#trendsincellbiology #signalisationcellaire #mutation #ADNmt Recâblage des voies de signalisation cellulaire dans un contexte de mutations pathogènes de l'ADNmt

 

Aperçu des principales caractéristiques de quatre mutations différentes de l'ADNmt. Les souris "deletor" ou les patients porteurs de délétions d'ADNmt (en haut à gauche) sont identifiées par une activation de ISR/UPR^mt augmentée, modifiant le métabolisme à un carbone, le mécanisme mitochondrial de contrôle qualité et la protéostase. L'activation constitutive de l'axe PI3K-Akt-mTORC1 associée au déséquilibre NADH:NAD⁺, à la génération excessive de ROS et au flux glycolytique régulé à la hausse est montrée comme caractéristiques de la mutation ponctuelle m.3243A>G (MT-TL1, tRNA^Leu) ; il est encore difficile de savoir si l'activation de l'axe altère le processus de contrôle de la qualité mitochondriale, en particulier la mitophagie (en haut à droite). La dépendance à la glutamine y est mise en évidence dans la mutation 8993T>G/C (MT-ATP6, complexe V) ; cependant, le lien entre les anomalies respiratoires induites par la mutation (augmentation de la production de ROS, niveau du potentiel de membrane mitochondriale rapport NADH:NAD+, et diminution de la synthèse d'ATP) et l'augmentation de la glutaminolyse est absent (en bas à gauche). La diminution de la glycolyse est  une caractéristique de la mutation m.11778G>A (MT-ND4, complexe I) mais il y a eu peu d'études sur les mécanismes sous-jacents conduisant au phénotype métabolique (en bas à droite) (…). Abréviations  : ISR, réponse au stress intégrée ; ROS, espèces réactives de l’oxygène ; TCA, acide tricarboxylique ; UPR, réponse de protéine dépliée; WT, de type sauvage

Les mitochondries génèrent l'énergie nécessaire pour maintenir la viabilité cellulaire et servent de plaque tournante pour la signalisation cellulaire. Leur propre génome (ADNmt) code des gènes essentiels à la phosphorylation oxydative. Les mutations de l'ADNmt provoquent une maladie et un handicap majeurs avec un large éventail de présentations et de gravité. Nous examinons ici un ensemble émergent de données suggérant que les changements dans le métabolisme cellulaire et les voies de signalisation en réponse à la présence de mutations de l'ADNmt jouent un rôle clé dans la présentation et la progression de la maladie. Comprendre l'impact des mutations de l'ADNmt sur l'homéostasie énergétique cellulaire et les voies de signalisation semble fondamental pour identifier de nouvelles interventions thérapeutiques susceptibles d'améliorer le pronostic des patients atteints d'une maladie mitochondriale primaire. Chih-Yao Chung, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2021

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#Cell #souris #lignéegerminale #mutation #recombinaison Délétions et duplications de novo aux points chauds de recombinaison dans les lignées germinales de souris

Une double coupure dans l'un des 2 chromatides conduit à la formation de fragments d'ADN menant à une recombinaison génétique.
DSB hotpot = point chaud de cassure de double brin de l'ADN

De nombreuses cassures double brin de l'ADN (DSB) surviennent pendant la méiose pour initier une recombinaison homologue. Ces DSB sont généralement réparés fidèlement, mais ici, nous découvrons un type distinct d'événement mutationnel dans lequel des délétions se forment via la jonction des extrémités de deux DSB rapprochés (doubles coupes) au sein d'un seul point chaud ou à des points chauds adjacents sur la même chromatide ou sur des chromatides différentes. Les délétions se produisent lors de la méiose normale; mais elles sont beaucoup plus fréquentes lorsque la formation de DSB est dérégulée en l'absence de la kinase ATM. Les événements entre les homologues chromosomiques indiquent des dommages multichromatiques et une réparation avortée des lacunes. Certaines délétions contiennent de l'ADN provenant d'autres points chauds, ce qui indique que la double coupure sur des sites distants crée des substrats pour la mutagenèse insertionnelle. La jonction des extrémités à des coupes doubles peut également produire des duplications en tandem ou des cercles extrachromosomiques. Nos résultats mettent en évidence l'importance de la régulation du DSB et révèlent un potentiel précédemment caché de mutagenèse méiotique qui est susceptible d'influer sur la santé humaine et l'évolution du génome. Agnieszka Lukaszewicz, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 17 novembre 2021

