#thelancethiv #VIH1 #bictegravir #emtricitabine #tenofoviralafenamide #dolutegravir Combinaison de bictegravir, emtricitabine et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique versus dolutegravir avec emtricitabine et tenofovir alafenamide pour le traitement initial d’une infection au VIH-1 : résultats à la semaine 96 d’un essai de non-infériorité de phase 3 multicentrique randomisé, en double-aveugle

Susan Phillips - sur cette photo prise en 2007 -, utilise la technique ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay), technique immuno-enzymatique de détection qui permet de visualiser une réaction antigène-anticorps grâce à une réaction colorée produite par l’action sur un substrat d’une enzyme préalablement fixée à l’anticorps ; pour la rapide détection de l’antigène p24 du VIH et par là la séropositivité chez un patient. 
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Le comprimé unique comprenant bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique est recommandé pour le traitement de l’infection au VIH-1 sur la base de résultats obtenus suite à un traitement administré sur une période de 48 semaines. Ici, nous examinons l’efficacité, l’innocuité et la tolérance du bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en comparaison avec le dolutegravir plus emtricitabine et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique à la semaine 96.

Cet essai de non-infériorité de phase 3 multicentrique randomisé, en double-aveugle, contrôlé par médicament actif – toujours en cours – a été réalisé dans 126 centres de soins ambulatoires situés dans dix pays. Nous avons recruté des adultes (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’une infection par le VIH-1, présentant un taux de filtration glomérulaire d’au moins 30 mL/min et une sensibilité à l’emtracitabine et au tenofovir. Les personnes atteintes d’infections chroniques par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C, ou les deux, et ceux qui avaient précédemment pris des antiviraux en prophylaxie étaient autorisés à participer. Nous avons réparti les participants (1:1) au hasard pour recevoir le traitement en un seul comprimé combinant bictegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 25 mg en une seule forme galénique [groupe bictegravir] ou le dolutegravir 50 mg avec, en un seul comprimé combinant emtricitabine 200 mg et tenofovir alafenamide [groupe dolutegravir], chacun avec placebo correspondant, une fois par jour pendant 144 semaines. Ni les participants ni les investigateurs n’avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Nous avons déjà fait état des résultats du critère principal d’évaluation de cet essai. Ici, nous rapportons la proportion de participants présentant une concentration plasmatique d’ARN inférieure à 50 copies par mL à la semaine 96 à l’aide de l’algorithme snapshot de la Food and Drug Administration des Etats-Unis d’Amérique, avec une marge de non-infériorité précisée à l’avance de -12%. (…).

Entre le 13 novembre 2015 et le 14 juillet 2016, nous avons examinés 742 sujets, 657 d’entre eux ont été engagés dans cette étude. 327 participants étaient assignés au groupe bictegravir et 330 participants étaient assignés au groupe dolutegravir. 320 participants du groupe bictegravir et 325 participants du groupe dolutegravir ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude. A la semaine 96, une concentration en ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL étaient obtenus chez 269 participants (84%) sur 320 appartenant au groupe bictegravir et 281 participants (86%) sur 325 appartenant au groupe dolutegravir (différence -2.3%, Intervalle de Confiance [IC] de -7.9 à + 3.2), démontrant la non-infériorité du schéma thérapeutique bictegravir comparé au schéma thérapeutique dolutegravir. Les deux traitements ont été bien tolérés au cours des 96 semaines d’administration ; 283 (88%) participants sur 320 du groupe bictegravir et 288 (89%) participants sur 325 du groupe ont présenté des événements indésirables et 55 (17%), et 33 (10%) ont présenté des événements indésirables graves ; quelle qu’en soit leur nature. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (57 [18%] participants sur 320 du groupe bictegravir versus 51 [16%] participants sur 325 du groupe dolutegravir) et céphalée (51 [16%] patients sur 320 versus 48 [15%] participants sur 325). Trois sujets (1%) sont décédés dans chaque groupe (un arrêt cardiaque, un adénocarcinome gastrique, et une cardiopathie hypertensive et insuffisance cardiaque congestive dans le groupe bictegravir et un décès de cause inconnue, un embolisme pulmonaire, et un lymphome dans le groupe dolutegravir) ; aucun d’entre eux n’a été imputable aux traitements. Les évènements indésirables ont conduit six (2%) participants à sortir de l’étude dans le groupe bictegravir et cinq (2%) dans le groupe dolutegravir ; un de ces évènements dans le groupe bictegravir versus quatre dans le groupe dolutegravir sont survenus entre les semaines 48 et 96. Des évènements indésirables liés aux médicaments à l’étude ont été rapportés par 64 (20%) participants du groupe bictegravir et par 92 (28%) participants du groupe dolutegravir.

