patients atteints de mélanome avancé traités par dabrafenib ou dabrafenib + trametinib : étude de validation clinique

 

Mélanome du cerveau (Archive militaires US)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9lanome#

Le mélanome manque de biomarqueurs sanguins validés pour le suivi et la prédiction de l’efficacité des traitements. L’ADN libre tumoral circulant (ADNct) est un biomarqueur prometteur ; diverses méthodes de détection ont été utilisées, toutefois, à ce jour, aucune étude de grande ampleur n’a porté sur l’association entre changements en ADNct et survie après traitement aux inhibiteurs de BRAF, MEK, ou BRAF + MEK. Notre but était d’évaluer si les concentrations en ADNct et la cinétique pouvaient être prédictifs pour la survie.

Dans cette étude d’évaluation clinique, nous avons réalisé des tests validés à l’aide de la technique PCR digitale à gouttelettes individuelles pour la mesure du ADNct BRAF^V600-mutant sur des échantillons de plasma de patients âgés de 18 ans avant traitement et après traitement, recrutés dans deux essais cliniques, avant traitement et pendant traitement. COMBI-d est une étude de phase 3 randomisée réalisée en double-aveugle d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib versus dabrafenib + placebo chez des patients atteints de mélanome métastatique non résecable positif pour la mutation BRAF^V600 n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Les patients présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. COMBI-MB est une étude ouverte et non randomisée de phase 2 d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib chez des patients atteints de mélanome métastatique avec présence de métastases cérébrales, positif pour la mutation BRAF^V600. Les patients de la cohorte A de COMBI-MB présentaient des métastases asymtomatiques, n’avaient pas reçu de traitement local ciblant le cerveau, et présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1. L’analyse de biomarqueurs était un critère d’évaluation spécifié à l’avance commun aux deux essais et appliqué dans la population en intention de traiter de COMBI-d et COMBI-MB. Nous avons poursuivi des investigations sur l’association entre le nombre de copies de génome mutant (à la ligne de base et à la semaine 4) et les critères d’efficacité (survie sans progression, survie globale, et meilleure réponse globale). Nous avons utilisé les modèles de régression de Cox, les représentations graphiques de Kaplan-Meier, ainsi que des tests log-rang pour explorer l’association des concentrations en ADNct avec la survie sans progression et la survie globale. L’effet de variables pronostiques additionnelles comme le lactate déhydrogénase était aussi sujet à investigation en plus du nombre de copies de génome mutant.

Dans l’essai COMBI-d, des échantillons de plasma pris avant traitement étaient disponibles chez 345 (82%) patients sur 423 avant traitement et chez 224 (53%) patients sur 423 pendant le traitement (semaine 4). Dans la cohorte A de COMBI-MB, les échantillons pris avant traitement et pris pendant traitement étaient disponibles chez 38 (50%) patients sur 76 présentant un mélanome métastatique intracranien et extracranien. De l'ADNct était détecté dans des échantillons de plasma pris chez 320 (93%) patients sur 345 (COMBI-d) et 34 (89%) patients sur 38 (COMBI-MB). Lorsque prise en considération comme variable continue, une concentration en ADNct positif pour la mutation BRAF^V600 élevée était associée à une moins bonne survie globale (hazard ratio [HR] 1.13 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.09-1.18], p<0.0001 par analyse multivariée, indépendante du groupe de traitement et des concentrations en lactate déshydrogénase à la ligne de base (1.08 [1.03-1.13], p=0.0020) dans l’essai COMBI-d. Une valeur seuil de concentration en ADNct de 64 copies par mL de plasma était appliqué pour stratifier les patients recrutés dans l’essai COMBI-d , qu’il s’agisse de patients recrutés à haut risque ou à faible risque s’agissant des pronostics de survie (HR 1.74 [IC 95% 1.37-2.21], p<0.0001 pour la survie sans progression ; 2.23 [1.73-2.87], p<0.0001 pour la survie globale) ; cette valeur seuil était validée pour la cohorte COMBI-MB (3.20 [1.39-7.34], p=0.047 pour la survie sans progression ; 2.94 [1.18-7.32], p=0.016 pour la survie globale). Dans l’essai COMBI-d, un niveau de ADNct indétectable à 4 semaines était associé à une survie sans progression et une survie globale prolongées, plus particulièrement chez les patients présentant des concentrations élevées en lactate déshydogénase (HR 1.99 [IC 95% 1.08-3.64], p=0.027 pour la survie sans progression ; 2.38 [1.24-4.54], p=0.0089 pour la survie globale).

