#Cell #fonctionimmunitaire #ARN #immunostimulation #cellulesCART L'ARN immunostimulant RN7SL1 permet aux cellules CAR-T d'améliorer la fonction immunitaire autonome et endogène

"(...) nous concevons des cellules CAR-T pour délivrer RN7SL1, un ARN endogène qui active la signalisation RIG-I/MDA5. RN7SL1 favorise l'expansion et la différenciation effectrice-mémoire des cellules CAR-T. De plus, RN7SL1 est déployé dans les vésicules extracellulaires et transféré sélectivement aux cellules immunitaires. Contrairement à d'autres agonistes d'ARN, le RN7SL1 transféré restreint le développement des cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC), diminue le TGFB dans les cellules myéloïdes et favorise les sous-ensembles de cellules dendritiques (DC) avec des caractéristiques de costimulation." 

 

Une mauvaise infiltration tumorale, le développement d'un épuisement et une insuffisance antigénique sont des mécanismes courants qui limitent l'efficacité des cellules T du récepteur antigénique chimérique (CAR). L'administration d'agonistes des récepteurs de reconnaissance de formes est une stratégie pour améliorer la fonction immunitaire ; Cependant, le ciblage de ces agonistes sur les cellules immunitaires est difficile et la signalisation hors cible dans les cellules cancéreuses peut être préjudiciable. Ici, nous concevons des cellules CAR-T pour délivrer RN7SL1, un ARN endogène qui active la signalisation RIG-I/MDA5. RN7SL1 favorise l'expansion et la différenciation effectrice-mémoire des cellules CAR-T. De plus, RN7SL1 est déployé dans les vésicules extracellulaires et transféré sélectivement aux cellules immunitaires. Contrairement à d'autres agonistes d'ARN, le RN7SL1 transféré restreint le développement des cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC), diminue le TGFB dans les cellules myéloïdes et favorise les sous-ensembles de cellules dendritiques (DC) avec des caractéristiques de costimulation. Par conséquent, la mémoire effectrice endogène et les cellules T spécifiques de la tumeur se développent également, permettant le rejet des tumeurs solides avec perte d'antigène CAR. Soutenues par une immunité endogène améliorée, les cellules CAR-T peuvent désormais co-déployer des antigènes peptidiques avec RN7SL1 pour améliorer l'efficacité, même lorsque les tumeurs hétérogènes à antigène CAR manquent de néo-antigènes adéquats. Lexus R. Johnson, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 30 août 2021

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#Cell #cancer #immunité #gelsoline #DNGR-1La gelsoline sécrétée inhibe la présentation croisée dépendante du DNGR-1 et l'immunité contre le cancer

immune escape, échappement immunitaire; dead cancer cell, cellule cancéreuse morte; neoantigen associated with actin, néoantigène associé à la F-actine; cross-presentation, présentation croisée

On pense que la présentation croisée d'antigènes provenant de cellules tumorales mortes par des cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1) est à la base de l'amorçage des cellules T CD8+ anticancéreuses. cDC1 exprime des niveaux élevés de DNGR-1 (…), un récepteur qui se lie à l'actine F exposée par les débris de cellules mortes et favorise la présentation croisée des antigènes associés. Ici, nous montrons qu’une protéine extracellulaire secrétée, la gelsoline (sGSN), diminue la liaison du DNGR-1 à l'actine F et la présentation croisée des antigènes associés aux cellules mortes par les cDC1. Les souris déficientes en sGSN présentent une résistance aux tumeurs transplantables dépendante du DNGR-1, en particulier celles des tumeurs exprimant des néoantigènes associés au cytosquelette d'actine. Ces souris présentent en outre une plus grande réactivité à l'immunothérapie anticancéreuse. Dans les cancers humains, des niveaux inférieurs de transcrits sGSN intratumoraux, ainsi que la présence de mutations dans les protéines associées au cytosquelette d'actine, sont associés à des signatures d'immunité anticancéreuse et à une survie accrue des patients. Nos résultats révèlent une barrière naturelle à la présentation croisée des antigènes cancéreux qui atténue les réponses des cellules T CD8+ anti-tumorales. Evangelos Giampazolinas, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 juin 2021

