#trendsinpharmacologicalsciences #cancerdupancréas Sous-typage pour la thérapie de précision du cancer du pancréas

Connaissances de base sur le cancer du pancréas. La structure du pancréas est divisée en régions de la tête et du cou, du corps et de la queue; et les symptômes et les signes des patients atteints d'un cancer du pancréas dépendent de l'emplacement de la tumeur primaire. En 2022, on estime qu'il y aura 62 210 nouveaux cas et 49 830 décès aux États-Unis [...] liés à cette maladie. La survie à 5 ans des différents stades est indiquée selon les statistiques sur le cancer 2022 publiées aux États-Unis. Le cancer du pancréas et les stratégies thérapeutiques proposées sont classés en fonction du statut de performance [défini par le score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)] et du stade de la tumeur (résécable, limite résécable, localement avancé non résécable et métastatique) [...]. Abréviations : 5-FU : 5-fluorouracile ; G−C : gemcitabine−capécitabine ; nab : nanoparticule liée à l'albumine.
[FOLFRINOX, nab-paclitaxel, gemcitabine, 5-FU, irinotecan, oxaliplatine = traitements proposés selon le stade du cancer du pancréas]
[Best supportive care = Meilleur traitement palliatif] - [Entre crochets = ajouts de l'éditeur du présent post]

Les cas de cancer du pancréas et les décès associés augmentent constamment et sont devenus un problème de santé mondial. L'hétérogénéité intratumorale et intertumorale prévalente dans le cancer du pancréas a été révélée comme une cause importante de son mauvais pronostic. Cependant, peu de stratégies de gestion de précision ont été formulées pour traiter cette maladie complexe. Il existe de plus en plus de preuves soutenant l'importance du sous-typage des tumeurs pancréatiques sur la base de leurs caractéristiques moléculaires pour améliorer la précision de la prise de décision clinique sur le traitement. Ici, nous résumons les approches actuelles de classification du cancer du pancréas et soulignons la faisabilité et les défauts potentiels de leur application en thérapie de précision. Xing Huang, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancergastroeusophagien #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie versus placebo plus chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou récidivant HER2-négatif, non préalablement traité, non résécable (ATTRACTION-4): un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo

Anatomie de l'estomac. On distingue notamment l'antre de l'estomac - légendée 1 -, la jonction gastro-oesophagienne (cardia) - légendée 6 - et la jonction gastro-duodénale - légendée 9 -
Source iconographique:  https://fr.wikipedia.org/wiki/Endobrachyoesophage 

L'effet antitumoral soutenu additif ou synergique des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine a déjà été rapporté. Nous avons étudié l'efficacité du nivolumab associé à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine par rapport à un placebo associé à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine en tant que traitement de première intention chez les patients atteints d'un cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou résécable HER2-négatif.

Nous avons mené un essai de phase 2 à 3 randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo (ATTRACTION-4) dans 130 centres (hôpitaux, centres anticancéreux et centres médicaux) au Japon, en Corée du Sud et à Taïwan. Nous avons inclus des patients âgés de 20 ans et plus atteints d'un cancer de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé ou récidivant, HER2-négatif, non résécable, avancé ou récidivant (indépendamment de l'expression de PD-L1) ; présentant au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse selon les directives sur les tumeurs solides (version 1.1) et un indice de performance de base de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir une chimiothérapie toutes les 3 semaines (oxaliplatine par voie intraveineuse à 130 mg/m² le jour 1 plus 40 mg/m² de S-1* par voie orale [SOX] ou à 1 000 mg/m² de capécitabine par voie orale [CAPOX], deux fois par jour du jour 1 au jour 14), en complément de l’administration de 360 mg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (groupe nivolumab plus chimiothérapie) ou d’un placebo (groupe placebo plus chimiothérapie). La randomisation a été effectuée à l'aide d'un système de réponse Web interactif avec des tailles de blocs de quatre et stratifiée par l'intensité de l'expression de PD-L1, le score de performance ECOG, la gravité de la maladie et la région géographique. Les patients, les investigateurs et le promoteur de l'étude étaient masqués pour l'attribution du traitement. Les critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression et la survie globale évaluées de manière centralisée dans la population en intention de traiter, qui comprenait tous les patients randomisés. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients qui ont reçu au moins une dose du traitement assigné.

Entre le 23 mars 2017 et le 10 mai 2018, 724 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement : 362 patients dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et 362 dans le groupe placebo plus chimiothérapie. Au moment de la clôture des données le 31 octobre 2018 pour analyse intermédiaire, avec un suivi médian de 11,6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8,7–14,1), la médiane de survie sans progression (…) était de 10,45 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 8,44-1475) dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et de 8,34 mois (6,97-9,40) dans le groupe placebo plus chimiothérapie (hazard ratio [HR] 0,68 ; 98,51 % IC 0,51-0,90 ; p=0,0007). Au moment de la clôture des données le 31 janvier 2020 pour analyse finale, la période médiane de suivi était de de 26,6 mois (IQR 24,1–29,0), la période médiane de survie globale était de 17,45 mois (IC à 95 % 15,67-20,83) dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et de 17,15 mois (15,18-19,65) dans le groupe placebo plus chimiothérapie (HR 0,90 ; IC à 95 % 0,75-1,08 ; p=0·26). Les événements indésirables de grade 3 à 4 liés au traitement les plus fréquents ont été une diminution de la numération des neutrophiles (71 [20 %] des 359 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie versus 57 [16 %] des 358 patients du groupe placebo plus chimiothérapie) et une diminution de la numération des plaquettes (34 [9%] versus 33 [9%]). Des événements indésirables graves liés au traitement de tout grade ont été observés chez 88 (25 %) patients dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et chez 51 (14 %) dans le groupe placebo plus chimiothérapie, dont le plus fréquent était une diminution de l'appétit (18 [5 %] contre dix [3%]). Six décès liés au traitement sont survenus : trois dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie (une neutropénie fébrile, une insuffisance hépatique et une mort subite) et trois dans le groupe placebo plus chimiothérapie (une septicémie, une anémie hémolytique et une maladie pulmonaire interstitielle).

Le nivolumab associé à une chimiothérapie à base d'oxaliplatine a significativement amélioré la survie sans progression, mais pas la survie globale, chez les patients asiatiques atteints d'un cancer de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou récurrent non traité, HER2-négatif, et pourrait potentiellement être une nouvelle première ligne option thérapeutique pour ces patients. Prof Yoon-Koo Kang, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 janvier 2022

*S-1 = dérivé de la fluoropyrimidine nouveau, administré par voie orale largement utilisé pour le traitement des carcinomes de l’estomac, du pancréas, du poumon, de la tête et du cou, et du sein. (cf www.ncbi.nim.nih.gov , 1^er novembre 2016 [note de bas de post ajoutée par l’éditeur de ce blog].