Ces données de la semaine 96 étayent le fait que la combinaison bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide représente un traitement durable et bien toléré pour les personnes vivant avec une infection VIH chronique. Prof Hans-Jürgen Stellbrink, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2019

Financement : Gilead Sciences, Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH1 Innocuité de l’elvitegravir, du cobicistat, de l’emtricitabine, et du tenofovir alafenamide chez des adultes présentant une infection par le VIH-1 souffrant d’une maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse chronique : étude de phase 3b ouverte, à simple bras, multicentrique

Pourcentage de la population adulte (15-49 ans) atteinte par le VIH/SIDA (2004)
L'Afrique reste le continent où la prévalence de la maladie est la plus élevée.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/File:Africa_HIV-AIDS-colorscheme2_300px.png

Les traitements actuels des personnes atteintes d’infections par le VIH présentant une insuffisance rénale et placés sous hémodialyse, sont le plus fréquemment composés de plusieurs médicaments à prise per os. Un comprimé à prise quotidienne unique, coformulé elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et  tenofovir alafenamide est approuvé en Europe, aux États-Unis, et dans d’autres régions du monde pour administration chez les personnes infectées par le VIH-1, atteints d’une maladie rénale chronique légère à modérée (clairance de la créatinine 30-69 mL/min). 

Notre but était d’évaluer l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de ce régime de traitement chez des adultes infectés par le VIH, atteints d’une maladie rénale en phase terminale et placés sous hémodialyse chronique.

Nous avons réalisé en essai de phase 3b ouvert, à simple bras, multicentrique, dans 26 centres de soins ambulatoires situés en Autriche, France, Allemagne et aux États-Unis d’Amérique. Les participants étaient des adultes infectés par le VIH-1, atteints d’une maladie rénale en phase terminale (clairance de la créatinine < 15 mL/min), placé sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois précédant la sélection. Une suppression virologique (c’est-à-dire un contenu en ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) sous régime antirétroviral stable devait être réalisée depuis les 6 derniers mois au moins précédant la sélection, conditionnée par un comptage CD4 d’au moins 200 cellules par μL. Tous les participants sont passés au traitement coformulé, composé d’elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 10 mg une fois par jour, pris après l’hémodialyse sur une durée de 96 semaines au maximum. Nous avons effectué des évaluations aux visites d’étude aux semaines 2, 4, 8, 12, 24, 36, et 48, et toutes les 12 semaines par la suite, sur une période de temps n’excédant pas 96 semaines. Le critère principal était l’incidence des événements indésirables de grade 3 ou plus, survenant au cours du traitement, jusqu’à la semaine 48. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans l’analyse principale. Le recrutement de patients est désormais clos pour cette étude.

Entre le 1^er février et le 3 novembre 2016, 55 participants ont été recruté et ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Sur la période d’étude s’étendant jusqu’à la semaine 48, 18 participants sur 55 (33%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20-45) ont présenté un événement indésirable grave de grade 3 ou plus au cours du traitement. Les événements indésirables de grade 3 ou plus, survenant au cours du traitement et relevés chez plus d’un participant incluaient anémie, ostéomyélite, intervalle QT de l’électrocardiogramme prolongé, surcharge liquidienne, hyperkaliémie, hypertension, et hypotension (pour chacun de ces événements, nombre de cas=2). Aucun événement de grade 3 ou plus n’était attribuable au traitement. Trois participants (5%, IC 95% 0-11) ont interrompu la prise de traitement du fait d’événements indésirables ; l’un d’entre eux (prurit allergique de grade 1) était considéré comme lié au traitement. Des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés chez six sujets (11%, IC 95% 3-19), le plus commun d’entre eux étant nausée (chez quatre sujets [7%]) ; tous les événements indésirables liés au traitement étaient de grade 1 ou de grade 2 en gravité.