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#Cell #récifcorallien #symbiose #immunité #calcification Un atlas de coraux rocailleux éclaire la base moléculaire et cellulaire de la symbiose, la calcification et l’immunité corallienne

Atlas des différents stades et types cellulaires composant les coraux rocailleux
Colonies adultes, Larves, Polype primaire
Identification des stades des cellules immunitaires
Programmes d'expression génique des cellules hôtes et symbiontes algaux
Base moléculaire de la formation du squelette minéral par les cellules calicoblastiques
Evolution des types cellulaires chez les cnidaires
  

Les coraux rocailleux sont des cnidaires coloniaux constituants des écosystèmes marins les plus importants sur Terre sur le plan de la biodiversité, à savoir les récifs coralliens. Malgré leur importance sur le plan écologique, on sait peu de choses sur les types cellulaires et les voies de signalisation moléculaires étayant la biologie des espèces de coraux formant des récifs. À l’aide d’une méthode de séquençage de l’ARN à cellule unique, nous définissons plus de 40 types cellulaires participant au cycle de vie de Stylophora pistillata. Nous découvrons des cellules immunitaires spécialisées, et révélons la dynamique développementale de l’expression génique de la formation du squelette calcium-carbonate. En mesurant simultanément les transcriptomes des cellules coralliennes ainsi que des algues qu’ils hébergent, nous caractérisons les programmes métaboliques impliqués dans la symbiose des deux partenaires. Nous suivons également l’évolution des spécialisations des cellules coralliennes à l’aide d’atlas où figurent les intégrations phylogéniques de types cellulaires multiples de cnidaires. Dans son ensemble, cette étude révèle la base moléculaire et cellulaire de la biologie des coraux rocailleux. Shani Levy, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 3 mai 2021

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#Cell #règne #champignon #microbioteintestinal #anticorps #IgG Le microbiote intestinal humain module l’immunité par l’induction d’anticorps IgG antifongiques

Human Gut Micybiota = Mycobiome Intestinal Humain
Host protection by α-Candida IgG during Immunodepression = Protection de l'hôte par les IgG anti-Candida
Spleen = Rate
Gut mycobiota dependent systemic α-Fungal IgG pool = Pool d'IgG anti-Fongique systémique dépendant du mycobiome intestinal 

 

Les anticorps sont médiateurs de l’immunité naturelle et de l’immunité induite par la vaccination contre les pathogènes viraux et bactériens, alors que les champignons représentent un règne étendu d’espèces pathogènes contre lesquelles aucun vaccin ni anticorps neutralisant ne sont cliniquement disponibles. Ici, nous explorons, à l’aide d’une approche de profilage d’anticorps dans les multiples règnes du vivant (multiKAP), les répertoires d’anticorps humains contre les champignons commensaux des intestins (mycobiome). Nous identifions des espèces ciblées préférentiellement par les anticorps systémiques chez les humains, avec Candica albicans comme inducteur majeur des immunoglobulines antifongiques G (IgG). La colonisation fongique de l’intestin induit l’expansion de lymphocytes B dépendante d’un centre germinatif dans les tissus lymphoïdes extra-intestinaux ; elle génère des anticorps systémiques qui confèrent une protection contre les infections à C. albicans et à C. auris. La production d’IgG antifongiques dépend d’un régulateur de l’immunité innée CARD9 et des macrophages CARD9⁺CX3CR1⁺ . Chez les sujets atteints de candidose invasive, les mutations perte de fonction chez CARD9 sont associées à une altération des réponses IgG antifongiques. Ces résultats révèlent le rôle important des champignons commensaux intestinaux dans le modelage du répertoire d’anticorps humains par lintermédiaire d’IgG antifongiques protecteurs de l’hôte. Itai Doron, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 5 février 2021

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#Cell #obésité #microenvironnementtumoral #immunité #TCD8+ L’Obésité Façonne le Métabolisme du Microenvironnement Tumoral pour Supprimer l’Immunité Anti-Tumorale

L'obésité inhibe l'action des cellules TCD8+ contrant la croissance des tumeurs. "Un blocage de la reprogrammation métabolique par les cellules tumorales chez les souris obèses améliore l'immunité anti-tumorale."