Financement : Ono Pharmaceutical et Bristol-Myers-Squibb

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ 

#thelancet #exclusif #adénocarcinomedelestomac #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie de première intention versus chimiothérapie seule dans l'adénocarcinome avancé de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'œsophage (CheckMate 649) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

L'adénocarcinome est une tumeur maligne développée aux dépens d'un épithélium glandulaire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Ad%C3%A9nocarcinome

La chimiothérapie de première ligne pour l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou métastatique avec récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif a une survie globale (SG) médiane inférieure à 1 an. Notre objectif était d'évaluer les thérapies de première intention à base d'inhibiteurs de la mort cellulaire programmée (PD)-1 dans l'adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien et œsophagien. Nous rapportons les premiers résultats de nivolumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule.

Dans cet essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert (CheckMate 649), nous avons recruté des adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien ou de la jonction gastro-œsophagienne non traité auparavant, non résécable, indépendamment de l’expression du PD-ligand 1 (PD-L1) dans 175 hôpitaux et centres de cancérologie dans 29 pays. Les patients ont été randomisés (1:1:1 alors que les trois groupes étaient ouverts) via une technologie de réponse Web interactive (taille de blocs de six) au nivolumab (360 mg toutes les 3 semaines ou 240 mg toutes les 2 semaines) plus chimiothérapie (capécitabine et oxaliplatine toutes les 3 semaines ou leucovorine, fluorouracile et oxaliplatine toutes les 2 semaines), nivolumab plus ipilimumab, ou chimiothérapie seule. Les critères d'évaluation principaux pour nivolumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule étaient la SG ou la survie sans progression (SSP) par une revue centrale indépendante en aveugle, chez les patients dont les tumeurs avaient un score positif combiné (SPC) PD-L1 de cinq ou plus. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement assigné.

Du 27 mars 2017 au 24 avril 2019, sur 2687 patients évalués pour l'éligibilité, nous avons simultanément assigné au hasard 1581 patients au traitement (nivolumab plus chimiothérapie [n=789, 50%] ou chimiothérapie seule [n=792, 50%] ). Le suivi médian de la SG était de 13,1 mois (Intervalle Interquartile [IQR 6,7–19,1]) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 11,1 mois (5,8–16,1) pour la chimiothérapie seule. Nivolumab plus chimiothérapie a entraîné des améliorations significatives de la SG (hazard ratio [HR] 0,71 ; Intervalle de Confiance [IC] 98,4% 0,59-0,86] ; p<0,0001) et de la SSP (HR 0,68 ; [IC] 98 % 0,56-0,81] ; p<0,0001) versus chimiothérapie seule chez les patients avec un SPC PD-L1 de cinq ou plus (suivi minimum de 12,1 mois). Des résultats supplémentaires ont montré une amélioration significative de la SG, ainsi qu'un bénéfice de la SSP, chez les patients avec un SPC PD-L1 d'un ou plusieurs et tous les patients randomisés. Parmi tous les patients traités, 462 (59 %) des 782 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie et 341 (44 %) des 767 patients du groupe chimiothérapie seule ont présenté des événements indésirables liés au traitement de grade 3 à 4. Les événements indésirables liés au traitement, quel que soit le grade, les plus courants (≥ 25 %) étaient des nausées, des diarrhées et une neuropathie périphérique dans les deux groupes. 16 (2 %) décès dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et quatre (1 %) décès dans le groupe chimiothérapie seule ont été considérés comme liés au traitement. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Le nivolumab est le premier inhibiteur de PD-1 à présenter une SG supérieure, ainsi qu'un bénéfice de SSP et un profil de sécurité acceptable, en association avec une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule chez des patients non préalablement traités présentant un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien avancé ou un adénocarcinome œsophagien avancé. Nivolumab plus chimiothérapie représente un nouveau traitement standard de première intention pour ces patients. Yelena Y Janjiigian, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2021

Financement : Bristol Myers Squibb, en collaboration avec Ono Pharmaceutical.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectalmétastasé #pembrolizumab #qualitédevie #Qualité de vie liée à la santé chez les présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé traités au pembrolizumab en première intention versus chimiothérapie (KEYNOTE-177) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

 

Micrographie d'un adénocarcinome colorectal montrant de mauvaises nécroses.
Source iconographique et légendaire:  https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer

Dans l’étude KEYNOTE-177, la monothérapie au pembrolizumab a fourni des améliorations statistiquement significatives et pertinentes sur le plan clinique en termes de survie sans progression de la pathologie versus chimiothérapie comme traitement de première ligne chez des patients présentant une instabilité microstatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé. Afin de conforter les résultats d’efficacité et de sécurité obtenus lors de l’étude KEYNOTE-177, les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) sont rapportés ici.

KEYNOTE-177 est un essai de phase 3 randomisé en ouvert réalisé dans 192 centres de traitement du cancer situés dans 23 pays, chez des patients âgés de 18 ans et plus présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, avec un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status dans le texte) de 0 ou 1 ; et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable contre la maladie métastasée. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (1:1) par le truchement d’un système internet vocal interactif centralisé pour recevoir 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (mFOLFOX6 [leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine] ou FOLFRIRI [leucovorine, fluorouracile, et irinotecan] par voie intraveineuse toutes les 2 semaines avec ou sans bevacizumab ou cetuximab par voie intraveineuse). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie (dont il a déjà été rendu compte ailleurs) et la survie globale (donnée dont il est rendu compte au moment de l’analyse conclusive). Les résultats de QVLS ont été évalués comme critères exploratoires préspécifiés. L’analyse de population a pris en compte tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l’étude et qui avaient subi au moins une évaluation QVLS. Les résultats obtenus au QVLS étaient exprimés comme la moyenne du changement observé à la semaine 18 à partir de la ligne de base, des réponses aux questionnaires de Qualité de Vie (…) EORTC QLQ-C30), de Qualité de Vie en cas de cancer colorectal (EORTC QLQ-CR29), et d’échelle d’évaluation visuelle analgique de la santé (EQ-5D-3L) ; Les principaux paramètres mesurés étant l’état de santé global/ressenti de qualité de vie (GHS/QOL), la fonctionnalité sur le plan physique, social et la fatigue, ainsi que les scores d’incontinence urinaire (…). Le seuil d’une différence significative sur le plan clinique au test EORTC QLQ-C30 était fixée 5-8 points. L’essai est toujours en cours ; son recrutement est clos.

Entre le 11 février 2018 et le 19 février 2018, 307 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le pembrolizumab (n=153) ou la chimiothérapie (n=154). L’analyse HRQOL a été réalisée sur une population de 294 patients (152 recevant le pembrolizumab et 142 recevant le la chimiothérapie). La période médiane de temps écoulé entre la randomisation et la fermeture de la base de données pour analyse était de 32.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR 27.7 – 37.8). Le changement moyen calculé par la méthode des moindres carrés (LSM) de la ligne de base à la semaine 18 a montré des changements significatifs sur le plan clinique des scores EORTC QLQ-C30 GHS/QOL avec le pembrolizumab versus chimiothérapie (différence LSM intergroupe 8.96  [Intervalle de Confiance -IC- 95% 4.24-13.69] ; valeur -test bilatéral- de p=0.0002). La période médiane de temps jusqu’à détérioration de l’état de santé était plus long sous pembrolizumab versus chimiothérapie pour GHS/QOL (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.38-0.98] ; valeur -test unilatéral- de p=0.019). (…).

