#thelancet #ustekinumab #adalimumab #maladiedecrohn Ustekinumab versus adalimumab pour le traitement d'induction et d'entretien chez les patients naïfs de traitement biologique atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active : un essai de phase 3b multicentrique, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles

Prévalence des MICI dans le monde (source: ONU)
Source iconographique et légendaire: https://www.afa.asso.fr/maladie-inflammatoire-chronique-de-linstestin/comprendre-la-maladie/maladie-de-crohn/frequence-maladie-crohn/

Les essais comparatifs actifs sont importants pour éclairer le choix du patient et du médecin. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de la monothérapie avec l'ustekinumab ou l'adalimumab chez les patients naïfs de traitement biologique atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère.

Nous avons mené un essai randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, avec comparateur actif, de phase 3b (SEAVUE) dans 121 hôpitaux ou cabinets privés situés dans 18 pays. Nous avons inclus des patients naïfs de traitement biologique âgés de 18 ans ou plus atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active, présentant un score de l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 220 à 450, qui n'avaient pas répondu ou étaient intolérants au traitement conventionnel (ou étaient dépendants des corticostéroïdes) et avait au moins un ulcère de n'importe quelle taille lors de l'évaluation endoscopique de base. Les patients éligibles ont été randomisés (1 : 1 ; via un système de réponse Web interactif) pour recevoir de l'ustekinumab (environ 6 mg/kg par voie intraveineuse au jour 0, puis 90 mg par voie sous-cutanée une fois toutes les 8 semaines) ou de l'adalimumab (160 mg au jour 0, 80 mg à 2 semaines, puis 40 mg une fois toutes les 2 semaines, par voie sous-cutanée) jusqu'à la semaine 56. Les traitements à l'étude ont été administrés en monothérapie et sans modification de dose. Les patients, les enquêteurs et le personnel du site de l'étude ont été masqués pour ce qui est de l'affectation au groupe de traitement. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique (score CDAI < 150) à la semaine 52 dans la population en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard à un groupe de traitement).

Entre le 28 juin 2018 et le 12 décembre 2019, 633 patients ont été évalués pour déterminer leur admissibilité et 386 ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir l'ustekinumab (n=191) ou l'adalimumab (n=195). 29 (15 %) des 191 patients du groupe ustekinumab et 46 (24 %) des 195 patients du groupe adalimumab ont arrêté le traitement à l'étude avant la semaine 52. Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes ustekinumab et adalimumab concernant la survenue du critère principal ; à la semaine 52, 124 (65 %) des 191 patients du groupe ustekinumab contre 119 (61 %) des 195 patients du groupe adalimumab étaient en rémission clinique (différence entre les groupes 4 %, IC à 95 % -6 à 14 ; p= 0·42). La sécurité pour les deux groupes était conforme aux rapports précédents. Des infections graves ont été signalées chez quatre (2 %) des 191 patients du groupe ustekinumab et cinq (3 %) des 195 patients du groupe adalimumab. Aucun décès n'est survenu jusqu'à la semaine 52 de l'étude.

Les monothérapies à l'ustekinumab et à l'adalimumab ont toutes deux été très efficaces dans cette population de patients naïfs de traitement biologique, sans différence dans le résultat principal entre les médicaments. Prof Bruce E Sands, MD, et al, dans The Lancet, publié en ligne en avant-première, 11 juin 2022

Financement : Janssen Scientific Affairs

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #maladiedecrohn #ustekinumab Traitement ciblé versus aux soins standard pour les patients atteints de la maladie de Crohn traités par l'ustekinumab (STARDUST) : un essai ouvert, multicentrique et randomisé de phase 3b

Zones lésées (en rouge) dans la maladie de Crohn en comparaison des zones lésées dans la colite ulcéreuse
Source iconographique:https://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_de_Crohn 

 

Une stratégie de traitement ciblé, dans laquelle des cibles de traitement strictement définies facilitent la prise de décision dans la pratique clinique, est préconisée comme approche de gestion optimisée pour certains troubles chroniques. L'objectif de l'essai STARDUST était d'évaluer si une stratégie de traitement ciblé avec une endoscopie précoce, une surveillance régulière des biomarqueurs et des symptômes cliniques et une intensification de la dose pour une activité inflammatoire persistante, réussissait mieux à obtenir une amélioration endoscopique à la semaine 48 qu'une stratégie cliniquement axée stratégie d'entretien chez les patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère recevant de l'ustekinumab.