Les mesures d'ADNct BRAF^V600-mutant réalisées avant traitement et au cours du traitement pourraient servir de biomarqueur indépendant, prédictif de l’issue clinique chez les patients bénéficiant d’une thérapie ciblée. Mahrukh M Syeda, MS, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 février 2021

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #dabrafenib #trametinib Résultats déclarés par les patients dont le mélanome à haut risque réséqué porteur de mutations BRAFV600E ou BRAFV600K est traité en adjuvant avec dabrafenib plus trametinib (COMBI-AD) : essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo

Micrographie d'un mélanome pigmenté
Source iconographique et légendaire: https://sco.wikipedia.org/wiki/File:Pigmented_melanoma_-_cytology.jpg

Dans l’étude de phase 3 COMBI-AD, des patients, atteints d’un mélanome de stade III et ayant subi une résection de leur pathologie, porteuse de mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K ont reçu un traitement [dabrafenib + trametinib] en adjuvant ou le placebo. L’analyse principale de cette étude a montré que le traitement [dabrafenib + trametinib] a significativement amélioré la survie sans récidive à trois ans. Ces résultats on mené la Food and Drug Administration [FDA] des États-Unis d’Amérique à approuver [dabrafenib + trametinib] comme traitement adjuvant chez les patients ayant subi la résection d’un mélanome porteurs des mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K. Ici, nous rapportons les résultats de l’essai COMBI-AD, déclarés par les patients.

COMBI-AD était une étude de phase 3 randomisée, en double – aveugle, contrôlée par placebo, réalisée dans 169 sites situés dans 25 pays. Les participants à l’étude étaient âgés de 18 ans ou plus, et avaient été traités par résection complète d’un mélanome cutané de stade IIIA (métastases aux ganglions lymphatiques > 1 mm), IIIB ou IIIC selon les Critères de l’American Joint Committee on Cancer (7^ème édition) relatifs au mélanome cutané présentant les mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K, et un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ont été répartis au hasard (1:1) par un système vocal interactif, puis stratifiés par type de mutation et par stade de la maladie, pour recevoir dabrafenib per os (150 mg deux fois par jour) plus trametinib (2 mg une fois par jour) ou les placebos correspondants pendant 12 mois. Ni les patients, ni les médecins, ni les investigateurs en charge de l’analyse des données, n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal était la survie sans progression, dont on a déjà rendu compte ailleurs. La qualité de vie liée à la santé perçue par les patients, objet du présent rapport, était un critère exploratoire spécifié à l’avance, qui était évalué à l’aide du questionnaire EQ-5D-3L d’évaluation de la Qualité de Vie en Europe (…) dans la population en intention de traiter. Nous avons utilisé un modèle mixte de d’analyse à mesures répétitives pour évaluer les différences de qualité de vie liée à la santé entre les groupes. (…). Cette étude est toujours en cours ; le recrutement en est toutefois terminé.

Entre le 31 janvier 2013, et le 11 décembre 2014, 870 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir [dabrafenib + trametinib] (n=438) ou les placebos correspondants (n=432). Les données ont été recueillies jusqu’à clôture de la base de données pour analyses du critère principal (30 juin 2017). La durée médiane de suivi était de 34 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 28-39) dans le groupe [dabrafenib + trametinib] et de 33 mois (20.5-39) dans le groupe placebo. Au cours des 12 mois de la phase de prise des traitements, il n’y a pas eu de changements significatifs sur le plan clinique du score EQ-5D-3L obtenu à la mesure des échelles visuelles analogiques à partir de la ligne de base (EQ-VAS) ou du score de performance. Au cours du traitement, il n’y a pas eu de différences cliniquement significatives en score VAS ou en score de performance dans le groupe [dabrafenib + trametinib] entre les patients ayant rapporté ou non des événements indésirables parmi les plus communément rencontrés. Au cours du suivi à long terme (période allant de 15 mois à 48 mois), les scores VAS et de performance étaient similaires entre les groupes, et n’ont, en outre, pas présenté de différences avec ceux obtenus à la ligne de base. Lors d’une rechute de la maladie, des diminutions significatives des scores VAS ont été relevées à la fois dans le groupe [dabrafenib + trametinib] (moyenne des changements observés -6.02, Déviation Standard [SD] 20.57 ; p=0.0032) et dans le groupe placebo (-6.84, 20.86 ; p<0.0001) ; le moyenne des changements observés du score de performance était significativement différent en cas de récidive, pour les deux groupes ([dabrafenib + trametinib] -0.0626, 0.1911, p<0.0001 ; placebo -0.0748, 0.2182, p<0.0001).