À 48 semaines, le passage à un comprimé unique contenant elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir alafenamide était bien toléré. Ce régime de traitement pourrait représenter une option pratique et tolérable permettant de poursuivre le traitement contre une infection au VIH-1 chez des adultes atteints d’une maladie rénale à un stade terminal, placés sous hémodialyse chronique. Prof Joseph J Eron Jr, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne an avant-première, 14 décembre 2018,

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH1 #tenofoviralafenamide #emtricitabine #abacavir #lamivudine Tenofovir alafenamide + emtricitabine versus abacavir + lamivudine pour le traitement d’adultes virologiquement infectés par le VIH-1 : étude de non-infériorité de phase 3 randomisée en double-aveugle contrôlée par un traitement actif

Goma, RD Congo, 1^er avril 2017. (...). L'infection à VIH est un sujet émotionnel qui interpelle la vie humaine. (...). A Goma comme ailleurs, les enfants, les femmes et les hommes sortent toujours en grand nombre pour écouter des messages de prévention, de compassion, et d'espoir. (...).
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/monusco/26984062199

Abacavir et le tenofovir alafenamide sont moins toxiques pour l’os en comparaison du tenofovir disoproxil fumarate. Notre but était de comparer l’innocuité et l’efficacité de tenofovir alafenimide + emtricitabine avec celles d’abacavir + lamivudine.

Dans cette étude de non-infériorité de phase 3 randomisée, en double-aveugle, et contrôlée par un traitement actif, des adultes (âge ≥ 18 ans) VIH-1 positifs ont été sélectionnés dans 79 sites situés dans 11 pays d’Amérique du Nord et d’Europe. Les participants éligibles étaient virologiquement supprimés (ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) et sous traitement trithérapique stable contenant abacavir + lamivudine. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur (blocs de 4) pour passer à un traitement par comprimés à dose fixe de tenofovir alafenamide (10 mg ou 25 mg) + emtricitabine (200 mg) ou rester sous abacavir (600 mg) + lamivudine (300 mg), avec le placebo correspondant, tout en continuant la prise du troisième médicament. La randomisation a été stratifiée en fonction du troisième médicament (…) au moment de la sélection. Ni les investigateurs, ni les participants, ni le personnel de l’étude administrant les traitements, évaluant les résultats, et collectant les données, n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la proportion de participants virologiquement supprimés (ARN de VIH-1 <  50 copies par mL) à la semaine 48 (évaluation effectuée par algorithme de capture instantanée), avec une marge de non-infériorité de 10%. L’analyse de finalité principale a été effectuée chez tous les participants recrutés avant le 23 mai 2016 (à l’atteinte de la cible en termes d’effectif), et l’analyse d’innocuité a été réalisée chez tous les participants recrutés qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (y compris les patients recrutés après la date d’atteinte de la cible en termes d’effectif). (…).

Le recrutement pour cette étude a commencé le 29 juin 2015, avec le 23 mai 2016 comme date butoir de recrutement pour l’évaluation du critère principal de l’étude de la semaine 48. 501 participants ont été répartis de manière aléatoire et reçu un traitement. A la semaine 48, la suppression virale était maintenue chez 227 (90%) participants sur les 253 recevant tenofovir alafenamide + emtricitabine en comparaison des 230 (93%)  participants sur les  248 recevant abacavir + lamivudine (différence -3.0%, Intervalle de Confiance [IC] de -8.2 à 2.0), montrant ainsi une non-infériorité. Peu de participants sont sortis d’étude du fait d’événements indésirables : 12 (4%) participants sur 280 du groupe tenofovir alafenamide + emtricitabine et neuf (3%) participants sur 276 du groupe abacavir + lamivudine. Trois patients ont présenté des événements indésirables graves imputables aux traitements : un patient a présenté une colique rénale et un patient a présenté une neutropénie dans le groupe tenofovir alafenamide + emtricitabine, et un patient a présenté un infarctus du myocarde dans le groupe abacavir + lamivudine. Il n’y a pas eu de décès imputables aux traitements.