La monothérapie au pembrolizumab a produit des améliorations significatives en HRQOL en comparaison de la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastasé avec instabilité satellitaire ou déficience de la réparation des mésappariements. Ces données, parallèlement à celles relatives au bénéfice clinique, soutiennent la prescription du pembrolizumab comme option de traitement de première intention pour cette population. Thierry André, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2021

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merck & Co, Kenylworth, NJ, USA

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomediffus #gemcitabine #oxaliplatine #rituximab Gemcitabine – oxaliplatine plus rituximab (R-GemOx) comme traitement de première ligne chez des patients âgés atteints de lymphome diffus à grandes cellules B : essai ouvert de phase 2 à simple bras

Lymphome diffus à larges cellules B.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Large_b_cell_lymphoma_-_cytology_small.jpg

La combinaison de rituximab, gemcitabine, et oxaliplatine (R-GemOx) a montré une efficacité élevée accompagnée d’une faible toxicité chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire. Notre but était d’évaluer l’efficacité, l’innocuité et la faisabilité de la mise en œuvre d’un tel traitement de première intention chez des patients âgés atteints de lymphome diffus à grandes cellules B.

Dans cet essai ouvert de phase 2 à simple bras, nous avons recruté des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B CD20 positif histologiquement confirmé, âgés de 70 ans et plus, ou âgés de 60 à 69 ans présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 ou plus. Les patients recrutés étaient tous hospitalisés au Jiangsu Province Hospital (Jiangsu Sieng, Chine). Le traitement R-GemOx était administré par voie intraveineuse : rituximag 375 mg/m²au jour 0 ; gemcitabine 1 g/m²au jour 1 ; et oxaliplatine 100 mg/m²au jour 1. Le cycle était répété tous les 14 jours. Six cycles étaient ainsi planifiés si le patient obtenait au moins une rémission partielle après l’évaluation intermédiaire. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients obtenant une réponse globale à la fin du traitement (correspondant à la résultante réponse complète + réponse partielle). Les analyses ont été effectuées sur la population en intention de traiter.  L’essai est toujours en cours, mais le recrutement des patients en est clos. (…).

Entre le 22 août 2012 et le 31 décembre 2015, 60 patients ont été recrutés et inclus dans l’étude. La médiane de l’âge des patients était de 75 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 70-80), et 27 (45%) patients sur 60 présentaient un statut de rendement ECOG de 2 ou plus. 45 (75%) patients sur 60 ont obtenu une réponse globale à la fin du traitement ; 28 (47%) d’entre eux obtenant une réponse complète. Les événements indésirables de grade 3-4 communément rencontrés étaient toxicités hématologiques (thrombocytopénie chez cinq [8%] patients, anémie chez quatre [7%], et neutropénie chez neuf [15%]) et complication gastrointestinales (nausée chez cinq [8%] patients, vomissements chez trois [5%] et diarrhée chez un [2%]). Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le traitement R-GemOx présente une efficacité et une innocuité élevées lorsqu'il est administré comme traitement de première intention chez les patients âgés ; il pourrait donc représenter une option thérapeutique dans ce sous-groupe de patients. Qiu-Dan Shen, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 8 mai 2018

Financement : National Natural Science Foundation of China, Jiangsu Province's Medical Elite Programme, Project of National Key Clinical Specialty, National Science & Technology Pillar Program, Jiangsu Provincial Special Program of Medical, and National Science and Technology Major Project.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancercolorectal #capecitabine #irinotecan #leucovorine #fluorouracile Traitement XELIRI modifié (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), tous deux avec ou sans bevacizumab, comme thérapie de seconde ligne pour le cancer colorectal (AXEPT) : essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé

Décès causés par le cancer du colon et du rectum en 2012 (par million d'habitants). Statistiques de l'OMS, par groupes de déciles

   3-17

   18-21

   22-27

   28-36

   37-54

   55-77

   78-162

   163-244

   245-329

   330-533

Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Colon_and_rectum_cancers_world_map-Deaths_per_million_persons-WHO2012.svg

Les études portant sur le régime de traitement XELIRI modifié (mXELIRI ; capecitabine + irinotecan) semble prometteur sur le plan de l’efficacité et de la tolérance à la fois comme traitement de 1^ère intention et comme traitement de 2^ème intention. Ainsi, notre but était de comparer l’efficacité et l’innocuité d’un régime de traitement mXELIRI avec l’efficacité et l’innocuité du traitement standard FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), avec ou sans bevacizumab pour les deux régimes de traitement, comme thérapie de 2^ème intention pour le traitement du cancer colorectal métastatique.

Nous avons réalisé un essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé. Pour ce faire, nous avons recrutés des patients admis dans 98 hôpitaux au Japon, Chine, et Corée du Sud qui étaient âgés de 20 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome colorectal histologiquement confirmé, non résécable, et qui avaient arrêté le traitement de première ligne pour leur cancer métastatique. Nous avons réparti les patients par tirage au sort (1:1) pour recevoir soit mXELIRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + capecitabine per os [800 mg/m² deux fois par jour aux jours 1-14], puis répétée tous les 21 jours, avec au sans bevacizumab [7.5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + leucovorine [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + fluorouracile [400 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + et une perfusion intraveineuse continue de 46-h de fluorouracile [2400 mg/m² répétée tous les 14 jours], avec ou sans addition de bevacizumab [5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]). La randomisation a été effectué à l’aide d’un système internet interactif centralisé. Nous avons utilisé la méthode de minimisation afin de stratifier la randomisation par pays, indice fonctionnel de l’ECOG, nombre de sites métastatiques, traitement préalable à l’oxaliplatine, et traitement concomitant au bevacizumab. À fois les patients et les cliniciens avaient accès au tableau de randomisation.  Le critère principal de l’étude était la survie globale, analysée sur la population en intention de traiter avec une marge supérieure de non-infériorité de 1.30 pour le hazard ratio (HR). Cette étude est toujours en cours, mais le recrutement des participants est terminé.

