#thelancetrespiratorymedicine #fibrosepulmonaire #sildenafil #pirfenidone Efficacité et innocuité du sildenafil additionné à la pirfenidone chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique avancée à risque d’hypertension pulmonaire : essai de phase 2b en double aveugle contrôlé par placebo

Fibrose Pulmonaire Idiopathique.Tomodensitométrie haute résolution des poumons d'un patient atteint de Fibrose Pulmonaire Idiopathique.  (...)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fibrose_pulmonaire_idiopathique

Le bénéfice apporté par le sildenafil chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) à risque d’hypertension pulmonaire, qu’elle soit déjà présente ou susceptible de se développer, reste incertain. Notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du sildenafil additionné à la pirfenidone versus placebo additionné à la pirfenidone pendant 52 semaines chez des patients atteints de FPI avancée et à risque d’hypertension pulmonaire de grade 3.

Nous avons réalisé une étude multicentrique internationale de phase 2b dans 56 centres hospitaliers universitaires, hôpitaux abritant des groupes de recherche clinique, et sites tertiaires au Canada, en Europe (Belgique, République Tchèque, Allemagne, Grèce, Hongrie, Italie, Pays Bas, Espagne, et Turquie), en Israël, et en Afrique (Égypte et Afrique du Sud). Les patients éligibles (âgés de 40 à 80 ans) présentaient une FPI idiopathique avancée (capacité de diffusion du monoxyde de carbone ≤ 40% prévue au dépistage) et étaient porteurs d’un risque d’hypertension pulmonaire de grade 3 (pression moyenne de l’artère pulmonaire ≥ 20 mm Hg avec une pression capillaire artérielle pulmonaire ≤ 15 mm Hg mesurée lors d’une précédente cathéterisation du cœur droit, ou présentaient une probabilité moyenne à élevée d’hypertension pulmonaire de grade 3 mesurée par échocardiographie (directives 2015 de l’ESCERS). Les patients étaient répartis au hasard en deux groupes : groupe recevant les comprimés de sildefanil administrés per os (20 mg trois fois par jour) OU groupe recevant le placebo ;  les patients des deux groupes recevant en outre pirfenidone per os en gélules (801 mg trois fois par jour), à l’aide d’un système internet à réponse vocale interactive (…), stratifiés selon la précédente cathéterisation du cœur droit (oui ou non) et le Volume Expiratoire Maximum en 1 seconde (VEMS1) et la Capacité Vitale Forcée (CVF) (<0.8 ou ≥8). Le critère principal d’évaluation – à plusieurs composantes évaluées sur la population en intention de traiter – comprenait : progression de la maladie, définie par l’altération des performances en termes de distance parcourue lors d’une marche d’une durée de 6 minutes ; admission à l’hôpital liée à une altération des facultés respiratoires ; ou mortalité toutes causes confondues, après 52 semaines. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. L’essai ne recrute plus de patients (…). Le suivi d’innocuité est toujours en cours.

Entre le 13 janvier 2017 et le 30 août 2018, 247 patients ont été examinés en vue de leur éligibilité, 177 d’entre eux ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes (n=88 sildenafil ; n=89 placebo) et ont été évalués. Aucune différence en termes de progression de la maladie n’a été relevée entre le groupe de patients recevant le sildenafil (64 [73%] patients sur 88) et le groupe de patients recevant le placebo (62 [70%] patients sur 89) ; différence intergroupe 3.06% [Intervalle de Confiance -IC- de -11.30 à 17.97] ; p=0.65). Des événements indésirables graves apparaissant sous traitement ont été rapportés chez 54 (61%) patients du groupe sildenafil et chez 55 (62%) patients du groupe placebo. Des événements indésirables apparaissant sous traitement survenant à une mortalité sont survenus chez 22 (25%) patients du groupe sildenafil et chez 26 (29%) patients du groupe placebo.

L’addition de sildenafil à la pirfenidone n’a pas apporté de bénéfice versus la combinaison pirfenidone plus placebo chez les patients atteints de FPI avancée et à risque d’hypertension pulmonaire. Aucune alerte de sécurité d’essai n’a été identifiée, ni dans le groupe sildefanil ni dans le groupe placebo. Bien que l’absence d’un traitement bénéfique suggère que le sildefanil ne représente pas un traitement approprié sur une population globale, de futures recherches sont requises pour établir si des sous-groupes spécifiques de patients atteints de FPI pourraient tirer profit du sildenafil. Prof Jürgen Behr, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 18 août 2020

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #exclusif #fibrosepulmonaireidiopathique #transplantationpulmonaire Transplantation Pulmonaire comme Traitement de la Fibrose Pulmonaire Idopathique

Scanner de poumons atteints de Fibrose Pulmonaire Idiopathique (PFI).