 

L’obésité est un facteur de risques majeurs de cancer, mais la manière dont les différences de métabolisme systémique changent le microenvironnement tumoral (TME) et impactent l’immunité anti-tumorale reste inconnue. Ici, nous démontrons que l’obésité induite par un régime riche en lipides (HFD) provoque des altérations fonctionnelles des cellules TCD8+ du microenvironnement tumoral murin en accélérant la croissance tumorale. Nous générons un atlas du métabolisme cellulaire du TME avec une résolution au niveau cellulaire, détaillant comment les changements dus à l’obésité induite par le régime alimentaire s’opèrent. Nous trouvons que les tumeurs et les cellules TCD8+ présentent des adaptations métaboliques distinctes face à l’obésité. La captation de lipides est augmentée dans les cellules tumorales sous conditions HFD ; elle ne l’est pas dans les cellules TCD8+ infiltrant les tumeurs. Ces différentes adaptations mènent à une répartition altérée des acides gras dans les tumeurs HFD, altérant l’infiltration des cellules TCD8+ dans les tumeurs. Un blocage de la reprogrammation métabolique par les cellules tumorales chez les souris obèses améliore l’immunité anti-tumorale. L’analyse des cancers humains révèle des changements transcriptionnels dans les marqueurs cellulaires TCD8+ , suggérant des interventions exploitant le métabolisme pour améliorer l’immunothérapie du cancer. Alison E. Ringel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 9 décembre 2020

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#trendsincellbiology #cancer #métabolismecellulaire Métabolisme de l’Azote, Cancer et Immunité

Tumor Environment = Environnement Tumoral
Nitrogen Source (amino acids) = Source d'Azote (acides aminés)
Nitrogen Waste = Rejets d'Azote
Urea = Urée
Uric Acid = Acide Urique
Creatinine = Créatinine
APC = Antigen Presenting Cell = Cellule Présentatrice de l'Antigène
Extracellular Protein = Protéine Extracellulaire
Cancer Cells = Cellules Cancéreuses

Métabolisme de l’Azote au Sein du Microenvironnement Tumoral (TME).

Les sources en Azote sous forme d’acides aminés (AAs) sont une caractéristique commune des cellules cancéreuses, immunitaires, endothéliales, et stromales du TME. Outre les AAs libres, la captation d’azote sous forme de protéines extracellulaires (par micropinocytose) est régulée à la hausse dans le cancer. Le rejet de déchets azotés sous forme d’ammoniaque peut aussi assimilé par les cellules cancéreuses du microenvironnement ; cependant, la question de savoir si un tel phénomène existe dans d’autres types cellulaires reste à élucider. Les cellules tumorales régulent à la hausse le catabolisme intracellulaire du tryptophane et de l’arginine, baissant leurs niveaux dans l’espace extracellulaire. La diminution des taux de tryptophane et d’arginine sur le plan local peut inhiber la prolifération et la fonction des cellules T CD8⁺ effectrices. Il est prouvé que les dérivés cataboliques du tryptophane (kynurenine) favorisent le phénotype régulateur chez les cellules T (Treg). Les cellules stromales résidant au voisinage des cellules cancéreuses peuvent relâcher de l’alanine par autophagie de même que de la glutamine via la glutamine synthétase, qui peut être utilisée par les cellules cancéreuses environnantes. 

L’un des besoins fondamentaux à satisfaire pour la croissance et la prolifération cellulaires est l’apport en azote, et son utilisation doit être étroitement régulée. L’azote peut provenir des acides aminés (AAs) et utilisés à des fins de biosynthèse par des réactions de transamination et déamination. De plus, les disponibilités limitées en azote dans les cellules peuvent interrompre la synthèse des protéines, des acides nucléiques, et d’autres composés azotés. Le recablage du métabolisme cellulaire nécessaire au soutien des processus anaboliques est une caractéristique commune au cancer et aux cellules immunitaires en prolifération. Dans cette revue de littérature, nous discutons de quelle manière l’azote est utilisé dans les voies de biosynthèses et soulignons les différents programmes métaboliques et oncogéniques qui altèrent le flux d’azote permettant de maintenir la production de biomasse et la croissance, caractéristique émergente importante du cancer et de la prolifération des cellules immunitaires. Kiran Kurmi et Marcia C. Haigis, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2020