Le tenofovir alafenamide, en combinaison avec emtricitabine et d’autres produits comme troisième médicaments, a maintenu une efficacité élevée avec un profil d’innocuité au niveau du rein et de l’os similaire à celui obtenu sous abacavir. Chez les patients virologiquement supprimés, le régime de traitement contenant tenofovir alafenamide pourrait être une alternative à ceux comprenant abacavir, sans crainte de réapparition de toxicité rénale ou d’hyperlipidémie. Alan Winston, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 20 février 2018

Financement : Gilead Sciences Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ          

#thelancet #VIH1 #bictegravir #dolutegravir Bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en préparation coformulée versus dolutegravir avec emtricitabine, pour traitement initial d’une infection au VIH-1 (GS-US-380-1490) : essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 randomisé en double - aveugle

Au 1er décembre 2015: "En France, l'épidémie de sida ne recule pas"
Source iconographique: http://www.lemonde.fr/sante/article/2015/12/01/sida-en-france-l-epidemie-de-vih-ne-recule-pas_4820987_1651302.html

Des inhibiteurs de transfert de brin d’intégrase du virus de l’immunodéficience humaine (INSTIs) coadministrés avec deux inhibiteurs de la reverse transcriptase nucléosidique ou nucléotidique (NRTIs) sont recommandés pour un traitement en première ligne contre le VIH, et des traitements en association fixe en préparation coformulée ont la préférence en termes d’adhésion. Nous faisons état ici de résultats d’une étude effectuée sur 48 semaines comparant [le traitement initial au VIH-1 avec bictegravir - un nouvel INSTI (…) - en préparation coformulée avec une association NRTI emtricitabine et tenofovir alafenamide comme association à dose fixe] avec [emtricitabine et tenofovir en préparation coformulée].

Dans cet essai de non-infériorité multicentrique en double – aveugle contrôlé par placebo, des adultes infectés par le VIH ont été dépistés et recrutés dans 126 centres de jour situés dans 10 pays situés en Océanie, Europe, Amérique Latine et Amérique du Nord. Les participants étaient des adultes ayant déjà reçu un traitement au préalable (ARN de VIH-1 ≥500 copies par mL) présentant un taux estimé de filtration glomérulaire d’au moins 30 mL/min. Nous avons répartis les participants de manière aléatoire (1:1) pour recevoir [une préparation coformulée à dose fixe bictegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide] 25 mg ou [le placebo correspondant] une fois par jour pendant 144 semaines. Ni les investigateurs, ni les participants, ni le personnel de l’étude, ni le personnel chargé de l’évaluation de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Le critère principal d’évaluation était la proportion de participants atteignant une concentration d’ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 (Algorithme d’Évaluation Instantanée de la FDA des États-Unis d’Amérique) avec une marge de non-infériorité de -12%. (…).

Entre le 11 novembre 2015 et le 15 juillet 2016, 742 participants ont été dépistés pour éligibilité, dont 657 ont été répartis de manière aléatoire aux traitements (327 patients recevant bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en préparation coformulée à dose fixe [groupe bictegravir] et 330 patients recevant dolutegravir plus emtricitabine et tenofovir alafenamide [groupe dolutegravir]). 320 patients soumis au régime de traitement bictegravir et 325 patients soumis au régime dolutegravir ont été inclus dans les analyses principales d’efficacité. À la semaine 48, une concentration en ARN de VIH-1 de < 50 copies par mL a été atteinte par 256 (89%) participants sur 320 dans le groupe bictegravir et par 302 (93%) participants sur 325 dans le groupe dolutegravir (différence -3.5%, Intervalle de Confiance [IC] 95.002 % de -7.9 à 1.0, p=0.12), montrant une non-infériorité du régime bictegravir comparé au régime dolutegravir. Aucune résistance aux traitements, quel que soit le médicament considéré, n’a été observée. L’incidence et la sévérité des événements indésirables graves étaient similaires entre les groupes, et seuls quelques participants ont interrompu leurs traitements du fait de l’occurrence d’événements indésirables (5 [2%] patients sur 320 dans le groupe bictegravir et 1 [<1%] patient sur 325 dans le groupe dolutegravir). Les événements indésirables dus aux médicaments étaient moins fréquents dans le groupe bictegravir que dans le groupe dolutegravir (57 [18%] patients sur 320 versus 83 [26%] sur 325, p=0.0322).