kinase ATM = serine threonine protéine kinase

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#cell #séquencesgénome #épissage Prédiction de l’Épissage à partir des séquences primaires dans les systèmes d’apprentissage intensif

Le taux d'épissage cryptiques est évalué à 10%.

L’Épissage des ARN pré-messagers en transcrits matures est remarquable de précision, mais les mécanismes par lesquels la machinerie cellulaire atteint une telle spécificité ne sont qu’incomplètement compris. Ici, nous décrivons un réseau neuronal profond qui prédit les jonctions d’épissage à partir d’une séquence arbitraire de transcrit d’ARN pré-messager, permettant une prédiction précise de variants génétiques non-codants causant des épissages cryptiques. Des mutations synonymes et des mutations introniques présentant des conséquences des altérations d’épissage prédites se retrouvent fréquemment dans les séquences d’ARN et sont fortement délétères chez les êtres humains. Des mutations de novo présentant des conséquences des altérations d’épissage prédites sont beaucoup plus fréquemment rencontrées chez des patients atteints d’autisme et de déficience intellectuelle en comparaison des sujets contrôles sains et se retrouvent chez 21 sur 28 de ces patients. Nous estimons que 9%-11% des mutations pathogènes chez des patients atteints de troubles génétiques rares sont liées à cette variante pathologique, précédemment sous-estimée. Kishore Janganathan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 17 janvier 2019

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#cell #cellule #gène #cancer #soma Modèles universels de sélection dans le cancer et les tissus somatiques

Drivers = "Conducteurs" (mutations)
Neutral genes = Gènes neutres
Positively selected genes = Gènes sélectionnés positivement
Negatively selected genes = Gènes sélectionnés négativement
1-10 driver mutations per tumor = 1-10 mutations "conducteur" par tumeur
Much stronger force than negative selection = Force beaucoup plus importante que la sélection négative
Coding mutations lost per tumor = Mutations codantes par tumeur 

Le cancer se développe du fait d’une mutation somatique et du processus de sélection clonale, mais les mesures quantitatives de sélection dans le domaine de l’évolution du cancer manquent à ce jour. Nous avons adapté des méthodes à partir de l’évolution moléculaire et les avons appliquées à 7 664 tumeurs s’apparentant à 29 types différents de cancers. Au contraire de l’évolution des espèces comme telle, ma sélection positive pèse plus lourd que la sélection négative au cours du développement du cancer. En moyenne, <1 substitution de base codante/tumeur est perdue par sélection négative, avec une sélection purificatrice presque absente en dehors de la perte de gènes essentiels. Cela permet une énumération de toutes les mutations « conducteur » codantes à l’échelle de l’exome, gènes du cancer connus inclus. En moyenne, les tumeurs portent environ 4 substitutions codantes sous sélection positive, dont les taux s’échelonnent entre <1/tumeur dans les cancers de la thyroïde et des cancers des testicules à >10/tumeur dans les cancers colorectaux et de l’endomètre. La moitié des substitutions « conducteur » surviennent dans des gènes du cancer non encore connus. Avec la charge croissante de mutations, les nombre de mutations « conducteur » augmente, mais pas de manière linéaire. Nous cataloguons ici les gènes du cancer et montrons que les gènes présentent de grandes variations pour ce qui est de la proportion des mutations « conducteur » versus « passager ». Iñigo Martincorena, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 19 octobre 2017

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ        

#Cell #mutation #proteinekinasec #PKC #cancer Les Mutations des Protéines Kinases C liées au Cancer Révèlent leur Rôle de Suppresseur de Tumeur

