#thelancetgastroenterologyandhepatology #cancergastrique #trifluridine #tipiracil #ramucirumab Innocuité et activité de trifluridine/tipiracil et ramucirumab pour le traitement du cancer gastrique avancé préalablement traité : étude ouverte à simple bras de phase 2

 

Un ulcère de l'estomac suspect diagnostiqué cancéreux à la biopsie et opéré. Pièce Opératoire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_de_l%27estomac

Des résultats d’essais précliniques et cliniques sur le cancer colorectal ont montré des effets antitumoraux prometteurs de la co-formulation trifluridine/tipiracil et de l’inhibition du VEGF. Notre but était de poursuivre des investigations sur l’innocuité et l’activité de la combinaison trifluridine/tipiracil + ramucirumab chez des patients préalablement traités pour un cancer gastrique avancé.

Nous avons réalisé une étude ouverte à simple bras et 2 cohortes de phase 2 dans 8 centres situés au Japon. Nous avons recruté des patients atteints de cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne avancés. La cohorte A incluait des patients ayant préalablement reçu une ligne de chimiothérapie avec ou sans ramucirumab et la cohorte B incluait des patients ayant préalablement reçu de deux à quatre lignes de chimiothérapie, ramucirumab inclus. Les patients ont reçu la combinaison trifluridine / tipiracil (35 mg/m²) deux fois par jour per os les jours 1 à 5 et les jours 8 à 12 de chaque cycle de traitement de 28 jours, avec du ramucirumab (8 mg / kg) aux jours 1 et 15. Le critère principal de l’étude était le taux de patients présentant un état de contrôle de l’évolution de la maladie, évalué par les investigateurs et défini comme la proportion de patients présentant la meilleure réponse globale confirmée, selon les critères RECIST (Evaluation de Réponse dans les Tumeurs Solides) version 1.1. (…). Le présent essai est toujours en cours, le recrutement des patients en est terminé.

Entre le 8 avril et le 11 octobre 2019, 64 patients ont été recrutés et inclus dans les analyses d’innocuité et d’activité, 33 avaient été inclus dans la cohorte A et 31 dans la cohorte B. Dans la cohorte A, le taux de patients présentant un état de contrôle de la maladie était de 85% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 68-95 ; 28 patients sur 33), ce taux était de 77% dans la cohorte B (59-90 ; 24 patients sur 31). Les événements indésirables liés aux traitement les plus fréquemment rencontrés étaient baisse de la numération des neutrophiles (27 [82%] dans la cohorte A et 23 [74%] dans la cohorte B), baisse de la numération des globules blancs (huit [24%] et sept [23%]), et baisse de la numération des plaquettes (huit [24%] et quatre [13%]). Des événements indésirables graves liés aux traitements ont été relevés chez trois patients de la cohorte A (fatigue et baisse de numération des neutrophiles ; perforation du colon ; et neutropénie fébrile, baisse de la numération des plaquettes, et anémie). Aucun patient de la cohorte B n’a présenté d’événement indésirable grave lié au traitement, et aucun décès lié aux traitement n’a été rapporté, ni dans la cohorte A, ni dans la cohorte B.

La combinaison trifluridine/tipiracil + ramucirumab a montré un profil acceptable d’innocuité et d’activité clinique chez les patients atteints d’un cancer gastrique avancé, indépendamment de leur exposition préalable au ramucirumab. Akihito Kawazoe, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2021

Financement : Taiho Pharmaceutical et Eli Lilly

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancergastrique #trifluridine #tipiracil Trifluridine/tipiracil versus placebo chez des patients préalablement lourdement traités pour un cancer gastrique métastasé (TAGS) : essai de phase 3 randomisé, en double-aveugle, contrôlé par placebo

Adénocarcinome gastrique.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gastric_adenocarcinoma.jpg

Il a été montré, lors d’une étude de phase 2 effectuée au Japon chez des patients ayant déjà reçu un traitement contre un cancer gastrique avancé, que la combinaison trifluridine/tipiracil est active et bien tolérée. Nous avons poursuivi des investigations afin de déterminer si le traitement était efficace en comparaison du placebo sur une population globale.

TAGS était un essai de phase 3 randomisé, en double – aveugle, contrôlé par placebo effectué dans 110 hôpitaux universitaires situés dans 17 pays. Les patients étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints d’une adénocarcinome gastrique non résécable histologiquement confirmé [|(adénocarcinome de la jonction gastroesophagienne) selon la définition du Comité de Stadification du Cancer des États-Unis d’Amérique (7^ème édition)], qui avaient suivi au moins deux traitements de chimiothérapie et qui présentaient une évolution de leur pathologie certifiée par examen radiologique; étaient éligibles pour inclusion. 

Les patients étaient répartis au hasard (2:1) par randomisation dynamique réalisée par le truchement d’un système centralisé de réponse vocale interactive, pour recevoir soit trifluridine/tipiracil (35 mg/m² deux fois par jour au cours des jours 1-5 et 8-12 tous les 28 jours) en sus des meilleurs soins de soutien ou le placebo en sus des meilleurs soins de soutien. Les patients étaient répartis dans les groupes par le personnel de chacun des sites où l’étude a été réalisée. La randomisation était stratifiée par région (Japon versus reste du monde), score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), et traitement préalable au ramucirumab (oui versus non). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie globale. L’efficacité était évaluée sur la population en-intention-de-traiter et l’innocuité chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement à l’étude. (…). Cet essai, y compris le suivi de tous les patients, est achevé.

Entre le 24 février 2016 et le 5 janvier 2018, 507 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire, 337 dans le groupe recevant le trifluridine/tipiracil et 170 dans le groupe placebo. La médiane de survie globale était de 5.7 mois (Intervalle de Confiance  [IC] 95% 4.8-6.2) dans le groupe trifluridine/tipiracil et de 3.6 mois (3.1-4.1) dans le groupe placebo (hazard ratio 0.69 [IC 95% 0.56-0.85] ; valeur de p test unilatéral = 0.00029, valeur de p test bilatéral = 0.00058). 

Des événements indésirables de grade 3 ou plus sont survenus chez 267 (80%) patients dans le groupe trifluridine/tipiracil et chez 97 (58%) dans le groupe placebo. Les événements indésirables de grade 3 ou plus survenant le plus fréquemment étaient neutropénie (n=114 [34%]) et anémie (n=64 [19%]) dans le groupe trifluridine/tipiracil et douleur abdominale (n=15 [9%] et détérioration générale de la santé (n=15 [9%]) dans le groupe placebo. Des événements indésirables graves sont également survenus chez 143 (43%) patients du groupe trifluridine/tipiracil et 70 (42%) dans le groupe placebo. Un décès lié au traitement en tant que tel a été rapporté dans chacun des groupes (…). 

Le trifluridine/tipiracil a amélioré la survie globale en comparaison du placebo et a bien été toléré dans cette population de patients atteints de cancer gastrique avancé, ayant déjà reçu des traitements lourds pour leur pathologie. Le trifluridine/tipiracil pourrait représenter une nouvelle option de traitement chez ces patients, aux besoins médicaux encore insatisfaits Kohei Shitara, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 octobre 2018

Financement : Taiho Oncology et Taiho Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