Entre le 2 décembre 2013, et le 13 août 2015, 650 patients ont été recrutés et répartis dans les groupes de manière aléatoire pour recevoir mXELIRI avec ou sans bevacizumab (n=326) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (n=324). À la suite d’une période médiane de suivi de 15.8 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8.7-24.9), un total de 490 patients étaient décédés (242 patients du groupe mXELIRI avec ou sans bevacizumab et 248 patients du groupe FOLFRI avec ou sans bevacizumab). La durée médiane de survie globale était de 16.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.3-19.1) dans le groupe mXELIRI et de 15.4 mois (13.0-17.7) dans le groupe FOLFRI (HR 0.85, IC 95% 0.71-1.02 ; P_{non-infériorité}<0.0001). Dans la population évaluable sur le plan de l’innocuité, l’événement indésirable de grade 3-4 le plus communément rencontré était neutropénie (affectant 52 [17%] patients sur 310 du groupe mXELIRI et 133 [43%] patients sur 310 du groupe FOLFRI). L’incidence des diarrhées de grade 3-4 était supérieure dans le groupe mXELIRI (22[7%]) que dans le groupe FOLFRI (10 [3%]). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 46 (15%) patients sur 310 du groupe mXELIRI et chez 63 (20%) sur 310 du groupe FOLFRI. Deux décès liés au traitement (une pneumonie et une infection pulmonaire) ont été observés dans le groupe mXELIRI et il y a eu un décès lié au traitement (infection pulmonaire) dans le groupe FOLFRI.

mXELIRI avec ou sans bevacizumab a présenté un profil de tolérance acceptable et s'est montré non-inférieur à FOLFRI avec ou sans bevacizumab en termes de survie globale. mXELIRI pourrait représenter une alternative à FOLFRI comme traitement de seconde intention de référence du traitement du cancer colorectal métastatique, au moins pour les populations de patients Asiatiques. Prof Rui-Hua Xu, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2018

Financement :  Chugai Pharmaceutical et F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancercolorectal #chimiothérapie #capecitabine #oxaliplatine #bevacizumab Traitement d’entretien avec capecitabine et bevacizumab dans le cancer colorectal métastatique (CAIRO3) : étude de phase 3 du Dutch Colorectal Cancer Group randomisée et contrôlée

Source iconographique: http://www.creapharma.fr/N43209/cancer-colorectal.html

La durée optimale d’un traitement de première intention de chimiothérapie en combinaison avec le bévacizumab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique est inconnu. L’étude CAIRO3 visait à déterminer l’efficacité d’un traitement d’entretien avec capecitabine plus bevacizumab versus observation.

Dans cette étude de phase 3, randomisée en ouvert et contrôlée, nous avons recruté des patients admis dans 64 hôpitaux situés aux Pays-Bas. Nous avons inclus des patients âgés de plus de 18 ans atteints de cancer colorectal métastatique non préalablement traité, dont la maladie était stable ou améliorée après traitement d’induction comprenant six cycles de 3 semaines de capecitabine, oxaliplatine et bevacizumab (CAPOX-B), avec indice de performance de 0 ou 1 selon l’échelle de l’OMS, et dont les fonctions médullaire, hépatique et rénale étaient normales. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le traitement de maintien avec capecitabine et bevacizumab (groupe de maintien) ou être en observation (groupe observation). La randomisation, stratifiée par minimisation, a été générée de manière centralisée, selon les précédentes chimiothérapies adjuvantes, la réponse au traitement d’induction, l’indice de performance selon l’échelle de l’OMS, la concentration sérique en lactate déhydrogénase, et le centre de traitement. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès ouvert au tableau de randomisation. Le stade de la maladie était réévalué toutes les 9 semaines. Dès la première progression mesurable (définie comme PFS1), les patients des deux groupes ont reçu le traitement d’induction de CAPOX-B jusqu’à la seconde progression (PFS2) ; représentant le critère principal d’évaluation de l’étude. Tous les critères ont été calculés à partir du moment de la randomisation. Les analyses ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 30 mai 2007 et le 15 octobre 2012, nous avons réparti 558 patients en deux groupes : ils étaient inclus au groupe de maintien (n=279) ou au groupe d’observation (n=279). La médiane de suivi était de 48 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 36-57). Le critère principal d’évaluation (médiane de la PFS2) était significativement amélioré chez les patients du groupe de maintien, s’établissant à 8.5 mois dans le groupe d’observation et à 11.7 mois dans le groupe de maintien (Hazard Ratio [HR] 0.67, Intervalle de Confiance [IC] 0.56-0.81, p<0.0001). Cette différence est restée significative pour tout traitement pris en considération après la PFS1. Le traitement de maintien a été bien toléré, bien que l’incidence du syndrome main-pied fût augmentée (64 [23%] patients ont présenté des réactions cutanées au cours du traitement de maintien). La qualité de vie ne s’est pas détériorée au cours du traitement de maintien et n’était pas cliniquement différente entre les groupes de traitement.

Le traitement de maintien avec capecitabine plus bevacizumab après six cycles de CAPOX-B chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique est efficace et ne compromet pas la qualité de vie. Lieke H J Simkens, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 7 avril 2015

Financement :   Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). The DCCG received financial support for the study from the Commissie Klinische Studies (CKS) of the Dutch Cancer Foundation (KWF), Roche, and Sanofi-Aventis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#capecitabine #fluorouracile #oxaliplatine #leucovorine #cancerducôlon Effet de la capecitabine et/ou fluorouracile administré en adjuvant avec ou sans oxaliplatine, sur les taux de survie chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III et sur l’effet de l’oxaliplatine sur la survie après récidive : analyse de données de patients individuelles mutualisées à partir de quatre essais contrôlés randomisés

Sur ces images de villosités intestinales de souris, le marquage vert permet de visualiser l'expression de l'oncogène Myc (acteur précoce du développement du cancer du côlon). Dans les deux cas, une copie du gène APC est inactivée. En l'absence d'une pression mécanique (image de gauche), l'oncogène Myc est peu exprimé, alors que lorsque les intestins sont comprimés (image de droite), ce gène est fortement exprimé. Les résultats sont identiques avec le gène Twist.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1424.htm?&theme1=7

La thérapie adjuvante à base d’oxaliplatine est le traitement standard du cancer du colon de stade III. La capecitabine administrée en traitement adjuvant avec ou sans oxaliplatine versus leucovorine et fluorouracile avec ou sans oxaliplatine n’a jamais été directement comparée ; ainsi, notre but était d’analyser l’efficacité et l’innocuité de ces traitements à l’aide de données individuelles de patients mutualisées extraites de quatre essais randomisés contrôlés. Nous avons aussi évalué la survie après récidive, à propos de laquelle il a été postulé qu’elle était moins longue chez les patients recevant l’oxaliplatine en traitement adjuvant.