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#trendsincognitivesciences #primates #rangsocial Rang Social et Régulation Génique : Conservation et Contexte-Dépendance chez les Primates

Female macaque = Macaque femelle
Human = Humain
Male baboon = Babouin mâle

Relations Conservées et Contexte-Dépendantes entre Rang Social et Régulation des Gènes de l’Immunité.

(A) À la fois chez les macaques rhésus mâles et femelles, un rang social peu élevé est lié à une plus faible expression des gènes impliqués dans la défense antivirale (gauche) et une expression plus élevée des gènes impliqués dans les voies de signalisation proinflammatoires (droite). (B) Les gènes impliqués dans la défense antivirale sont également plus fortement exprimés chez les femelles macaques au rang social élevé dans le cas d’exposition aux lipopolysaccharides bactériens. Cependant, ce schéma est inversé en cas d’exposition au guardiquimol viral. Un exemple de cette relation contexte-dépendante est montré pour la viperin, un gène clé de la restriction chez les virus (…). (C) En cas d’exposition aux bactéries et à la ligne de base à la fois, les gènes impliqués dans les voies de signalisation proinflammatoires sont plus fortement exprimés chez les femelles macaques au rang social peu élevé, mais ce schéma est inversé chez les babouins mâles. Les flèches blanches indiquent le sens de l’enrichissement. 

Les modèles actuels suggèrent qu’un rang social peu élevé affecte les fonctions immunitaires en augmentant l’inflammation, compromettant ce faisant la défense antivirale. Alors que ce tableau semble conservé, d’une certaine façon, de récentes études montrent que l’empreinte de la régulation génique sur le rang social dépend aussi du contexte local et de la nature des hiérarchies sociales. Noah D. Simons et Jenny Tung, dans Trends in Cognitives Sciences, publication en ligne en avant-première, 15 juillet 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #DiabèteDeType1 #BCG Thérapie BCG du Diabète de Type 1 : Rétablissement d’un Équilibre Immunitaire et Métabolique

Le Bacille Calmette-Guerin abaisse les niveaux de HbA1c à des niveaux proches de la normale. L'administration de BCG à doses multiples produit un retour à des valeurs de glycémie normales en trois ans environ sans provoquer d'hypoglycémie. Le BCG est efficace même chez des sujets diabétiques de type 1 depuis de longues années. L'effet du traitement persiste même après l'interruption de l'administration de BCG.

Le Vaccin Bilié de Calmette et Guérin (BCG) est un microorganisme développé comme vaccin contre la tuberculose il y a 100 ans ; il a été utilisé comme traitement contre le cancer de la vessie il y a 40 ans. Plus récemment, le BCG s’est montré prometteur comme traitement contre le diabète de type 1 (DT1) et plusieurs autres maladies autoimmunes.

Dans le cas du DT1, le BCG a permis de rétablir des niveaux de glycémie quasi normaux, même chez des patients atteint d’une pathologie diabétique à un stade avancé depuis plus de 20 ans. Cet effet cliniquement important peut être obtenu grâce au réajustement du système immunitaire et le passage d’un métabolisme du glucose avec phosphorylation oxydative très active [un état où l’utilisation du glucose se situe à un niveau très bas] à une glycolyse aérobie [un état où l’utilisation du glucose se situe à un niveau très élevé], pour la production d’énergie. Le décryptage des mécanismes soutient l’hypothèse hygiéniste et révèle la synergie entre immunité et métabolisme lors de l’inoculation mycobactérienne chez les êtres humains à l’heure actuelle. Willem M. Kühtreiber, Denise L. Faustman, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 29 décembre 2018    

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #immunité #autoimmunité #SNP #GWAS #bioressource Architecture génétique du système immunitaire chez l’homme : une bioressource pour l’autoimmunité et la pathogénèse des maladies

L’Étude d’une population vaste et homogène de jumeaux humains permet d’identifier de nombreux loci génétiques contrôlant le phénotype ou de nombreux échantillons fonctionnels extraits du sang, fournissant une base de données pour tester les associations de tout locus génétique porteur de plus de 78 000 caractères immunitaires différents.