Cet essai ouvert, multicentrique et randomisé de phase 3b a inclus des adultes atteints de la maladie de Crohn active, modérée à sévère (Score d’Activité de la Maladie de Crohn [CDAI] 220–450 et Score Endoscopique Simple dans la Maladie de Crohn [SES-CD] ≥3) chez lesquels un traitement conventionnel ou un traitement biologique, ou les deux, avaient échoué. Les patients ont reçu environ 6 mg/kg d'ustekinumab par voie intraveineuse au départ et 90 mg d'ustekinumab sous-cutané à la semaine 8. A la semaine 16, les patients présentant une amélioration du CDAI de 70 point par rapport au CDAI au départ étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir un traitement d’entretien standard ou un traitement d'entretien ciblé jusqu'à la semaine 48. La randomisation a été équilibrée en utilisant des blocs permutés au hasard et a été stratifiée selon leur état selon les antécédents biologiques et le score SES-CD de base. Tous les patients qui avaient signé un consentement éclairé, qui n'avaient pas échoué au dépistage et qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l'étude ont été inclus dans les analyses de la semaine 16. Tous les patients inclus dans les analyses de la semaine 16 et assignés au hasard à l'un des régimes de traitement d'entretien ont été inclus dans les analyses d'efficacité et de sécurité de la semaine 48 (c'est-à-dire en intention de traiter). Les patients affectés au bras traitement ciblé ont reçu de l'ustekinumab toutes les 12 semaines ou toutes les 8 semaines en fonction de l'amélioration du SES-CD par rapport au départ et pouvaient passer à toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 48 si les cibles prédéfinies n'étaient pas atteintes. Les patients affectés au bras de traitement standard ont reçu de l'ustekinumab toutes les 12 semaines ou toutes les 8 semaines ; ceux qui recevaient un traitement toutes les 12 semaines pouvaient bénéficier d’une escalade de doses (…). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse endoscopique à la semaine 48 (diminution du score SES-CD ≥ 50 % par rapport à l'inclusion), analysée par imputation des non-répondeurs.

498 patients ont reçu un traitement d'induction standard, dont 440 ont été assignés au hasard au groupe traitement ciblé (n = 219) ou au groupe de traitement standard (n = 221). À la semaine 48, il n'y avait pas de différence significative dans la réponse endoscopique (83 [38 %] des 219 patients versus 66 [30 %] des 221 patients ; p = 0,087), la rémission endoscopique (25 [11 %] versus 32 [15 %] ; p=0·334), cicatrisation muqueuse (31 [14 %] versus 37 [17 %] ; p = 0·449) et rémission clinique (135 [62 %] versus 154 [70 %] ; p= 0·072) entre les deux groupes ; la réponse clinique était significativement plus faible dans le groupe de traitement ciblé que dans le groupe de traitement standard (149 [68 %] versus 172 [78 %] ; p = 0,020). Les autres résultats endoscopiques, cliniques et biomarqueurs n'étaient généralement pas significativement différents entre les groupes. Les événements indésirables apparus sous traitement les plus fréquemment signalés étaient la rhinopharyngite (29 [13 %] des 219 patients du groupe traitement ciblé versus 29 [13 %] des 221 patients du groupe de traitement standard), les douleurs abdominales (23 [11 %] versus 19 [9 %]), arthralgies (24 [11 %] versus 19 [9 %]) et céphalées (24 [11 %] versus 21 [10 %]).

L'escalade rapide du traitement par l'ustekinumab pour les patients atteints de la maladie de Crohn, basée sur la réponse endoscopique précoce, les symptômes cliniques et les biomarqueurs, n'a pas entraîné de résultats endoscopiques significativement meilleurs à la semaine 48 que les seules décisions basées sur les symptômes. Les études futures doivent confirmer si certains sous-groupes de patients pourraient bénéficier d'une stratégie de traitement vers la cible avec l'ustekinumab. Prof Silvio Danese, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 1^er février 2022

Financement : Janssen-Cilag

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #lupusérythémateuxsystémique #ustekinumab Efficacité et sécurité de l’ustekinumab, un inhibiteur IL-12 et IL-23, chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique : résultats d’une étude de phase 2 multicentrique randomisée en double-aveugle et contrôlée