Les mutations de kinases associées au cancer ont généralement été qualifiées d'oncogéniques, mais l'analyse des mutations PKC révèlent qu'elles sont pour la plupart des mutations de dégradation de fonction révélant un rôle de suppresseur tumoral pour cette kinase et un role moteur dans le changement de stratégies thérapeutiques ciblant la PKC.
PKC = Protéine Kinase C
Wild-type protein kinase C = protéine kinase C de type sauvage
Suppressed tumor growth = Croissance tumorale supprimée
Loss-of-function protein kinase C mutation = mutation dite de dégradation de fonction de la protéine kinase C
Enhanced tumor growth = Croissance tumorale augmentée
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

Les isoenzymes  de la famille des Protéines Kinases C (PKC) restent des cibles du cancer insaisissables, malgré la fonction sans ambiguité de leurs puissants ligands que sont les esters de phorbol dans la progression des tumeurs, ainsi que la prévalence de leurs formes mutées. Nous avons ainsi analysé 8% des mutations PKC identifiées dans des cancers humains et trouvé, à notre grande surprise, que la plupart d’entre elles codent pour un peptide non fonctionnel (mutation de dégradation de fonction) et qu’aucune de ces-dites mutations n’est activatrice. Des mutations de dégradation de fonction sont ainsi trouvées dans tous les sous-groupes de PKC, empêchant leur liaison au messager secondaire, leur phosphorylation ou leur fonction catalytique. La correction de la mutation PKCβ de dégradation de fonction par édition du génome médiée par CRISPR* sur des cellules issues d’une lignée cellulaire de cancer du côlon chez un patient a permis la suppression la croissance tumorale indépendante de l’ancrage des cellules et la diminution de la croissance tumorale sur modèle de xénogreffe. En revanche, Des délétions hémizygotes ont eu pour effet de stimuler la croissance dépendant de l’ancrage cellulaire, révélant ce faisant que la mutation PKCβ est haploinsuffisante pour la suppression tumorale. Plusieurs mutations se sont révélées dominantes négatives, supprimant globalement toute signalisation PKC; par ailleurs, des analyses bioinformatiques ont montré que les mutations PKC coopèrent avec d’autres mutations simultanément exprimées chez les éléments promoteurs de tumeurs.  Ces données révèlent  que les isoenzymes de la famille PKC agissent comme suppresseurs de tumeurs, indiquant que les thérapies devraient cibler sur la restauration, et non l’inhibition de l’activité PKC. Corina E Antal et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 22 janvier 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

*L'acronyme CRISPR ou Clustered Regularly Interspaced Short PalindromicRepeats désigne en génétique une famille de séquence répétées. Cette famille se caractérise par des séries de répétitions directes, courtes (de 21 à 37 paires de bases) et régulièrement espacées par des séquences, généralement uniques, de 20 à 40 paires de bases. (Source : Wikipedia)

#adenocarcinomepulmonaire #EGFR #mutation #afatinib #pemetrexed #cisplatine #gemcitabine Afatinib versus chimiothérapie à base de cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EGFR (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) : analyse de données de survie globale extraites de deux essais randomisés de phase 3

Adénocarcinome bronchique. (...)
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/un-biomarqueur-pronostic-de-l-evolution-du-cancer-du-poumon

Notre but était d’étudier l’effet de l’afatinib sur les données de survie de patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire positif pour les mutations de l’EFGR à l’aide d’une analyse de données extraites de deux essais de phase 3, ouverts et randomisés.

Des patients non préalablement traités, atteints d’un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV positif pour les mutations de l’EGFR, ont été recrutés sur les essais LUX-Lung 3 (n=345) et LUX-Lung 6 (n=364). Ces patients ont été répartis de manière aléatoire selon un ratio 2:1 pour recevoir soit afatinib, soit la chimiothérapie (pemetrexed-cisplatine [LUX-Lung 3] ou gemcitabine-cisplatine [LUX-Lung 6]), stratifiés en fonction de la mutation EGRF présente (délétion de l’exon 19 [del19], Leu858Arg, ou autre), et leur origine ethnique (LUX-Lung 3 uniquement). Nous avons planifié les analyses sur données complètes de survie globale sur population en intention de traiter après 209 décès (LUX-Lung 3) et 237 décès (LUX-Lung 6) respectivement. (…).