Les patients atteints d’un cancer du côlon réséqué âgés de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, à partir de quatre essais randomisés contrôlés (NSABP C-08, XELOXA, X-ACT, et AVANT ; 8734 patients au total) ont été mutualisés et analysés. Les régimes de traitements inclus dans nos analyses étaient : XELOX (oxaliplatine et capecitabine) ; leucovorine et fluroruracile ; capecitabine ; FOLFOX-4 (leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine) ; ainsi que FOLFOX-6 modifié (mFOLFOX-6). La survie sans récidive de la maladie était le critère principal d’évaluation extrait de tous les essais cliniques ayant fourni les patients pour cette analyse. Ici, nous comparons  la survie sans récidive, la survie sans rechute, et la survie globale entre les groupes de patients qui avaient reçu la capecitabine avec ou sans oxaliplatine et ceux qui recevaient la leucovorine et le fluorouracile avec ou sans oxaliplatine. La survie après récidive était comparée entre les groupes de combinaison de traitements XELOX et FOLFOX, ainsi qu’entre les groupes leucovorine et fluorouracile. La survie après récidive était aussi comparée entre les groupes capecitabine avec ou sans oxaliplatine et leucovorine et fluorouracile avec ou sans oxaliplatine.

La survie sans progression de la maladie n’a pas différé de manière significative entre les patients qui recevaient leucovorine et fluorouracile versus ceux qui recevaient la capecitabine dans les analyses ajustées (hazard ratio [HR] 1.02 [0.93-1.11 ; p=0.72]) ou analyses non-ajustées (HR 1.01 [Intervalle de Confiance -IC- 0.92-1.10 ; p=0.86]). La survie sans récidive était similaire (HR ajusté 1.02 [0.93-1.12 ; p=0.72] et HR non ajusté [0.92-1.14] ; p=0.65). 

Pour la survie globale, une interaction significative entre entre oxaliplatine et fluoropyrimidine était enregistrée dans l’analyse régression multivariée de Cox (p=0.014). 

La survie sans récidive était similaire entre les analyses ajustées (p=0.23) et non-ajustées (p=0.33) pour la comparaison de XELOX et FOLFOX versus leucovorine et fluorouracile; elle était également similaire concernant les traitements à base de capecitabine versus leucovorine et les traitements à base de fluorouracile (p non ajusté = 0.26).

Les thérapies de combinaison avec l’oxaliplatine ont fourni de meilleurs résultats sans affecter la survie sans récidive du traitement adjuvant du cancer du côlon de stade 3, abstraction faite de savoir si la nature de l’épine dorsale fluoropyrimidine était capecitabine -ou- leucovorine et fluorouracile. Ces données sont à ajouter aux données déjà existantes montrant qu’oxaliplatine + capecitabine ou leucovorine + fluorouracile représentent les traitements adjuvants standard du cancer du colon de stade III, et offrent aux médecins une flexibilité dans la prescription des traitements selon l’état et/ou la préférence des patients. Prof Hans-Joachim Schmoll MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 12 novembre 2014

Financement : Genentech Inc.

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ

Oxaliplatine, fluorouracile, et leucovorine avec ou sans cetuximab chez des patients ayant subi une résection chirurgicale d’un cancer du côlon de stade III (PETACC-8) : étude de phase 3, ouverte et randomisée

Dessin en 3D. Le cancer colorectal représente le deuxième cancer le plus fréquent et la quatrième cause de décès par cancer. (...) Depuis que nous avons mis au point à l'Inserm un test prédictif de cancer colorectal chez les patients ayant des polypes hyperplasiques, il est possible de prédire un tel risque.
Source iconographique et légendaire:  http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/04/15/18002-peut-on-predire-risque-cancer-colon

Depuis les années 1990, la chimiothérapie adjuvante à base de fluorouracile a réduit le risque de récidive tumorale de manière significative chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III. Notre but était d’évaluer si l’adjonction de cetuximab à la chimiothérapie adjuvante standard à base d’oxaliplatine, fluorouracile et leucovorine (FOLFOX4) chez des patients atteints d’un cancer du côlon de stade III pouvait améliorer la survie sans récidive (DFS).

Pour cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, effectuée dans neuf pays européens, nous avons recruté des patients à l’aide d’un système vocal interactif pour randomisation avec procédure de stratification centrale par bloc permuté. Nous avons réparti les patients atteints d’une pathologie de stade III et ayant subi une résection (R0) (1:1) pour recevoir 12 cycles de FOLFOX4 deux fois par semaine avec ou sans cetuximab. Les patients ont été stratifiés selon leur status N (N1 versus N2), leur status T (T1-3 versus T4), et leur status de perforation (pas d’occlusion et pas de perforation versus occlusion ou perforation ou les deux). Un amendement au protocole a été appliqué en juin 2008, après que 2096 patients aient été randomisés de manière aléatoire à un traitement réservé aux patients atteints de tumeurs de type sauvage au niveau des codons 12 et 13 de l’exon 2 du gène KRAS (exon 2 de type sauvage du gène KRAS). Le critère principal d’évaluation était la DFS. L’analyse a été faite sur population de patients montrant des tumeurs de type sauvage sur le plan de l’exon2 du gène KRAS en intention de traiter. (…).

Entre le 22 décembre 2005 et le 5 novembre 2009, 2559 patients répartis sur 340 sites en Europe ont été assignés de manière aléatoire dans les groupes. 1602 de ces patients étaient atteints de tumeurs de type sauvage au niveau de l’exon 2 du gène KRAS (population en intention de traiter), 791 dans le groupe FOLFOX4 + cetuximab et 811 dans le groupe FOLFOX4. La médiane de suivi était de 3.3 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 3.2-3.4). Dans les deux groupes (groupe expérimental et groupe contrôle), la DFS était similaire dans la population en intention de traiter (hazard ratio [HR] 1.05 ; Intervalle de Confiance -IC- 0.85-1.29 ; p=0.66), et chez les patients avec mutation de l’exon 2 du gène KRAS/BRAF de type sauvage (n=984, HR 0.99 ; IC 95% 0.76-1.28) ou tumeurs avec mutation de l’exon 2 du gène KRAS (N=742, HR 1.06 ; IC 95% 0.82-1.37). Nous avons noté des réponses hétérogènes à l’adjonction de cetuximab lors des analyses préplanifiées de sous-groupe. Les éruptions cutanées acnéiformes de grade 3 ou 4 (chez 209 des 785 patients [27%] versus quatre des 805 patients [<1%]), diarrhée (113 [14%] versus 70 [9%]), mucosite (63 [8%] versus 10 [1%]), et des réactions liées aux perfusions (55 [7%] versus 30 [4%]) ont été plus fréquents chez les patients recevant le traitement FOLFOX4 + cetuximab que chez les patients recevant FOLOFOX4 seul respectivement.