Les symptômes les plus courants permettant de suspecter un lupus érythémateux systémique sont les suivants:
Fièvre modérée
Photosensiblité
Fatigue
Perte d'appétit
Eruptions cutanées en papillon au niveau du visage
Ulcères au niveau du visage et du nez
Douleurs musculaires
Inflammation de la plèvre et du péricarde
Douleurs musculaires
Arthrite
Mauvaise circulation sanguine au niveau des doigts et des orteils
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Symptoms_of_SLE.svg

L’ustekinumab est un anticorps monoclonal ciblant l’interleukine (IL)-12 et IL-23, approuvé pour le traitement du psoriasis en plaques, l’arthrite psoriasique, et la maladie de Crohn.  IL-12 et IL-23 sont impliqués dans le lupus érythémateux. Notre but était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ustekinumab pour le traitement du lupus érythémateux systémique chez des patients atteints d’une maladie à activité modérée à sévère malgré un traitement conventionnel.

Il s’agissait d’une étude de phase 2 multicentrique en double aveugle, randomisée et contrôlée réalisée chez des patients adultes atteints de lupus érythémateux systémique dans 44 cabinets de pratiques privés et centres universitaires en Argentine, Australie, Allemagne, Hongrie, Mexique, Pologne, Espagne, Taïwan, et aux États-Unis d’Amérique. Les adultes éligibles étaient âgés de 18 ans à 75 ans, pesaient au moins 65 kg, et s’étaient vu poser un diagnostic de lupus érythémateux systémique depuis au moins 3 mois avant la première administration du médicament à l’étude. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (3:2) dans le groupe ustekinumab ou dans le groupe placebo à l’aide d’un système internet de réponse vocale interactive avec stratification selon la biopsie cutanée, la présence de lupus néphrétique, les médicaments administrés contre le lupus érythémateux systémique à la ligne de base, l’index 2000 combiné d’activité pathologique (SLEDAI-2K), le site investigateur, la religion, l’origine ethnique. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Les patients ont reçu l’ustekinumab par voie intraveineuse (260 mg pour les patients pesant de 35 kg à 55 kg, 390 mg pour les patients d’un poids > 55 kg et ≤ 85 kg, et 520 mg chez les patients d’un poids > 85 kg) suivi d’injections sous-cutanées d’ustekinumab 90 mg toutes les 8 semaines ou de perfusion intraveineuse de placebo initiée à la semaine 0 suivie d’injections de placebo toutes les 8 semaines ; ces deux traitements étant ajoutés à la thérapie standard déjà en place à la ligne de base. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients atteignant l’index-4 de réponse au test SLEDAI-2K à la semaine 24. Les analyses d’efficacité étaient effectuées sur la population en intention de traiter modifiée des patients qui avaient reçu au moins une dose (partielle ou complète, par voie sous-cutanée ou intraveineuse) du traitement qui leur était assigné (…). Les analyses de sécurité ont été faites chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement, abstraction faite du groupe auquel ils appartenaient. (…).

Entre le 6 octobre 2015 et le 30 novembre 2016, 166 patients ont été sélectionnés, dont 102 ont été assignés par répartition aléatoire au traitement ustekinumab (n=60) ou au placebo (n=42). À la semaine 24, 47 (78%) patients sur 60 du groupe ustekinumab et 28 (67%) patients sur 42 du groupe placebo ont obtenu une réponse SRI-4 (différence en pourcentage des patients [Intervalle de Confiance [IC] 95% 10-47], p=0.006).  Entre la semaine 0 (ligne de base) et la semaine 24, 47 (78%) patients sur 60 du groupe ustekinumab et 28 (67%)  patients sur 42 du groupe placebo ont présenté au moins un évènement indésirable. Les infections représentaient l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté (27 [45%] dans le groupe ustekinumab versus 21 [50%] dans le groupe placebo). Aucun cas de décès ou d’infection opportuniste survenant au cours du traitement, d’herpès zoster, de tuberculose, ou de malignités n’est survenu entre les semaines 0 et 24.

L’ajout d’ustekinimab au traitement standard a eu pour résultat une meilleure efficacité en termes de paramètres cliniques et paramètres de laboratoires que le placebo dans le traitement du lupus érythémateux systémique actif ; en outre, le profil de sécurité s’est révélé conforme à celui sous administration d’ustekinumab dans d’autres maladies. Les résultats de cette étude soutiennent le développement d’ustekinumab comme traitement nouveau du lupus érythémateux systémique dans le futur. Ronald F van Vollenhoven, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 21 septembre 2018

Financement : Janssen Research & Development, LLC

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