#thelancetoncology #gliomepédiatrique #selumetinib Administration de selumetinib chez des patients pédiatriques atteints de gliome de bas grade récidivant, réfractaire ou progressif associé à un gène BRAF aberrant ou une neurofibromatose de type 1 : essai multicentrique de phase 2

Gliome cérébral de bas grade.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Brain_MRI_glioma_077.jpg

Le gliome pédiatrique de bas grade est la tumeur du SNC* la plus communément rencontrée pendant l’enfance. Bien que la survie globale liée à cette maladie soit bonne, cette dernière présente souvent des récidives. Notre but était d’évaluer l’activité du selumetinib, un inhibiteur MEK1/2, chez ces patients.

Le « Pediatric Brain Tumor Consortium » a réalisé une étude multicentrique de phase 2 chez des patients atteints de gliome pédiatrique de bas grade dans 11 hôpitaux situés aux USA. Les patients, âgés de 3-21 ans, présentant un index de performance de Karnofsky ou de Lansky > 60, ainsi que la présence d’un gliome pédiatrique de bas grade récidivant, réfractaire ou progressif à la suite d’un traitement standard, étaient éligibles pour inclusion dans l’étude. Les patients étaient assignés à six strates uniques selon l’histologie, la localisation de la tumeur, le statut NF1, et le statut d’aberration du gène BRAF ; ici, nous rapportons les résultats des strates 1 et 3. La strate 1 comprenait des patients atteints d’astrocytome pilocytique de grade 1 selon la classification de l’OMS, arborant soit l’une des deux aberrations les plus communes du gène BRAF (fusion KIAA1549-BRAF ou mutation BRAF^V600E [Val600Glu]). La strate 3 incluait des patients atteints de tout gliome de bas grade (grade I et II selon la classification de l’OMS) associé à une neurofibromatose de type 1 (NF1). Le selumetinib était fourni sous forme de capsules administrées per os à la dose de 25 mg / m² recommandée en phase 2, deux fois par jour sur des cycles de 28 jours, et ce jusqu’à 26 cycles. Le critère principal de l’étude était la proportion de patients obtenant une réponse objective strate-spécifique (réponse partielle ou complète) évaluée au niveau local.  Ladite réponse devait être soutenue sur une période d’au moins 8 semaines. Toutes les réponses étaient examinées et centralisées. Tous les patients éligibles qui avaient commencé le traitement étaient évaluables dans les analyses d’activité et de toxicité. (…).

Entre le 25 juillet 2013 et le 12 juin 2015, 25 patients éligibles et évaluables inclus dans la strate 1 ; et, entre le 28 août 2013 et le 25 juin 2015, 25 patients éligibles et évaluables étaient inclus dans la strate 3. 

Au niveau de la strate 1, neuf (36% [Intervalle de Confiance -IC- 95% 18-57]) patients sur 25 ont obtenu une réponse partielle soutenue. La période médiane de suivi pour les 11 patients n’ayant pas présenté de progression de leur maladie au 9 août 2018, était de 36.40 (Intervalle Interquartile [IQR] 21.72-45.59). 

Au niveau de la strate 3, dix (40% [21-61] patients sur 25 ont obtenu une réponse partielle soutenue ; la période médiane de suivi étant de 48.60 mois (IQR 39.14-51.31) pour les 17 patients n’ayant pas présenté de progression de leur maladie au 9 août 2018. 

L’événement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquemment rencontré était créatine phosphokinase élevée (cinq [10%]) et éruption maculopapulaire (cinq [10%]). Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté.

Le selumetinib est actif en cas d’astracytome pilocytique récidivant, réfractaire ou progressif, arborant des aberrations du gène BRAF, en association avec un gliome pédiatrique de bas grade associé. Ces résultats montrent que le sélumetinib pourrait représenter une alternative à la chimiothérapie standard pour ces sous-groupes de patients et ont directement mené au développement de deux études de phase 3 du « Children’s Oncology Group »,  de comparaison d’une chimiothérapie standard au traitement au selumetinib chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un gliome de bas grade avec ou sans NF1. Jason Fangusaro, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 28 mai 2019

Financement :  National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program, the American Lebanese Syrian Associated Charities, et AstraZeneca

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

*SNC=Système Nerveux Central

Selumetinib + dacarbazine versus placebo + dacarbazine comme traitement de première ligne dans le mélanome métastatique porteur d’une mutation du gène BRAF

Tumeur noirâtre hémorragique de l'avant-bras de 8 cm x  6 cm  x  3,5 cm évocatrice d'un mélanome nodulaire...