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire évolutive associée à pronostic défavorable. La transplantation pulmonaire est la seule intervention ayant montré une amélioration de l’espérance de vie chez les patients atteints de FPI, présentant toutefois des défis particuliers à affronter. 

Dans cette revue de littérature, nous discutons de l’approche proactive dans la gestion des comorbidités de la fibrose, comme le reflux gastro-oesophagien, l’hypertension artérielle pulmonaire, la maladie coronarienne, et les maladies malignes. Du fait de la dimension réduite de la communauté des donneurs potentiels, il n'est pas possible de répondre à la demande; d'où l’importance inacceptable de la mortalité chez les patients inscrits sur liste d’attente. Dans ce contexte, nous discutons des différents systèmes de distribution des organes mis en œuvre à l’heure actuelle, au niveau international; et explorons la rapide évolution vécue dans le domaine de la transplantation chez les patients atteints de PFI pour ce qui est de la thérapie contre la fibrose, des avancées technologiques des systèmes d’assistance respiratoire extracorporelle, des avancées dans la compréhension des données génétiques de la maladie, et de l’importance d’une approche multidisciplinaire holistique des soins. 

Finalement, nous prenons en considération les potentielles avancées auxquelles on peut s’attendre au cours de la prochaine décennie, envisagées dans l’amélioration des résultats de l’application de la transplantation chez les patients atteints de PFI à un stade avancé.   Peter M George, PhD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 6 février 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #fibrosepulmonaireidiopathique #biomarqueurs #pirfenidone Pronostics et biomarqueurs prédictifs chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique traités avec la pirfenidone : évaluation à posteriori des essais CAPACITY et ASCEND

Tomographie à haute résolution du thorax d'un patient atteint de fibrose pulmonaire idiopathique.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HR_tomography_of_the_chest_of_an_IPF_patient.jpg

L’hétérogénéité de progression de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) peut refléter la diversité de la pathobiologie sous-jacente ; elle représente quoi qu’il en soit un défi majeur pour ce qui est de la prédiction de la progression clinique ainsi que du bénéfice à tirer du traitement. De précédentes études ont établi que les niveaux mesurés de protéines biomarqueurs peuvent servir de pronostic pour ce qui est de la durée de survie globale des patients atteints de FPI, mais ces données n’ont pas été l’objet de comparaisons entre les cohortes. Notre but était d’utiliser des essais pivot testant le traitement à la pirfenidone pour l’évaluation le pronostic et les propriétés prédictives des biomarqueurs sur plusieurs paramètres, et comment ils sont modulés par un traitement à la pirfenidone.

Nous avons effectué des analyses post-hoc sur cohortes tests et cohortes de réplication à l’aide de données extraites des essais CAPACITY 004, CAPACITY 006, et ASCEND pour ce qui est des protéines plasmatiques CCL13, CCL17, CCL18, CXCL14, COMP, interleukine 13, MMP3, MMP7, ostéopontine, périostine, et YKL40.

Les patients éligibles étaient atteints de FPI et recevaient la pirfenidone à raison de 2 403 mg/jour ou le placebo ; les étaient répertoriés dans cohortes CAPACITY (cohorte test) ou ASCEND (replication cohort), étaient âgés de 40-80 ans, et ne présentaient aucun biomarqueur manquant à la ligne de base. Afin d’identifier les biomarqueurs fiables comme indicateurs cliniques de résultats, l’analyse principale était l’association entre les concentrations en biomarqueurs à la ligne de base et le changement absolu exprimé en pourcentage de la capacité vitale forcée prédite (FVC_%pred) à 12 mois (CAPACITY week 48, ASCEND week 52) dans le groupe placebo. Les biomarqueurs de la cohorte test satisfaisant aux critères de succès, à savoir une valeur p pronostique inférieure à 0.10 extraite de l’analyse multivariée étaient également mesurés dans la cohorte de réplication. De plus, l’ampleur de l’effet à valeur prédictive (c’est-à-dire, les biomarqueurs qui étaient prédictifs pour ce qui du bénéfice obtenu sous pirfenidone) était définie par la différence entre l’effet du traitement exprimé par la FVC_%pred (pirfenidone versus placebo) entre les sous-groupes à biomarqueurs élevés versus les sous-groupes à biomarqueurs faibles à la semaine 48 (cohorte test) ou semaine 52 (cohorte de réplication).

