#thelancethiv #VIH #ART #dolutegravir Effet de l’intensification d’un traitement antirétroviral à base de dolutegravir sur le niveau résiduel de réplication du virus chez les sujets atteints d’une infection au VIH : essai randomisé en double-aveugle, contrôlé par placebo

Dolutegravir. Le dolutegravir est un inhibiteur de l'integrase du VIH commercialisé sous le nom TIVICAY (ViiV Healthcare)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Dolut%C3%A9gravir

Le niveau résiduel de réplication virale survenant chez des sujets infectés par le virus du VIH et placés sous thérapie antirétrovirale (ART) reste obscure ; ainsi, la question est de savoir si un niveau résiduel de réplication reste une barrière dans la guérison d’une infection au VIH, elle aussi, inconnue. Notre but était d’établir si l’intensification d’une ART à base de dolutegravir révélerait ou affecterait la réplication résiduelle chez des sujets atteints d’infection par le VIH sous traitement suppresseur.

Dans cet essai randomisé en double-aveugle, contrôlé par placebo, nous avons recruté des adultes atteints d’infection par le VIH (âgés de 18 ans et plus) recevant une traitement combiné ART (composé d’au moins trois agents) depuis au moins trois ans ; ces patients étaient tous suivis par l’Hôpital Alfred et le Centre de Santé Sexuelle de Melbourne, en Australie. Les patients éligibles devaient présenter un niveau d’ARN du VIH-1 inférieur 50 copies par mL de plasma depuis plus de 3 ans et un niveau d’ARN du VIH-1 inférieur 20 copies par mL à la sélection, ainsi que deux comptages de CD4 plus élevés que 350 cellules par μL au cours des 24 mois précédent cette étude, sélection incluse.

Les patients ont été tirés au sort de manière aléatoire (1:1) pour recevoir 50 mg de dolutegravir per os ou le placebo une fois par jour pendant 56 jours, en plus du traitement de fond ART. Le suivi était réalisé aux jours 1, 3, 5, 7, 14, 28, 56, et 84. Le critère principal était le changement de fréquence des séquences longues terminales répétées - 2 (2-LTR)  à partir de la ligne de base dans les cellules CD4 du sang périphérique au jour 7. (…).

Entre le 21 septembre 2015 et le 19 septembre 2016, 46 sujets ont été sélectionnés pour inclusion. 40 étaient éligibles pour inclusion et étaient tirés au sort pour rejoindre le groupe dolutegravir (n=21) ou le groupe placebo (n=19). Tous les participants recrutés ont été compliants pour ce qui est des procédures de l’étude, et aucun sujet n’a été perdu de vue. Tous les participants étaient placés sous traitement ART suppresseur, ils recevaient 12% d’inhibiteurs de protéases ainsi que d’autres inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidique. La moyenne de l’accroissement de la fréquence des 2-LTR entre la ligne de base et le jour 7 était de -0.17 (Intervalle Interquartile [IQR] de -0.90 à 0.90) dans le groupe dolutegravir et de -0.26 (de -1.00 à 1.17) dans le groupe placebo (p=0.17). L’addition de dolutegravir aux régimes ART préexistants était sûre et il n’y a pas eu d’interruptions de traitement ni d’événements indésirables graves liés aux traitements.

Nos résultats montrent que chez les sujets infectés par le VIH sous régimes de traitement antirétroviral suppresseur modernes (ART), le niveau de réplication résiduel est faible, si toutefois présent, et n’a pu être détecté après intensification à base de dolutegravir. Du fait qu’aucune biopsie de tissu n’a été effectuée, nous ne pouvons exclure la possibilité qu’une réplication résiduelle de virus survienne dans les tissus. Des stratégies de traitement autres que l’administration de la seule combinaison ART sont nécessaires à l’éradication totale du VIH chez les sujets infectés. Thomas A Rasmussen, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 8 avril 2018

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Le panobinostat, un inhibiteur de l’histone désacétylase, pour la réactivation du virus latent chez les patients infectés au VIH placés sous thérapie antirétrovirale suppressive : essai clinique de phase 1/2 à un seul bras

Copyright Inserm P. Roingeard. - Le bourgeonnement du virus du Sida. Le virus sort de la cellule infectée en s'aidant de partenaires cellulaires du cytosquelette cellulaire, très présents au niveau de prolongements cellulaires appelés filopodes.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/les-reservoirs-du-vih-mieux-identifies-vers-de-nouvelles-strategies-therapeutiques

L’activation de l’expression du virus latent est une approche qui pourrait faire partie intégrante du traitement du VIH/sida. Nous avons testé la capacité d’intervention de l’histone désacétylase panobinostat comme agent anti-latence du VIH, ainsi que l’innocuité de cette stratégie.

Dans cet essai clinique de phase 1/2, nous avons inclus des adultes infectés au VIH et sous traitement à l’hôpital universitaire de Aarhus au Danemark. Les participants ont reçu le panobinostat per os (20 mg) trois fois par semaine - 1 semaine sur 2- pendant 8 semaines tout en maintenant la thérapie antirétrovirale combinée. Le critère principal d’évaluation était le changement à partir de la ligne de base d’ARN de HIV non épissé associé à la cellule. Les critères d’évaluation secondaires étaient l’innocuité, l’ARN d’HIV plasmatique, l’ADN total et intégré au genome de la cellule hôte, le compte d’unités infectieuses par million de cellules CD4 (T), ainsi que le temps écoulé avant rebond viral suite à une interruption éventuelle de la thérapie antirétrovirale pour des raisons inhérentes au protocole – interruption du traitement analytique - . (…).

Nous avons recruté 15 patients. Le niveau d’ARN non épissé associé à la cellule a augmenté de manière significative aux trois points dans le temps au moment où les patients étaient sous panobinostat (p<0.0001). Le niveau médian maximal d’augmentation d’ARN d’HIV non épissé associé à la cellule pendant le traitement était de 3.5 fois. (plage d’étendue des valeurs : de 2.1 à 14.4). Le panobinostat a induit une virémie avec un rapport de cote probabiliste de 10.5 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.2 – 50.3 ; p=0.0002) par rapport à la ligne de base. Nous avons enregistré une baisse transitoire en DNA total de HIV, mais pas de réduction en DNA total de HIV, ni de DNA de HIV intégré à la cellule hôte, ou d’unité infectieuses par million au niveau de la cohorte prise en entier. Neuf patients ont participé au protocole prévoyant l’interruption du traitement analytique, le temps médian écoulé avant rebond viral était de 17 jours (plage d’étendue des valeurs : de 14 à 56). Le panobinostat a été bien toléré. 45 évènements indésirables ont été rapportés, mais seulement 16 d’entre eux (tous de grade 1) ont été présumablement liés au panobinostat.

Le panobinostat s’est montré efficace comme agent anti-latence du VIH in vivo, il se révèle comme candidat prometteur en combinaison dans de futurs essais cliniques évaluant l’efficacité d’éradication du VIH. Cependant, le panobinostat n’a pas réduit le taux d’infections cellulaires latentes, et cette approche pourrait être nécessaire en combinaison avec d’autres modes de traitements pour altérer de manière significative le réservoir de HIV présent à l’état latent dans l’organisme. Dr Thomas A Rasmussen MD et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant – première, 16 septembre 2014

Financement : The Danish Council for Strategic Research et Aarhus University.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