Ces résultats indiquent que la combinaison [dabrafenib + trametinib] n’a pas eu d’impact sur les résultats de qualité de vie perçue, rapportés par les patients au cours, ou après le traitement adjuvant, cela suggère que la prévention de la récidive ou l’effet retardateur sur l’apparition de la récidive à l’aide d’un traitement adjuvant pourrait être bénéfique dans ce contexte. Prof Dirk Schadendorf, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 mars 2019

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #dabrafenib #trametinib Dabrafenib et trametinib en néoadjuvant + adjuvant versus norme de traitement chez les patients atteints de mélanome résécable à risque élevé

Mélanome au Pied Gauche.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:WB032021.JPG

La double inhibition BRAF et MEK produit une réponse chez un nombre élevé de patients atteints d’un mélanome de stade IV à mutation BRAF. La norme de soins existante chez les patients atteints d’un mélanome de stade clinique III est la chirurgie en première intention et les dispositions permettant d’envisager une thérapie adjuvante ; ce qui se révèle insuffisant pour soigner la plupart des patients. La  thérapie néoadjuvante à base d’inhibiteurs de BRAF et de MEK (comme par exemple le dabrafenib et le trametinib) pourrait apporter un bénéfice clinique auprès de cette population à haut risque.

Nous avons effectué cet essai monocentrique randomisé en ouvert de phase 2 au Centre Médical M. D. Anderson de l’Université du Texas (Houston, TX, USA). Les participants éligibles étaient des patients adultes (âge ≥ 18 ans), atteints mélanome résécable de stade III histologiquement ou cytologiquement confirmé ou d’un mélanome oligométastatique de stade IV porteur de mutation BRAF^V600E ou BRAF^V600K (c’est-à-dire muté Val600Glu ou Val600Lys). Les patients éligibles devaient présenter un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, une espérance de vie supérieure à 3 ans ; ils devaient en outre ne jamais avoir été exposés à des inhibiteurs de BRAF ou de MEK. Les critères d’exclusion de l’étude comprenaient métastases osseuses, métastases cérébrales, ou métastases au niveau d’autres sites où la faisabilité d’une excision complète par chirurgie serait douteuse. 

Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:2) dans le Groupe 1 : Groupe chirurgie de première intention + dispositions permettant d’envisager une thérapie néoadjuvante (Groupe Norme de Soins) ou dans le Groupe 2 : Groupe Thérapie néoadjuvante + traitement dabrafenib per os et trametinib per os (administration de dabrafenib 150 mg deux fois par jour pendant et de trametinib 2 mg par jour pendant 8 semaines suivi d’une chirurgie, puis traitement dabrafenib + trametinib en adjuvant commençant une semaine après la chirurgie sur une durée maximale de 44 semaines pour une durée totale de traitement de 52 semaines). La randomisation, assurée par le centre où l’essai avait lieu, était effectuée en ouvert (…). Les patients étaient stratifiés par stade de la maladie. Le critère principal de l’étude était la survie sans nouvel événement - évaluation par l’investigateur - (c’est-à-dire les patients vivants sans progression de la maladie) à 12 mois dans la population en intention de traiter (…).