Plusieurs biomarqueurs mesurés à la ligne de base (CCL13, CCL18, COMP, CXCL13, CXL14, périostine, et YKL 40) présentaient une valeur pronostique de progression de la maladie dans les groupes placebo de la cohorte test. Cependant, seul le biomarqueur CCL18 était représentatif d’une valeur pronostique fiable pour ce qui du pourcentage de FVC_%pred, à la fois dans la cohorte test (p=0.032) et dans la cohorte de réplication (p=0.004). Le bénéfice d’un traitement par la pirfenidone était consistant, quelle que soit la concentration en biomarqueurs à la ligne de base.

Les concentrations de CCL18 dans le sang représentaient la valeur prédictive la plus consistante de progression de la maladie au sein des cohortes de patients atteints de FPI, avec le potentiel d’apporter des éléments nouveaux en termes de recherche de nouvelles cibles thérapeutiques et dans la conception de nouveaux essais cliniques. Une validation de ces résultats dans le futur, faisant l’objet d’études prospectives, se justifie. Margaret Neighbors, PhD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2018

Financement : Genentech Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetrespiratorymedicine #fibrosepulmonaire #mortalité #pirfenidone Effet de la pirfenidone sur la mortalité : analyses mutualisées et méta-analyses d’essais cliniques dans la fibrose pulmonaire idiopathique

Fibrose pulmonaire.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fibrose_pulmonaire#/

Dans les essais cliniques effectués chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, les taux de mortalité toutes causes confondues sont faibles. De ce fait, les essais de mesure prospective de la mortalité demeurent un défi sur le plan logistique, justifiant l’utilisation d’analyses de données mutualisées ou de méta-analyses. Nous avons effectué des analyses de données mutualisées et méta-analyses d’essais cliniques pirfenidone versus placebo, afin de déterminer l’effet de la pirfenidone sur les taux de mortalité sur 120 semaines.

Nous avons effectué une analyse de données mutualisées sur des populations combinées de patients à partir de résultats obtenus sur les trois essais randomisés de phase 3 pirfenidone versus placebo - Etudes Cliniques d’Evaluation des effets de la Pirfenidone dans la Fibrose Pulmonaire Idiopathique : Recherche portant sur l’efficacité et l’innocuité (CAPACITY 004 et 006 ; durée des essais : 72-120 semaines) et Évaluation de la Pirfenidone pour Confirmation de son Efficacité et son Innocuité dans la Fibrose Pulmonaire Idiopathique (ASCEND 016 ; 52 semaines) – pour ce qui est de la mortalité toutes causes confondues, la mortalité toutes causes confondues et spécifiquement due aux traitements, la mortalité liée à la fibrose pulmonaire idiopathique, et la mortalité due à la fibrose pulmonaire idiopathique et liée au traitement aux semaines 52, 72, et 100. Nous avons également effectué des méta-analyses de ces données et de données provenant d’essais cliniques pirfenidone versus placebo effectués au Japon – Shinogi Phase 2 (SP2) et Shinogi Phase 3 (SP3 ; durée des essais : 36-52 semaines).

À la semaine 52, le risque relatif de mortalité toutes causes confondues était significativement plus bas dans le groupe pirfenidone que dans le groupe placebo dans les populations mutualisées (hazard ratio de mortalités toutes causes confondues [HR] 0.52 [Intervalle de Confiance -IC- 0.31-0.87 ; p=0.0107] ; mortalité toutes causes confondues et liée au traitement 0.45 [0.24-0.83 ; 0.0094] ; mortalité liée à la fibrose pulmonaire idiopathique 0.35 [0.17-0.72 ; 0.0029] ; mortalité liée au traitement et à la fibrose idiopathique pulmonaire 0.32 [0.14-0.76 ; 0.0061]).

En cohérence avec les analyses de données mutualisées, les méta-analyses de mortalité toutes causes confondues relevée à la semaine 52 ont aussi montré une réduction pertinente et significative du risque dans le groupe pirfenidone en comparaison avec le groupe placebo.