Malgré les récentes découvertes de variantes génétiques associées à l’autoimmunité et à aux infections, le contrôle génétique du système immunitaire chez l’homme et son homéostasie reste peu compris. Nous avons entrepris une approche complète d’immunogénotypage, en analysant 78 000 caractères immunitaires chez 669 jumelles. À partir de 151 caractères héréditaires (jusqu’à 96% d’héritabilité), nous avons utilisé des réplications d’études d’association pangénomique (GWAS) pour obtenir 297 associations SNP* sur 11 loci génétiques, permettant d’expliquer jusqu’à  36% des variantes de 19 caractères génétiques. Nous avons trouvé des associations multiples aux caractéristiques canoniques propres aux échantillons les plus importants de cellules immunitaires, et apporté un éclairage sur le contrôle génétique des cellules T régulatrices. Cette série de données a aussi révélé des caractères associés à des loci connus pour conférer une susceptibilité autoimmune, fournissant ce faisant des hypothèses mécanistiques liant les caractères immunitaires à l’étiologie des maladies. Nos résultats constituent une base de données de biologie de l’immunité permettant de lier les éléments de contrôle génétique associés aux caractère immunitaires normaux et aux maladies infectieuses et autoimmunes, fournissant ce faisant un outil d’identification des mécanismes potentiels des maladies reliées au système immunitaire. Mario Roederer et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 12 mars 2015

*SNP: Single Nucleotide Polymorphism / Polymorphisme du Nucléotide Simple 

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ     

#schizophrénie #inflammation #immunité Inflammation et immunité dans la schizophrénie : implications en physiopathologie et traitement

La schizophrénie concerne environ 0,7% de la population mondiale, dont 600 000 personnes en France. Elle sévit dans toutes les régions du monde mais semble plus fréquente en milieu urbain et chez les migrants. Elle se déclare le plus souvent à l’adolescence, entre 15 et 25 ans. Elle peut être diagnostiquée plus tôt, mais très rarement chez des enfants. Dans 35 % à 40 % des cas, elle se manifeste par des débuts aigus, avec des bouffées délirantes. Une hospitalisation est souvent nécessaire lors du premier épisode.La maladie touche aussi bien les femmes que les hommes. Toutefois, d’après certaines études, elle pourrait être plus précoce et plus invalidante chez ces derniers. 

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/schizophrenie

Des interactions complexes entre le système immunitaire et le cerveau pourraient avoir d’importantes implications étiologiques et thérapeutiques, s’agissant des troubles neuropsychiatriques du cerveau. Il a été postulé qu’une correspondance pourrait exister entre schizophrénie et système immunitaire il y a plus d’un siècle ; cette hypothèse est soutenue par des études épidémiologiques et génétiques indiquant des liens entre infection et inflammation. Contrairement au point de vue classique, selon lequel le cerveau reste une zone privilégiée sur le plan immunitaire, protégé qu’il est par la barrière hémato-encéphalique, des études effectuées ces vingt dernières années ont mis au jour de complexes interactions entre le système immunitaire, l’inflammation systémique, et le cerveau, qui peuvent mener à des modifications de l’humeur, des facultés cognitives, et le comportement. Dans cette revue de littérature, nous décrivons quelques –uns des domaines importants de recherche relatifs la réponse immunitaire innée et adaptative dans les cas de schizophrénie et troubles psychotiques connexes, qui, pensons – nous, sont d’intérêt pour les psychiatres cliniciens et les chercheurs. Nous discutons des mécanismes potentiels et des implications thérapeutiques de ces découvertes, comprenant notamment des études portant sur les médicaments anti-inflammatoires dans la schizophrénie, faisons état des domaines en développement, et proposons des hypothèses à tester dans le cadre de futures investigations. Dr Golam M Khandaker PhD et al, dans The Lancet Psychiatry, publication en ligne en avant – première, 9 décembre 2014

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