... avec multiples métastase pulmonaires bilatérales. In Chirurgie de la Main Volume 24, Issue 1, February 2005, Pages 42-44
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1297320304001726

Les patients atteints de mélanome métastatique, dont 50% sont porteurs d’une mutation du gène BRAF, ont un mauvais pronostic. Le selumetenib, un inhibiteur de MEK1/2, a montré une activité antitumorale chez des patients atteints de mélanome porteur d’une mutation du gène BRAF et dans des modèles précliniques, lorsque combiné avec une chimiothérapie. Le protocole de cette étude a été construit pour la recherche d’un signal d’efficacité améliorée en comparant la combinaison de selumetinib + dacarbazine avec la dacarbazine seule.

Cet essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo avait pour objet l’étude de l’administration d’un traitement constitué de [selumetinib + dacarbazine] versus [placebo + dacarbazine] comme traitement de première ligne chez des patients âgés de 18 ans et plus, avec un mélanome cutané avancé, porteur  de la mutation du gène BRAF, histologiquement confirmé par cytologie ou d’un mélanome primaire inconnu. Les patients ont été répartis de manière aléatoire par un système vocal intéractif -IVRS- (ratio 1:1, 4 patients par bloc) pour prendre soit du selumetinib per os (75 mg deux fois par jour sur un cycle de 21 jours) ou le placebo ; tous les patients recevant de la dacarbazine par voie intraveineuse (1000 mg/m² au jour 1 sur un cycle de 21 jours). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation et de distribution des traitements. Le critère principal de mesure de l’essai était la survie globale, analysée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 20 juillet 2009 et le 8 avril 2010, 91 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir dacarbazine en combinaison avec selumetinib (n=45) ou placebo (n=46). La survie globale n’a pas montré de différence significative entre les groupes (médiane de survie globale 13,9 mois, Intervalle de Confiance – IC – 80% 10,2 – 15,6 ; dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus le groupe placebo + dacarbazine ; hazard ratio [HR] 0,93 ; IC 80% 0,67 – 1,28 ; valeur unilatérale de p=0,39). Cependant, la survie sans récidive de la maladie était significativement améliorée dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus le groupe placebo + dacarbazine (HR 0,63 ; IC 80% 0,47-0,84 ; valeur unlilatérale de p=0,021), avec une valeur médiane de 5,6 mois (IC 80% 4,9-5,9) versus 3,0 mois (2,8-4,6) ; respectivement. Les événements indésirables les plus fréquents incluaient nausée (28 patients [64%] sur 44 recevant le selumetinib versus 25 patients [56%] sur 45 patients recevant le placebo) ; dermatite acnéiforme (23 [52%] versus 1 [2%]) ; diarrhée (21 [48%] versus 13 [29%]) ; vomissement (21 [48%] versus 15 [33%]) ; œdème périphérique (19 [43%] versus trois [7%] ). L’événement indésirable de grade 3-4 le plus fréquent était neutropénie (six patients [14%] dans le groupe selumetinib + dacarbazine versus quatre [9%] dans le groupe placebo + dacarbazine).

La combinaison selumetinib + dacarbazine a montré une activité clinique chez les patients atteints d’un mélanome cutané porteur d’une mutation du gène BRAF, ou d’un mélanome primaire  inconnu ; reflétée par un bénéfice significatif en termes de survie sans progression de la maladie, en comparaison du groupe recevant placebo + dacarbazine. Toutefois, aucun changement significatif n’a été noté en terme de survie globale. La tolérabilité de la combinaison s’est montrée en rapport avec les profils habituellement observés en monothérapie. Dr Caroline Robert MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 2 June 2013

Financement: Astra Zeneca

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