Sur 120 semaines, nous avons noté des différences significatives en faveur de la thérapie à base de pirfenidone dans l’analyse mutualisée en comparaison du placebo, pour ce qui est de la mortalité toutes causes confondues liée au traitement (p=0.0420), la mortalité liée à la fibrose pulmonaire idiopathique (0.0237), et la mortalité due à la fibrose idiopathique pulmonaire et liée au traitement (0.0132) ; des résultats similaires ont également été révélés par les méta-analyses.

Plusieurs approches analytiques ont permis de démontrer que le traitement à la pirfenidone est associé à une réduction du risque relatif de mortalité en comparaison avec le placebo, sur une période de 120 semaines. Prof. Steven D. Nathan, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 18 novembre 2016

Financement : F Hoffmann-La Roche/Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #pneumonie #pneumonieinterstitielle #diagnostic #signaturegénomique #ARN #RNAseq Classification de la pneumonie interstitielle commune chez des patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle : étude d’une approche d’apprentissage-machine utilisant des données transcriptionnelles à nombre de dimensions élevé

Coupe histologique de poumons fibrotiques.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1221.htm

La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie pulmonaire fibrogène déformant l’architecture pulmonaire, menant à l’hypoxie, l’insuffisance respiratoire, et la mort. Le diagnostic en est difficile du fait que d’autres maladies pulmonaires interstitielles présentent les mêmes caractéristiques radiologiques et histopathologiques. Un tableau de pneumonie interstitielle patente est une caractéristique de fibrose pulmonaire idiopathique et est essentielle à son diagnostic. Notre but était de développer un test moléculaire permettant de distinguer la pneumonie interstitielle habituelle d’autres maladies pulmonaires interstitielles dans les échantillons de biopsies pulmonaires. Le but final étant de cette recherche étant de développer une méthode de diagnostic de la fibrose idiopathique pulmonaire sans nécessité d’intervention chirurgicale.

Nous avons recueilli des échantillons de biopsies pulmonaires chez des patients atteints de diverses maladies pulmonaires interstitielles dans 11 hôpitaux en Amérique du Nord. Les diagnostics des diverses pathologies rencontrées ont été confirmés par un groupe de spécialistes. Nous avons mesuré les niveaux d’expression d’ARN pour 33 297 transcrits par micro-essai sur tous les échantillons. Un algorithme de classification a été testé sur un groupe d’échantillons et testé sur un autre groupe. Nous avons testé un sous-groupe d’échantillons à un séquençage ARN de nouvelle génération (RNAseq) mesurant également les niveaux d’expression sur 55 097 transcrits, étudié et analysé les données par validation croisée des classifications de séquençages de micro-échantillons.

Nous avons prélevé 125 biopsies pulmonaires chez 86 patients. 58 échantillons ont été identifiés par le groupe de spécialistes comme pneumonie interstitielle commune, 23 comme pneumonie interstitielle non-spécifique, 16 comme pneumonie d’hypersensibilité, quatre comme sarcoïdose, quatre comme bronchiolite respiratoire, et deux comme pneumonie en voie d’organisation, et 18 comme sous-types autres que pneumonie interstitielle commune.  La classification des séquençages de micro-échantillons a été testée et éprouvée sur 77 échantillons ; appliquée par la suite sur un groupe de 48 échantillons, sur lesquels ont été notées une spécificité de 92% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 81-100) et une sensibilité de 82% (64-95). Sur la base d’un sous-groupe de 36 échantillons, la classification par RNAseq a présenté une spécificité de 95% (84-100) et une sensibilité de 59% (35-82).

Nos résultats montrent que le développement d’une signature génomique prédisant une pneumonie interstitielle commune est envisageable. Ces résultats représentent une première étape vers le développement d’un test moléculaire pouvant être appliqué à tous les échantillons prélevés par bronchoscopie, permettant ainsi d’éviter la chirurgie pour le diagnostic de la fibrose pulmonaire idiopathique. Su Yeon Kim, PhD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 20 mai 2015

Financement : Veracyte

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Pneumonie d’hypersensibilité chronique chez des patients avec diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique : étude cas-cohorte prospective