À 48 semaines, la suppression virologique sous régime bictegravir était atteinte, et s’est montrée non-inférieure à celle obtenue sous régime dolutegravir chez des adultes n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Aucune résistance au traitement n’a été observée. La préparation coformulée à dose fixe de bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide s’est montrée sûre et bien tolérée en comparaison d’un régime dolutegravir. Prof Paul E Sax, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 août 2017

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetchildandadolescenthealth #pédiatrie #VIH #elvitegravir #cobicistat #emtricitabine #tenofoviralafenamide Innocuité, efficacité et pharmacocinétique d’un seul comprimé combinant elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir alafenamide chez des enfants atteints par le VIH et virologiquement supprimés : essai ouvert à simple bras

Prévalence du VIH. (...). Les couleurs définissent les sous-types régionaux de virus VIH.
Source iconographique et légendaire: http://pediatrics.aappublications.org/content/120/6/e1547.figures-only

Il n’existe, à l’heure actuelle, de posologie à comprimé unique pour administration chez les enfants de moins de 12 ans infectés par le VIH. Le comprimé unique à dose combinées fixes d’elvitegravir, cobicistat et emtricitabine, et tenofovir alafenamide est un cocktail inhibiteur d’intégrase du VIH autorisé aux États-Unis et en Union Européenne chez les patients âgés de 12 ans et plus. Dans cette étude, notre but était d’évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité de ce schéma thérapeutique chez des enfants infectés par le VIH et virologiquement supprimés.

Dans cette étude ouverte à simple bras, nous avons recruté des enfants infectés par le VIH et virologiquement supprimés hospitalisés dans cinq unités de soins en Ouganda, États-Unis et Thaïlande. Les participants éligibles étaient âgés de 6-11 ans, de poids corporel ≥ 25 kg, étaient virologiquement supprimés (< 50 copies d’ARN de VIH—1 par mL) sous traitement stable depuis 6 mois, taux de CD4 de plus de 100 cellules par μL, et pas d’historique de résistance à un régime de traitement à base d’elvitegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide, ou tenofovir. Tous les participants ont reçu le traitement disponible à dose fixe d’elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 10 mg une fois par jour. Les critères principaux étaient les paramètres pharmacocinétiques de l’aire sous la courbe de concentration (AUC) à la fin de l’intervalle posologique (AUC_tau) pour elvitegravir et l’AUC de T=0 à T de la dernière concentration quantifiable (AUC_last) de tenofovir alafenamide, des événements indésirables graves dus au traitement, et de tous les événements indésirables dus au traitement. Sont rapportés les résultats relevés à partir de la ligne de base jusqu’à la semaine 24, sauf indication contraire. Les analyses primaires et les analyses d’innocuité incluaient tous les participants recrutés qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 27 juillet et le 28 septembre 2015, nous avons dépisté 26 enfants, dont 23 ont été recrutés et ont commencé le traitement. La médiane d’âge était de 10 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 8-11), la médiane de poids corporel était de 30.5 kg (IQR 27.5-33.0), et tous les participants virologiquement supprimés.  L’AUC_tau moyenne de l’elvitegravir était de 33 814 ng x h/mL (coefficient de variation 58%), et l’AUC_last moyenne de tenofovir alafenamide était de 333 ng x h x mL (45%). 

Les expositions à elvitegravir, cobicistat, emtricitabine et tenofovir alafenamide étaient plus élevées - modestement - que celles précédemment rapportées chez les adultes. Tous les 23 participants ont présenté une bonne tolérance au traitement ; il n’y a pas eu d’événement indésirable grave, ni d’événement indésirable conduisant à une sortie d’étude à rapporter. Tous les participants ont maintenu leur suppression virologique (ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) à la semaine 24. Les comptes CD4 ont diminué d’une valeur médiane de -130 cellules par μL (valeurs s’échelonnant de -472 à 266) avec peu de changement en pourcentage de cellules CD4 (-2.1%, de -8.4 à 5.9).