Entre le 23 octobre 2014 et le 13 avril 2016, nous avons réparti de manière aléatoire 21 patients au total : sept patients ont reçu la norme de soins et 14 patients ont reçu la thérapie néoadjuvante + dabrafenib et trametinib en adjuvant. L’essai a été interrompu peu après l’analyse intermédiaire d’innocuité planifiée à l’avance qui est intervenue à la suite de la constatation qu’un quart des participants recrutés présentaient une survie sans récidive significativement plus élevée sous thérapie néoadjuvante + dabrafenib et trametinib en adjuvant que sous norme de traitement.

Après une période médiane de suivi de 18.6 mois, (Intervalle Interquartile [IQR] 14.6-23.1), un nombre significativement plus élevé de patients recevant le traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib en adjuvant étaient vivants sans progression de la maladie que ceux recevant la norme de traitement (dix [71%] patients sur 14 versus aucun patient sur sept dans le groupe norme de traitement ; la médiane de survie sans événement était de 19.7 mois [de 16.2 à non estimable) versus 2.9 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% de 1.7 à non estimable] ; hazard ratio 0.016, IC 95% 0.00012-0.14, p<0.0001).  Le traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib en adjuvant ont été bien tolérés, sans survenue d’événements indésirables graves de grade 4 ou de décès liés aux traitements. Les événements indésirables les plus communément rencontrés dans le groupe traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib en adjuvant étaient des toxicités de grade 1-2 incluant des frissons (12 patients [92%]), céphalées (12 [92%]), et pyrexie (dix [77%]).  L’événement indésirable de grade 3 le plus fréquent était diarrhée (deux patients [15%]).

Le traitement néoadjuvant + dabrafenib et trametinib versus norme de traitement a sigificativement augmenté la survie sans événement chez des patients atteints de mélanome résécable à haut risque de stade clinique III-IV. Bien que l’essai ait été prématurément interrompu, limitant une interprétation globale des résultats; ceux-ci représentent en eux-mêmes une preuve de concept et soutiennent le principe d’une poursuite des investigations sur les approches néoadjuvantes ce cette maladie. Le recrutement de patients se poursuit actuellement, pour cet essai, dans le cadre d’une étude à simple bras sur dabrafenib et trametinib en néoadjuvant et adjuvant. Rodabe N Amaria, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 janvier 2018

Financement : Novartis Pharmaceutical Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

#thelancetoncoology #mélanome #BRAF #MEK #dabrafenib #trametinib Combinaison de dabrafenib plus trametinib chez des patients prétraités avec inhibiteur de BRAF et de MEK atteints de mélanome avancé à mutation BRAFV600 : étude de phase 2 bicentrique, ouverte, à simple bras

Evolution d'un mélanome nodulaire de 4 mm.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/File:NodularMelanomaEvolution.jpg

Les patients atteints de mélanome à mutation BRAF^V600 bénéficient du traitement constitué d’une combinaison d’inhibiteurs de BRAF et de MEK, mais à la fois une résistance aux traitements et une progression de la maladie se développent chez la plupart des patients. Des études précliniques ainsi que des études de cas ont indiqué que la résistance acquise à l’inhibition de BRAF peut être réversible. Notre but était d’évaluer l’activité anti-tumorale lors la reprise de l’inhibition de BRAF et de MEK dans un essai clinique prospectif.

Dans cette étude académique de phase 2 bicentrique, ouverte, à simple bras, effectuée en Belgique, des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de mélanome à mutation BRAF^V600, chez qui une progression de leur maladie avait déjà été constatée sous inhibiteurs de BRAF (avec ou sans inhibiteurs de MEK) et qui, au moment de l’inclusion, ne recevaient plus aucun traitement, ont été traités per os avec dabrafenib 150 mg deux fois par jour + trametinib 2 mg une fois par jour. Le critère principal de l’étude était la proportion de patients présentant une réponse évaluée par l’investigateur (définie par une réponse complète ou partielle, confirmée en deux occasions au cours de l’étude, selon les critères RECIST version 1.1, au moins 28 jours après que la première réponse ait été enregistrée). Les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter. La présente étude est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé. (…).