L’adjonction de cetuximab à FOLOFOX4 n’a pas amélioré la DFS en comparaison de FOLFOX4 seul chez les patients ayant subi une résection chirurgicale pour leur cancer du côlon de stade III, et dont la tumeur est porteuse de l’exon 2 du type sauvage du gène KRAS. Cet essai ne permet pas de conclure sur le bénéfice de l’adjonction de cetuximab sur la population étudiée, mais l’hétérogénéité de la réponse obtenue suggère que de futures investigations sur le rôle de FOLFOX4 + cetuximab effectuées sur des sous-groupes spécifiques de patients sont à recommander. Prof Julien Taieb MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 Juin 2014

Financement : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), Merck KGaA, et Sanofi-Aventis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Chimiothérapie intermittente + cetuximab soit par intermittence soit en continu pour le traitement en première ligne de patients atteints de cancer colorectal avancé porteurs du gène KRAS de type sauvage (COIN-B) : un essai randomisé de phase 2

Cancer du côlon. Le cancer du côlon-rectum est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme et le troisième chez l'homme. Le nombre de cancers colorectaux devrait augmenter en France au cours des prochaines années pour atteindre 45 000  nouveaux cas annuels en 2020.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-colorectal

Le cancer colorectal avancé est traité à l’aide d’une combinaison de plusieurs médicaments cytotoxiques et des traitements ciblés. Cependant, comment minimiser au mieux le temps passé à la prise de médicaments cytotoxiques ; et si une sélection des molécules peut permettre d’améliorer ce paramètre restent des inconnues. L’objectif principal de cette étude était d’établir comment le cetuximab pourrait être adjoint de manière sûre et efficace à la chimiothérapie intermittente.

COIN-B était un essai exploratoire de phase 2, ouvert, multicentrique et randomisé, effectué dans 30 hôpitaux au Royaume – Uni et un hôpital à Chypre. Nous avons recruté des patients atteints d’un cancer colorectal avancé et qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie préalable pour le traitement des métastases. La randomisation a été effectuée de manière centralisée (par téléphone) par le Medical Research Council Trials unit à l’aide d’un algorithme de minimisation incorporant une composante aléatoire. À la fois les patients et le personnel de l’étude avaient accès au tableau de randomisation. Les patients ont été assignés (1:1) à une chimiothérapie intermittente plus cetuximab par intermittence ou à une chimiothérapie intermittente plus cetuximab en continu. La chimiothérapie était composée de FOLFOX (acide folinique + oxaliplatine suivi de fluorouracile administré en bolus ou par perfusion). Les patients des deux groupes ont reçu FOLFOX et le cetuximab hebdomadaire pendant 12 semaines, puis, soit interrompaient le traitement à l'étude selon un protocole planifié à l’avance (cetuximab par intermittence) ou planifiaient le maintien en continuant la prise de cetuximab hebdomadaire (cetuximab en continu). En cas de progression selon les critères RECIST, le traitement FOLFOX plus cetuximab reprenait pour une durée de 12 semaines, suivi par interruption ou maintien du cetuximab, respectivement. Le critère primaire d’évaluation était la survie sans incident à 10 mois. L’analyse primaire de l’étude était établie sur la population de patients qui avaient reçu le traitement à l'étude sur la durée totale de 12 semaines sans progression de la maladie, de décès, ou de sortie d’essai. Nous avons également testé le statut des gènes BRAF et NRAS respectivement. (…).   

Nous avons examiné 401 patients, 226 d’entre eux ont été recrutés. Les résultats pour les 169 patients porteurs du type sauvage du gène KRAS de type sauvage sont rapportés ici, 78 (46%) d’entre eux recevaient le cetuximab par intermittence et 91 (54%) recevaient le cetuximab en continu. 64 patients recevant le cetuximab par intermittence et 66 patients recevant le cetuximab en continu, ont été inclus dans l’analyse primaire. La survie à 10 mois sans incident était de 50% (limite inférieure de l’intervalle de confiance -IC- 95% : 39) dans le groupe cetuximab par intermittence versus 52% (limite inférieure IC 95% 41) dans le groupe cetuximab en continu ; avec une survie sans incident médiane s’établissant à 12.2 mois (IC 95% 8.8-15.6) et 14.3 mois (10.7-20.4), respectivement. Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient éruptions cutanées (21 [27%] sur 77 patients versus 20 [22%] sur 92 patients), neutropénie (22 [29%] versus 30 [33%]), diarrhée (14 [18%] versus 23 [25%]), et léthargie (20 [26%] versus 19 [21%]).

Le cetuximab a été intégré de manière sûre à la chimiothérapie intermittente en première ligne. Le maintien de la monothérapie biologique, avec une chimiothérapie de moindre cytotoxicité au cours des six premiers mois, chez des patients sélectionnés sur le plan moléculaire est prometteuse, et devrait être validée par des essais de phase 3. Harpreet Wasan MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 3 avril 2014

Financement : UK Medical Research Council, Merck KGaA.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 + chirurgie versus chirurgie seule pour traitement de métastases resecables provenant d’un cancer colorectal (EORTC 40983): résultats à long terme d’une étude de phase 3, randomisée, contrôlée

Prise en charge macroscopique des métastases hépatiques d'adénocarcinome colorectal. Proposition d'échantillonnage des lésions. Un prélèvement par cm est conseillé. In Annales de Pathologie Volume 31, Issue 6, December 2011, Pages 427 - 432
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649811004469

De précédents résultats provenant de l’essai intergroupe EORTC 40983 ont montré qu’une chimiothérapie péri-opératoire à base de FOLFOX4 (acide folinique, fluorouracile, et oxaliplatine) augmente la survie sans progression de la maladie (PFS) en comparaison de la seule chirurgie chez des patients initialement atteints de métastases hépatiques provenant d’un cancer colorectal. Nous présentons ici les données globales de survie après suivi à long terme.

Pour cette étude de phase 3, randomisée, contrôlée, à groupes parallèles, ont été recrutés des patients hospitalisés dans 78 établissements situés en Europe, Australie, et Hong Kong. Les patients éligibles, âgés de 18-80 ans atteints d’un cancer colorectal confirmé par histologie, et porteurs de quatre métastases hépatiques au plus, ont été assignés de manière aléatoire (1:1) a une chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 ou une chirurgie seule. Le protocole FOLFOX4 était constitué de six cycles de 14 jours d’oxaliplatine à raison de 85 mg/m², d’acide folinique à raison de 200 mg/m² de forme DL ou 100 mg/m² de forme L + bolus aux jours 1-2, fluorouracile à raison de 400 mg/m² (bolus) + 600 mg/m² (par perfusion continue sur 22 h), avant et après chirurgie. Les patients ont été randomisés de manière centralisée par minimisation, et stratifiés selon leur centre d’origine, évaluation du score de risque, et chimiothérapie adjuvante préalablement administrée en parallèle de la chirurgie primaire du cancer colorectal. Cet essai était un essai ouvert. L’analyse de la survie globale s’est effectuée par intention de traiter chez tous les patients randomisés qui se sont vus assigner à un protocole donné. (…).