La combinaison à doses fixes d’elvitegravir, de cobicistat, d’emtricitabine et de tenofovir alafenamide était efficace et bien tolérée chez les enfants infectés par le VIH virologiquement supprimés. Bien que l’exposition plasmatique à tous les composés était plus élevée que celle rapportée chez les adultes, aucune alerte n’a été relevée en matière de sécurité, et les profils d’innocuité osseuse et rénale se sont montrés favorables. Ces données soutiennent l’utilisation de ce traitement chez les enfant d’un poids corporel de 25 kg au minimum.  Eva Natukunda, MD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Health, publication en ligne en avant-première, 29 juin 2017

Financement : Gilead

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #bictegravir #dolutegravir #VIH1 Bictegravir versus dolutegravir, administré chacun avec emtricitabine et tenofovir alafenamide, pour le traitement initial d’une infection au VIH-1 : étude de phase 2 randomisée en double aveugle

Klaus Nomi. Il est l'une des premières célébrités victime de l'épidémie de sida. Décédé en 1983 d'une maladie déclarée, il n'a pas eu le temps de bénéficier des médicaments qui permettent aujourd'hui aux séropositifs de vivre très longtemps sans déclarer la maladie sida.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Klaus_Nomi#/media/File:Klaus_nomi_ill_artlibre_jnl.png

Toutes les récentes directives de traitements recommandent les inhibiteurs de transfert de brin de l’intégrase (INSTIs) comme composantes du traitement initial contre le VIH. Le bictegravir, un INSTI « non boosté » administré une fois par jour, a montré une activité puissante dans une étude de monothérapie effectuée sur 10 jours et présente une barrière de résistance in vitro élevée. Sur la base de ces résultats, nous avons réalisé un essai de phase 2, pour comparer le bictegravir avec le dolutegravir.

Dans cet essai de phase 2, en double-aveugle, nous avons recruté des adultes non préalablement traités (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’infections au VIH-1, admis dans 22 centre de soins ambulatoires situés aux États-Unis d’Amérique. Les patients éligibles présentaient des concentrations en ARN de VIH-1 d’au moins 1 000 copies par mL, des numérations de CD4 d’au moins 200 cellules par μL, des taux de filtration glomérulaire d’au moins 70 mL par minutes, et des génotypes de VIH-1 présentant une sensibilité à l’emtricitabine et au tenofovir. Nous avons exclu les patients s’ils présentaient des co-infections à l’hépatite B ou à l’hépatite C, de nouvelles conditions déterminantes du SIDA dans les 30 jours suivant le dépistage, ou si elles étaient enceintes (patientes féminines). Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (2:1) pour recevoir une fois par jour per os [(75 mg de bictegravir ou 50 mg de dolutegravir) + placebo correspondant] + un cocktail à dose fixe de 200 mg d’emtricitabine et 25 mg de tenofovir alafenamide pendant 48 semaines. Nous avons réparti les participants de manière aléatoire à l’aide d’un système internet interactif, les avons stratifiés par concentration d’ARN en VIH-1. Ni les investigateurs, ni les patients, ni le personnel de l’étude administrant les médicaments, collectant les données et les résultats, ni le sponsor de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de participants atteignant des concentrations plasmatiques en VIH-1 de moins de 50 copies par mL à la semaine 24, selon l’algorithme instantané édité  par la Food and Drug Administration des États-Unis d’Amérique. Nous avons inclus dans les analyses tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 23 mars 2015 et le 21 mai 2015, nous avons dépisté 125 patients, 98 d’entre eux ont été randomisés et ont commencé le traitement avec le médicament à l’étude (65 ont reçu bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide, et 33 ont reçu dolutegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide). À la semaine 24, 63 patients (93.9%) sur les 65 du groupe bictegravir ont présenté des charges virales d’ARN de moins de 50 copies par mL, en comparaison des 31 patients (93.9%) sur 33 dans le groupe dolutegravir (différence pondérée 2.9%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -8.5 à 14.2 ; p=0.50).

Des événements indésirables liés aux traitements ont été rapporté par 55 (85%) participants sur les 65 du groupe bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide versus 22 (67%) participants sur les 33 du groupe dolutegravir + tenofovir alafenamide. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient diarrhée (huit [12%] sur 65 versus quatre [12%] sur 33) et nausée (cinq [8%] sur 65 versus quatre [12%] sur 33). Un participant prenant bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide est sorti d’étude du fait d’un événement indésirable (urticaire) lié au traitement, survenu après la semaine 24. Aucun événement indésirable grave lié au traitement ou de décès ne sont survenus.