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 3 était de 41 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 35-44]) ; 213 (62%) patients sur 345 sont décédés.

La durée médiane de suivi de l’essai LUX-Lung 6 était de 33 mois (IQR 31-37) ; 246 (68%) patients sur 364 sont décédés.

Dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie était de 28.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 24.6-33.6) dans le groupe afatinib et de 28.2 mois (20.7-33.2) dans le groupe pemetrexed-cisplatine (Hazard Ratio [HR] 0.88, IC 95% 0.66-1.17, p=0.39).

Dans l’essai LUX-Lung 6, la durée médiane de survie était de 23.1 mois (IC 95% 20.4-27.3) dans le groupe afatinib et de 23.5 mois (18.0-25.6) dans le groupe gemcitabine-cisplatine (HR 0.72-1.22, p=0.31).

Cependant, les analyses préplanifiées ont montré que la survie globale était significativement plus longue chez les patients porteurs de tumeurs del19-positives dans le groupe afatinib que dans le groupe chimiothérapie, dans les deux essais : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 33.3 mois (IC 95% 26.8-41.5) dans le groupe afatinib versus 21.1 mois (16.3-30.7) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.54, IC 95% 0.36-0.79, p=0.0015) ; dans l’essai LUX-Lung 6, cette durée était de 31.4 mois (IC 95% 24.2-35.3) versus 18.4 mois (14.6-25.6), respectivement (HR 0.64, IC 95% 0.44-0.94, p=0.023). 

En revanche, il n’a pas été noté de différence significative par groupe de traitements chez les patients porteurs de tumeurs EFGR Leu858Arg-positives ni dans le premier, ni dans le deuxième essai : dans l’essai LUX-Lung 3, la durée médiane de survie globale était de 27.6 mois (19.8-41.7) dans le groupe afatinib versus 40.3 mois (24.3-non estimable) dans le groupe chimiothérapie (HR 1.30, IC 95% 0.80-2.11, p=0.29) ; dans l’essai LUX-Lung 6, elle était de 19.6 mois (IC 95% 17.0-22.1) versus 24.3 mois (19.0-27.0), respectivement (HR 1.22, IC 95% 0.81-1.83, p=0.34).

Dans les deux essais, les événements indésirables de grade 3-4 liés à afatinib les plus fréquents étaient éruption cutanée ou acné (37 [16%] patients sur 229 dans l’essai LUX-Lung 3 et 35 [15%] patients sur 239 dans l’essai LUX-Lung 6), diarrhée (33 [14%] et 13 [5%]), périonyxis (26 [11%] dans l’essai Lux-Lung 3 seulement), et stomatite ou mucosite (13 [5%] dans l’essai LUX-Lung 6 seulement). 

Dans l’essai LUX-Lung 3, neutropénie (20 [18%] patients sur 111) ; fatigue (14 [13%]) et leucopénie (neuf [8%]) étaient les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents, alors que dans l’essai LUX-Lung 6, les événements indésirables de grade 3-4 liés à la chimiothérapie les plus fréquents étaient neutropénie (30 [27%] patients sur 113), vomissement (22 [19%]), et leucopénie (17 [15%]).

Bien que l’afatinib n’ait pas produit d’amélioration de la survie globale sur l’ensemble de la population de patients, la survie globale était améliorée avec le médicament destiné aux patients porteurs de mutations EGFR del19. L’absence d’un effet chez les patients porteurs de mutations EGFR Leu858Arg suggère que la pathologie EGFR del19-positive pourrait être distincte de la pathologie Leu858Arg-positive et que lesdits sous-groupes devraient faire l’objet d’analyses distinctes lors de futurs essais. Prof James Chih-Hsin Yang MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 janvier 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