Tomodensitométrie à haute résolution (HR) en inspiration. Coupes millimétriques. Opacités en verre dépoli entrecoupées d'hyperclartés lobulaires donnant un aspect en mosaïque. Forme aigüe de pneumonie d'hypersensibilité liée à la sciure de bois contaminée par des moisissures. Dans La Presse Médicale Volume 38, Issue 11, November 2009, Pages 1647 - 1653
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0755498209001158

Les caractéristiques cliniques de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et la pneumonie d’hypersensibilité chronique peuvent se révéler identiques ; ainsi, le besoin d’éliminer des facteurs environnementaux connus pour provoquer une fibrose pulmonaire chez des patients chez lesquels on suspecte une PFI au cours de l’évaluation diagnostique est évidente. Notre but était de poursuivre des recherches de causes occultes, et supposées liées à l’environnement propre aux patients avec diagnostic de FPI, à l’aide de tests autres que ceux utilisés conventionnellement.

Dans cette étude cas-cohorte, 60 patients consécutifs avec diagnostic de PFI selon les critères 2000 de l'American Thoracic Society (ATS) et de la European Respiratory Society (ERS) ont été suivis de façon prospective tous les quatre mois pendant 6 ans, entre le 1^er janvier 2004 et le 31 décembre 2009. À chaque visite, un questionnaire (…) était soumis à ces 60 patients afin d’identifier les expositions occultes à des antigènes connus pour provoquer une pneumonie d’hypersensibilité chronique. Les patients ont subi des tests de détermination d’IgG spécifiques, un lavage bronchoalvéolaire, des tests de provocation bronchique avec les antigènes suspectés, et de nouvelles études de histopathologiques sur échantillons préalablement prélevés et sur biopsies chirurgicales et explants pulmonaires prélevés par la suite. Les spécimens suspects obtenus ont été mis en culture en laboratoire de microbiologie. Ces données cliniques et les discussions entre pneumologues et radiologues familiers avec les PFI ont été utilisées pour confirmer les diagnostics, en accord avec directives 2011 de l’ATS, de l’ERS, de la Japanese Respiratory Society, et et celles de la Latin American Thoracic Association ; 46 des 60 patients se sont vus diagnostiquer une PFI en fonction des directives 2011, et nos analyses dans cette étude se sont focalisées sur ces 46 patients.

20 des 46 (43% ; Intervalle de Confiance [IC] 29 – 58) patients atteints de PFI selon des directives 2011 se sont vus par la suite poser un diagnostic de pneumonie d’hypersensibilité pulmonaire : neuf patients ont subi un test de provocation bronchique (dont huit étaient aussi positifs aux IgG et six montraient une biopsie pulmonaire avec un tableau clinique en cohérence avec une pneumonie d’hypersensibilité chronique) ; sept patients étaient positifs aux IgG et faisaient montre d’une histopathologie sur biopsie pulmonaire cohérente avec une pneumonie d’hypersensibilité pulmonaire ; un patient était positif aux IgG et comptabilisait plus de 20% de lymphocytes dans le fluide de lavage bronchoalvéolaire ; et trois patients ont montré une biopsie pulmonaire positive pour un diagnostic de pneumonie d’hypersensibilité suraigüe (et positive aux IgG). Dans l’ensemble, 29 des 46 patients avec diagnostic de PFI, satisfaisant aux critères de 2011 possédaient du tissu pulmonaire disponible pour histopathologie (biopsie chirurgicale pulmonaire chez 28 patients et explants pulmonaire chez deux patients, l’un d’eux subissant également une biopsie chirurgicale) pendant la période d’étude, et 16 des 20 patients atteints de pneumonie d’hypersensibilité chronique montraient des caractéristiques histopathologiques sur biopsie chirurgicale pulmonaire cohérentes avec ce diagnostic. 26 des 46 patients sont restés avec un diagnostic posé de PFI.

Presque la moitié des patients avec diagnostic de PFI selon les critères 2011 se sont vus poser par la suite un diagnostic de pneumonie d’hypersensibilité chronique ; la plupart des cas ont été attribués à une exposition à des antigènes aviaires occultes communément présents dans les plumes constituant le garnissage des édredons de literie. Ces données obtenues sont le résultat d’observations sur un centre avec expertise reconnue dans le domaine de la pneumonie d’hypersensibilité chronique ; toutefois, de futures études, à mener dans d’autres centres sont recommandées. Prof Ferran Morell MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 21 octobre 2013

Financement : Fondo de Investigaciones Sanitarias; Fundació Privada Cellex; SEPAR 2010.  

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