Entre le 10 octobre 2000 et le 5 juillet 2004, 364 patients ont été assignés de manière aléatoire à un groupe de traitement (182 patients dans chaque groupe, dont 171 par groupe étaient éligibles et dont 152 par groupe ont subi une résection). Après la période médiane de suivi de 8,5 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 7,6 – 9,5), 107 (59%) patients dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire étaient décédés versus 114 (63%) dans le groupe chirurgie seule (HR 0,88 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 0,68 – 1,14 ; p=0,34). Chez tous les patients randomisés et assignés à un protocole, la durée médiane de survie était de 61,3 mois (IC 95% 51,0 – 83,4) dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire et de 54,3 mois (41,9 – 79,4) dans le groupe chirurgie seule. La survie globale à 5 ans était de 51,2% (IC 95% 43,6 – 58,3) dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire versus 47,8% (40,3 – 55,0) dans le groupe chirurgie seule. Deux patients dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire et trois patients dans le groupe chirurgie seule ont succombé au protocole de chirurgie, et un patient dans le groupe chimiothérapie péri-opératoire est décédé, du fait probablement d’une toxicité du traitement prévu par le protocole.

Nous n’avons pas trouvé de différence entre chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 et chirurgie seule pour ce qui de la survie globale des patients atteints de métastases hépatiques resecables en provenance d’un cancer colorectal. Cependant, le bénéfice de PFS préalablement noté signifie qu’une chimiothérapie péri-opératoire FOLFOX4 devrait rester le traitement de référence pour cette population de patients. Prof Bernard Nordlinger MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en en ligne en avant – première, 11 octobre 2013

Financement : Norwegian and Swedish Cancer Societies, Cancer Research UK, Ligue Nationale Contre Le Cancer, US National Cancer Institute, Sanofi-Aventis

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Panitumumab et irinotecan versus irinotecan seul pour patients atteints d'un cancer colorectal avancé avec gène KRAS de type sauvage, résistant au fluorouracile (PICCOLO) : un essai prospectif stratifié et randomisé

Détection du cancer colorectal: Schéma récapitulant les différentes étapes du test Septine 9, de l'extraction de l'ADN du plasma (patient atteint d'un cancer colorectal à gauche versus un individu sain servant de témoin à droite) à la détection de la PCR spécifique des méthyles (CH3) et du variant_v1 du gène de la septine 9. In Immuno-analyse et Biologie Spécialisée Volume 28, Issue 1, February 2013, Pages 1-7
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923253212001846

Les anticorps thérapeutiques ciblant EGFR montrent une activité pour ce qui est du cancer colorectal avancé, mais les résultats obtenus à partir d’essais cliniques ne sont pas fiables et la population sur laquelle le plus de bénéfices sont notés reste mal définie. Notre but était de d’étudier l’effet de l’adjonction de panitumumab à l’irinotecan sur des cancers colorectaux avancés, préalablement traités.

Dans cet essai ouvert et randomisé, nous avons recruté des patients atteints de cancer colorectal avancé et en progression ; à la suite d’un  traitement à la fluoropyrimidine avec ou sans oxaliplatine dans 60 centres situés au Royaume-Uni. De décembre 2006 à juin 2008, des patients non sélectionnés sur un plan moléculaire ont été recrutés pour cette étude incluant les groupes 1.irinotecan (contrôle), 2.irinotecan + cyclosporine, et 3.irinotecan + panitumumab (IrPan). A partir du 10 juin 2008, en réponse à de nouvelles données, l’essai a subi un amendement, le qualifiant ce faisant d’essai prospectif stratifié ; restreignant la randomisation prévoyant le panitumumab aux patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage. Les résultats comparatifs groupe irinotecan versus groupe IrPan sont rapportés ici. La séquence de randomisation a été réalisée par ordinateur (avec stratification en fonction du protocole de thérapie ciblée EGFR appliqué au préalable, préalable ; et minimisation par : a. centre b. indice de performance selon l’échelle de l’OMS c. traitement préalable à l’oxaliplatine d. traitement préalable au bevacizumab e. modifications préalables de dosage et f. meilleure réponse préalable) pour l’allocation aléatoire des patients au groupe irinotecan et au groupe IrPan. Les patients des deux groupes ont reçu 350 mg/m² d’irinotecan par voie intraveineuse toutes les trois semaines (300 mg/m² si âge≥ 70 ans ou indice de performance = 2) ; les patients du groupe IrPan ont aussi reçu du panitumumab par voie intraveineuse, à raison de 9 mg / kg toutes les trois semaines. Le critère principal d’évaluation relevé était la survie globale chez les patients avec gène KRAS de type sauvage qui n’avaient pas reçu de thérapie ciblée EGFR au préalable, analysée sur population en intention de traiter. L’ADN de la tumeur était pyroséquencé pour recherche des mutations KRAS_c.146, BRAF, NRAS, et PIK3CA, les sous-groupes ainsi définis étaient ensuite analysés pour ce qui est des effets du panitumumab. (…)

Entre 4 décembre 2006 et le 31 août 2010, 1198 patients ont été recrutés, 460 d’entre eux ont été inclus dans la population de patients à l’initiation de l’étude, porteurs de tumeurs avec gène KRAS_C.12-13,61 de type sauvage et n’ayant pas subi de thérapie ciblée EGFR au préalable. 230 patients ont été aléatoirement alloués au groupe irinotecan, et 230 au groupe IrPan. Aucune différence de survie globale n’a été notée entre les groupes (Hazard Ratio – HR – 1.01 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,83 – 1,23 ; p=0,91) ; toutefois, les sujets du groupe IrPan ont montré une survie sans progression de la maladie plus longue (0,78 ; 0,64-0,95 ; p=0,015) et une plus grand nombre de réponses au traitement (79 [34%] patients versus 27 [12%] ; p<0,0001) que les sujets du groupe irinotecan. Les diarrhées de grade ≥3 (64 [29%] patients sur 219 versus 39 [18%] patients sur 218), toxicités cutanées (41 [19%] versus aucune), léthargies (45 [21%] versus 24 [11%]), infections (42 [19%] versus 22 [10%]) et toxicités hématologiques (48 [22%] versus 27 [12%]) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe IrPan que dans le groupe irinotecan. Nous avons relevé cinq décès dus aux traitements, deux dans le groupe IrPan et trois dans le groupe irinotecan.

L’adjonction de panitumumab à l’irinotecan n’a pas amélioré la survie globale des patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage. Une sélection plus fine sur le plan moléculaire sera nécessaire pour l’obtention de meilleurs bénéfices avec des agents ciblés EGFR. Prof Matthew T Seymour MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 29 May 2013

Financement: Cancer Research UK, Amgen Inc.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Epirubicine, oxaliplatine et capecitabine avec ou sans panitumumab pour des patients non préalablement traités pour un cancer oesophago-gastrique (REAL 3) : une étude randomisée, ouverte de phase 3

Dessin humoristique illustrant les différents choix thérapeutiques dans les adénocarcinomes de la jonction oesogastrique. In Journal de Chirurgie Viscérale, Volume 149, Issue 1, February 2012, Pages 25 - 35
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878786X12000034

La surexpression d’EGFR survient dans 27 à 55% des adénocarcinomes oesophago-gastriques, et est associée à un mauvais pronostic. Notre but était d’étudier l’effet de l’adjonction de l’anticorps anti-EGFR panitumumab à epirubicine, oxaliplatine et capecitabine (EOC) chez des patients atteints d’adénocarcinome oesophago-gastrique avancé.

