#trendsinendocrinologyandmetabolism #récepteurnucléaire #immunorégulation Fonctions Immunorégulatrices des Récepteurs Nucléaires : Mécanismes et Implications Thérapeutiques

Modèle Schématique du Mécanisme de Régulation de l’Immunité dans le Développement de la Résistance à l’Insuline et le Diabète*.

Le PPARƳ des cellules myéloïdes bloque l’activation des macrophages alternatifs, contribuant aux altérations métaboliques fonctionnelles comprenant notamment l’obésité provoquée par un régime alimentaire, la résistance à l’insuline, et l’intolérance au glucose chez les modèles de souris. De plus, lorsqu’exposée à un régime alimentaire riche en lipides, la régulation positive de miR-130b dans les macrophages soumet à régulation à la fois la polarisation M1/M2, l’inflammation du tissu adipeux, et la tolérance au glucose par le truchement du récepteur PPARƳ. L’activation de LRH-1 par BL001 retarde l’inflammation pancréatique et l’apparition de l’hyperglycémie chez les modèles de souris diabétiques de type 1 tout en réduisant la mort cellulaire par apoptose des cellules ß-pancréatiques et augmentant la sécrétion d’insuline chez les modèles de diabète de type 2. Les souris RORα-déficientes soumises à un régime alimentaire riche en lipides présentent une diminution des contenus en triglycérides dans le tissu adipeux et dans le foie en comparaison de leurs congénères de types sauvage. Une déficience en RORα réduit l’infiltration en macrophages et l’expression des gènes de l’inflammation dans le tissu adipeux blanc, tout en protégeant les souris d’une résistance à l’insuline et augmentant la dépense énergétique et le métabolisme des animaux. (…). Abréviations : miR, microARN ; PPARƳ, récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes Ƴ ; RORα, récepteur orphelin lié à l’acide rétinoïque α.   

Les membres de la superfamille des récepteurs nucléaires servent de régulateurs majeurs dans la signalisation, par la régulation soit positive, soit négative de l’expression génique. Des preuves toujours plus nombreuses suggèrent que les récepteurs nucléaires sont fortement impliqués dans les réponses immunitaires, avec des rôles spécifiques dans différents compartiments des cellules immunocompétentes, contribuant à la fois aux fonctions physiologiques normales et au développement des maladies. Les propriétés thérapeutiques des récepteurs nucléaires en ont fait des cibles thérapeutiques modulables idéales. 

Ici, nous revisitons la biologie des récepteurs nucléaires, résumons les avancées récentes dans notre compréhension des fonction immunologiques des récepteurs nucléaires, et décrivons les rôles type cellulaire-spécifiques et des récepteurs nucléaires spécifiques dans la pathogénèse des maladies, et explorons leur potentiel comme cible thérapeutique nouvelle. Ces altérations récepteur-nucléaire-dépendantes du système immunitaire sont accessibles aux manipulations pharmacologiques et suggèrent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Linjie Zhao, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 novembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

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Signalisation des récepteurs nucléaires, métabolisme, et phase de réponse inflammatoire aigüe

Cellules inflammatoires et érythrocytes. Source: Wikipédia

La réaction de phase aigüe a trait à la reprogrammation rapide de l'expression génique et du métabolisme, en réponse à un signal inflammatoire de cytokine. En tant que composés du système immunitaire à la naissance, les protéines de phase aigüe (PPA), synthétisées par le foie*, jouent un rôle central dans la restauration de l'homéostasie tissulaire. Récemment, un intrigant phénomène de méta-inflammation (metaflammatory facet dans le texte), lié à une réaction de phase aigüe et caractérisé mar une élévation chronique des PPAs, en rapport avec des désordres de type syndrome métabolique, a été décrit. Les liens de causalité entre ces observations restent obscurs; mais pourraient s'apparenter aux perturbations métaboliques et inflammatoires; plus particulièrement celles affectant les fonctions des lipoprotéines, le métabolisme du cholestérol et l'athérognénèse. Ici, nous passons en revue ces aspects, en mettant l'accent sur l'importance croissante des récepteurs nucléaires lipidosensibles (LXRs, LRH-1, PPARs), en conjonction avec les voies de signalisation de transrépression anti-inflammatoire, comme modulateur pertinent de la réaction de phase aigüe. Nicolas Venteclef et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 733, online 7 June 2011, in press.

Sources: http://www.sciencedirect.com/ et *: Wikipédia / Traduction et adaptation: NZ

Régulation négative et récepteurs nucléaires: pléthore de mécanismes

Structure protéique des récepteurs nucléaires. Source: Wikipédia

Les récepteurs nucléaires sont les régulateurs transcriptionnels les plus connus. Nos connaissances des mécanismes par lesquels il y a activation de la transcription en réponse à une liaison ligand-récepteur sont approfondies; ainsi que nos connaissances relatives à la répression de la transcription en absence de ligand. Cependant, les régulations endocriniennes requièrent souvent une liaison ligand-récepteur pour également inhiber la transcription d'un ensemble défini de gènes. Une compréhension du mécanisme de répression induite par la liaison ligand-récepteur; et en quoi ce mécanisme diffère de l'activation demeure une énigme. Un certain nombre d'études récentes ont directement ou indirectement traité ce problème. Toutefois, plus on accumule de données, plus le mystère s'épaissit. Guilherme M. Santos et al in Trends in Endocrinology and Metabolism 702 (2011, in press)

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