Entre le 5 avril 2014 et le 2 février 2016, 25 patients ont été recrutés et ont commencé leur traitement dans notre étude. Une réponse partielle a été documentée chez huit (32%) des 25 patients (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15-54) ; six patients avaient progressé lorsqu’ils avaient précédemment reçu un traitement dabrafenib + trametinib et deux patients avaient progressé sous monothérapie précédente avec inhibiteur de BRAF. Une maladie stable était notée chez dix patients (40% ; IC 95% 21-61). Le replacement sous traitement sous traitement dabrafenib + trametinib était bien toléré. Il n’y a pas eu d’évènement indésirable inattendu de grade 4 ou de grade 5 lié au traitement. Des événements indésirables de grade 3 sont survenus chez deux patients (8% ; panniculite [n=1] et pyrexie [n=1]). Des événements indésirables graves qui sont survenus sur l’étude étaient un patient avec une crise d’Addison déclenchée par des symptômes de pyrexie de grade 2, qui se sont résolus après interruption de prise du dabrafenib et du trametinib. Aucun patient n’est décédé du fait du traitement à l’étude.

La reprise d’un traitement dabrafenib + trametinib a montré une activité anti-tumorale chez des patients ayant déjà vécu une progression de leur maladie sous inhibiteurs de BRAF et en soi, la reprise du traitement représente une nouvelle option potentielle de traitement chez ces patients. Max Schreuer MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 3 mars 2017

Financement :   Vlaamse Liga Tegen Kanker, Novartis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetoncology #CBNPC #dabrafenib #BRAFkinase #BRAFV600E Dabrafenib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé BRAFV600E-positif : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Adénocarcinome bronchique. Marquage du récepteur de la neurotensine.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Des mutations activatrices BRAF^V600E (Val600Glu) sont rencontrées chez environ 1-2% des adénocarcinomes du poumon, qui pourraient fournir une opportunité de traitement ciblé chez ces patients. Le dabrafenib est un inhibiteur sélectif de la BRAF kinase, administré per os. Nous avons effectué un essai, afin d’évaluer l’activité clinique du dabrafenib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé positif pour la mutation BRAF^V600E.

Dans cette étude multicentrique ouverte de phase 2, nous avons recruté des patients atteints de CBNPC métastatique BRAF^V600E de stade IV, préalablement traités  ou non préalablement traités. Les patients ont reçu du dabrafenib 150 mg deux fois par jour. Le critère principal d’évaluation était la mesure de la réponse globale au traitement par l’investigateur, effectuée chez des patients qui qui avaient reçu au moins une dose de dabrafenib ; la sécurité était aussi évaluée dans cette population. La présente étude est encore en cours ; il n’y a plus de recrutement de patients. (…).

Entre le 3 août 2011 et le 25 février 2014, 84 patients ont été recrutés, dont six d’entre eux avait déjà reçu un traitement systémique contre le CBNPC. 26 sujets sur les 78 patients ont obtenu une réponse globale au traitement, selon les mesures effectuées par l’investigateur (33% [Intervalle de Confiance -IC- 23-45]). Quatre des six patients préalablement traités et inclus dans la présente étude ont obtenu une réponse objective au traitement. Un  patient est décédé d’une hémorragie intracranienne due à la prise du médicament à l’étude, selon l’investigateur. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 35 (42%) patients sur 84. L’évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquent était carcinome épidermoïde de la peau chez dix (12%) patients, asthénie chez quatre (5%), et carcinome basocellulaire chez quatre (5%).

Le dabrafenib a montré une activité clinique dans le CBNPC BRAF^V600E-positif. Nos résultats suggèrent que le dabrafenib pourrait représenter une option de traitement chez cette population de patients chez lesquels les options thérapeutiques sont limitées. David Planchard MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 avril 2016

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Administration de dabrafenib chez des patients atteints de mélanome malin métastatique se propageant au cerveau, porteur de mutation BRAF (Val600Glu ou Val600Lys) : un essai multicentrique ouvert de phase 2

Patient présentant un mélanome malin cutané du lobe de l'oreille droite. La procédure sentinelle (lymphoscintigraphie réalisée en mode planaire, d'où l'absence d'images TEMP-TDM sur cette figure) a révélé deux ganglions sentinelles parotidiens postérieurs droits (drainage homolatéral à la tumeur). Ces deux ganglions se sont révélés massivement envahis à l'examen anatomopathologique (métastase de 12 mm pour chaque ganglion). Ces ganglions sont bien visibles sur l'image TDM (B, flèche bleue). L'examen TEP-TDM a correctement identifié ces métastases ganglionnaires révélées par un hypermétabolisme intense visible sur les images TEP seule (A, flèche bleue), TEP-TDM (E, flèche bleue) et MIP (D, flèche bleue). Ce patient est dans un cas de vrai positif de la TEP-TDM et de la procédure sentinelle.  in Médecine Nucleaire Volume 34, Issue 9, September 2010, Pages 528-539
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125810001750