Dans cet essai randomisé et ouvert de phase 3 (REAL 3), nous avons recruté des patients atteints d’un adénocarcinome oesophago-gastrique dans 63 centres (centres spécialisés tertiaires, unités hospitalo-universitaires et hôpitaux généraux de district) situés au Royaume-Uni. Les patients éligibles ont été distribués de manière aléatoire (1:1) pour recevoir jusqu’à huit cycles de 21 jours de EOC en ouvert (epirubicine 50 mg/m² et oxaliplatine 130 mg/m² au jour 1 ; et capecitabine 1 250 mg/m² par jour aux jours 1-21) ou le cocktail EOC à dose modifiée + panitumumab (mEOC+P ; epirubicine 50 mg/m² et oxaliplatine 100 mg/m² au jour 1, capecitabine 1 000 mg/m² par jour aux jours 1-21, et panitumumab 9 mg/m² au jour 1). La randomisation a été effectuée par blocs et stratifiée par région d’origine des centres, étendue et évolution de la maladie. Le critère d’évaluation principal était la survie globale mesurée sur la population en intention de traiter. Nous avons étudié la sécurité de l’essai chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. A la suite de l’examen des données recueillies, planifié à l’avance par un comité externe indépendant en date d’Octobre 2011, le recrutement a été interrompu sur cet essai et le panitumumab retiré du protocole. La consignation des données a été stoppée à ce stade de l’essai. (…)

Entre le 2 juin 2008 et le 17 octobre 2011,  nous avons recruté 553 patients éligibles. La survie globale médiane était de 11,3 mois (Intervalle de Confiance – IC – 95% 9,6 – 13,0) chez les 275 patients recevant EOC, en comparaison des 8,8 mois de survie globale médiane (7,7 – 9,8) mesurée chez les 278 patients recevant mEOC+P (hazard ratio [HR] 1,37 ; IC 95% 1,07 – 1,76 ; p=0,013). mEOC était associé à une augmentation de l’incidence des diarrhées de grade 3-4 (48 [17%] sur 276 patients recevant mEOC + P versus 29 [11%] des 266 patients recevant EOC), éruptions cutanées (29 [11%] versus deux [1%]), inflammation des muqueuses (14 [5%] versus aucun), hypomagnésémie (13 [5%] versus aucun) ; mais associée à une diminution de l’incidence des toxicités hématologiques (neutropénie de grade ≥ 3 : 35 [13%] versus 74 [28%]).

L’adjonction de panitumumab à la chimiothérapie EOC n’augmente pas la survie globale, et ne peut donc pas être recommandée sur une population de patients non sélectionnée, atteinte d’un adénocarcinome oesophago-gastrique avancé. Tom Waddell MBBCh et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 15 April 2013

Financement: Amgen, Centre de Recherche Biomédicale de l’Institut National de la Santé du Royaume – Uni

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

Capecitabine + oxaliplatine comme traitement adjuvant du cancer de l'estomac après gastrectomie D2 (CLASSIC): une étude ouverte de phase 3, randomisée et contrôlée

Napoléon est mort en exil le 5 mai 1821 sur l'île de Sainte - Hélène des suites d'un cancer de l'estomac (...). Source iconographique et légendaire: www.armees.com/Napoleon-est-mort-d-un-cancer-...

La gastrectomie D2 est recommandée par les directives officielles aux Etats-Unis et en Europe; c'est le traitement de choix du cancer gastrique résecable en Asie de l'Est. La chimiothérapie adjuvante améliore les résultats chez les patients après chirurgie, mais les bénéfices post - résection D2 n'ont jamais été  quantifiés  sur des essais cliniques à grande échelle. Nous avons étudié l'effet d'une chimiothérapie adjuvante à base de capecitabine + oxaliplatine sur la survie sans rechute après gastrectomie D2; chez des patients atteints d'un cancer gastrique de stade II-IIIB.

L'étude de chimiothérapie adjuvante capecitabine + oxaliplatine chez des patients atteints d'un cancer de l'estomac (CLASSIC) était une étude ouverte à groupes parallèles, de phase 3, randomisée et contrôlée, mise en place dans 37 centres en Corée du Sud, Chine, et Taïwan. Des patients, atteints d'un cancer gastrique de stade II-IIIB, ayant préalablement subi une gastrectomie thérapeutique D2, ont été répartis au hasard pour:

1. administration d'une chimiothérapie adjuvante de 8 cycles de 3 semaines de [capecitabine per os (1000 mg/m2 deux fois par jour, les jours 1 et 14 de chaque cycle)] + [oxaliplatine par voie intraveineuse (130 mg/m2 les jours 1 de chaque cycle] pendant 6 mois, après gastrectomie,  ou

2. pas de chimiothérapie adjuvante après gastrectomie

La randomisation par blocs a été effectuée par informatique (logiciel interactif), et stratifiée par pays et stade de la maladie. Les patients et les investigateurs intervenant, l'évaluation des résultats et l'analyse des données étaient accessibles et ouverts à tous. Le paramètre primaire mesuré était la survie à 3 ans sans rechute, analysé en intention de traiter. Cette étude représente le rapport intermédiaire des résultats d'analyse d'efficacité, suite à quoi l'étude a été stoppée sur recommandation du comité de surveillance des données. (...).

1035 patients ont été randomisés (520 pour chimiothérapie et chirurgie; 515 pour chirurgie seule). La durée moyenne de suivi était de 34,2 mois (25,6-41,7) dans le groupe chimiothérapie et chirurgie, et de 34,3 mois (25,6-41,9) dans le groupe chirurgie seule. La survie à 3 ans sans rechute était de 74% dans le groupe chimiothérapie et chirurgie et de 59% dans le groupe chirurgie seule (p<0,0001).

Les événements indésirables les plus communs étaitent nausée (n=326), neutropénie (n=300) et baisse d'appétit (n=294).

La combinaison capecitabine + oxaliplatine comme traitement adjuvant après gastrectomie D2 thérapeutique devrait être considéré comme une option de traitement chez les patients atteints d'un cancer gastrique opérable. Prof Yung-Jue Bang MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 7 January 2012

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ 

The Lancet Oncology - Juillet 2011

Séance de chimiothérapie. Copyright: Science Photo Library

Dans le numéro de juillet 2011 de la revue "The Lancet Oncology", les investigateurs de l'essai MRC COIN évaluent (...) la combinaison oxaliplatin et fluoro-pyrimidine en chimiothérapie de première ligne pour le traitement du cancer colorectal avancé, Vitale et al font état de leurs investigations relatives au bénéfice de survie suite à une transplantation hépatique chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire, et Sjoquist et al présentent une méta-analyse relative à la survie après thérapie néoadjuvante de cancer oesophagien. The Lancet, Online 28 june 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