Les métastases atteignant le cerveau se voient communément chez les patients souffrant d’un mélanome métastatique ; et la médiane de survie globale à partir du diagnostic est de 17-22 semaines. Nous avons étudié les patients atteints de  mélanome malin métastatique porteurs de mutations BRAF (Val600Glu ou Val600Lys) se propageant au cerveau.

Nous avons mis en place un essai multicentrique ouvert de phase 2 dans 24 centres répartis dans 6 pays différents. Nous avons recruté des patients avec  un mélanome malin métastatique, porteurs confirmés de mutation BRAF  (Val600Glu ou Val600Lys) ; avec de plus au moins une métastase cérébrale asymptomatique (de diamètre ≥ 5 mm et ≤ 40 mm). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative oncology Group) de 0 ou 1, et montraient une fonction adéquate des organes. Les patients ont été divisés en deux cohortes : les patients de la cohorte A n’avaient pas reçu de traitement local préalable pour leurs métastases au cerveau ;  ceux de la cohorte B montraient une progression de leurs métastases cérébrales à l’issue de traitements préalables administrés localement. Les patients ont reçu 150 mg de dabrafenib deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie, survenue de la mort, ou d’évènements indésirables inacceptables. Le paramètre principal mesuré était la proportion de patients porteurs de la mutation BRAF Val600Glu montrant une réponse intracrânienne globale, à savoir montrant une réponse complète ou partielle ; selon une version modifiée des tabelles de critères d’évaluation de réponse des tumeurs solides (RECIST 1.1). Nous avons inclus les patients qui ont reçu au moins une dose de dabrafenib dans les analyses d’efficacité et de sécurité. (…)

Entre le 2 février et le 5 août 2011, nous avons recruté 172 patients : 89 (52%) dans la cohorte A et 83 (48%) dans la cohorte B. 139 (81%) avaient un mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Glu. 29 (39,2% ; IC 95% 28,0-51,2) des 74 patients avec mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Glu dans la cohorte A ont atteint une réponse intracrânienne globale, de même que 20 (30,8% ; 19,9-43,4) des 65 patients de la cohorte B. Un (6,7% ; 0,2-31,9) des 15 patients avec un mélanome porteur de la mutation BRAF Val600Lys a atteint une réponse intracrânienne globale, de même que 4 (22,2% ; 6,4-47,6) des 18 patients « similaires » de la cohorte B. Les évènements indésirables liés au traitement, de grade 3 ou plus, sont survenus chez 38 (22%) des patients. Onze (6%) patients ont développé un carcinome spinocellulaire (cinq [6%] patients de la cohorte A, dont un avait aussi un kératoacanthome ; six [7%] dans la cohorte B). Quatre évènements indésirables de grade 4 liés au traitement sont survenus dans la cohorte A : une augmentation de l’amylase dans le sang, une convulsion, une augmentation de la lipase, et une neutropénie. Deux évènements indésirables de grade 4 liés au traitement sont apparus dans la cohorte B : une agranulocytose et une hémorragie intracrânienne. 51 (30%) patients ont montré un évènement indésirable grave. Les trois évènements indésirables graves les plus fréquents étaient pyrexie (dix [6%] patients), hémorragie intracrânienne (dix [6%] ; l’un lié au traitement) et carcinome spinocellulaire (11[6%]).

Le dabrafenib affiche un profil d’activité et de sécurité acceptable chez les patients avec un mélanome porteur de mutation BRAF Val600Glu et des métastases au cerveau, abstraction faite qu’ils n’aient pas été préalablement traités, ou qu’ils aient préalablement reçu un traitement,  et montré une progression de leur pathologie. Dr Georgina V Long PhD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 8 October 2012, in press

Financement: GlaxoSmithKline

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation : NZ