Les traitements [Bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide] et  [dolutegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide] ont tous les deux montré une efficacité élevée jusqu’à 24 semaines. Les deux traitements étaient bien tolérés. L’administration du bictegravir, un INSTI nouveau, puissant, destinée à enrichir la palette d’options de traitements INSTI déjà disponibles, avec pour épine dorsale emtricitabine et tenofovir et alafenamide, pourrait fournir un avantage pour les patients. Prof Paul E Sax, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 14 février 2017

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

#thelancetgastroenterologyandhepatology #hépatiteB #HBeAg #tenofoviralafenamide #tenofovirdisoproxilfumarate Tenofovir alafenamide versus tenofovir disproxil fumarate pour le traitement de l’hépatite B chronique HBeAg-positive : un essai de non-infériorité de phase 3, randomisé en double-aveugle, de non-infériorité de phase 3

Virus de l'hépatite B.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_B_virus#/media/File:HBV.png

Le tenofovir alafenamide est un nouveau promédicament formulé pour distribuer plus efficacement le métabolite actif aux cellules cibles que le tenofovir disoproxil fumarate à une dose plus faible, réduisant ce faisant l’exposition systémique chez l’homme. Chez les patients atteints par le VIH, le tenofovir alafenamide s’est montré aussi efficace que le tenofovir disoproxil fumarate, avec des effets toxiques sur réduits au niveau de l’os et du rein. Nous avons comparé l’efficacité et l’innocuité des deux compositions sur les infections causées par le virus à hépatite B (VHB) dans une étude de non-infériorité.

Nous avons entrepris cette étude de non infériorité en double-aveugle toujours en cours à l’heure actuelle chez des patients en ambulatoire dans 161 centres dans 19 pays. Des patients, atteints d’infection à VHB chronique, positifs pour l’Antigène e (HBeAg positifs) étaient répartis de manière aléatoire (2:1) pour recevoir soit 25 mg de tenofovir alafenamide ou 300 mg tenofovir disoproxil fumarate avec le placebo correspondant. La randomisation a été effectuée par séquence générée par ordinateur (blocs de six) et stratifiée selon les concentrations plasmatiques en ADN de VHB et les traitements précédemment reçus. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une concentration plasmatique en ADN de VHB inférieure à 28 IU/mL à la semaine 48, chez tous les patients qui étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes, à l’aide d’une approche par défaut. La marge préspécifiée de non-infériorité était de 10%. Les critères préspécifiés de sécurité de l’essai étaient évalués par les effets observés au niveau de l’os et du rein à la semaine 48.

Sur les 1 473 patients dépistés du 11 septembre 2013 au 20 décembre 2014, 875 patients éligibles étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes et 873 ont reçu un traitement (581 avec tenofovir alafenamide et 292 avec tenofovir disoproxil fumarate). 371 (64%) des patients recevant le tenofovir alafenamide présentaient une concentration d’ADN de VHB inférieure à 29 IU/mL à la semaine 48, résultat non-inférieur au résultat obtenu par les 195 (67%) des patients recevant le tenofovir disoproxil fumarate - qui de fait, présentaient une concentration plasmatique en ADN de VHB inférieure à 29 IU/mL (différence ajustée -3.6% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -9.8 à 2.6] ; p=0.25). Les patients recevant tenofovir alafenamide présentaient une plus faible diminution en densité minérale osseuse au niveau de la hanche (changement moyen -0.10% [IC 95% de -0.29 à -0.09] versus -1.72% [de -2.02 à -1.41] ; différence ajustée 1.62 [de 1.27 à 1.96] ; p<0.0001) et au niveau de la colonne vertébrale (changement moyen -0.42% [de -0.66 à -0.17] versus -2.29% [de -2.67 à -1.92] ; différence ajustée 1.88 [de 1.44 à 2.31] ; p<0.0001) de même qu’une moindre augmentation moyenne en sérum créatinine à la semaine 48 (0.01 mg/dL [de 0.00 à 0.02] versus 0.03 mg/dL [de 0.02 à 0.04] ; p=0.02).

Les évènements indésirables les plus fréquemment rencontrés dans les deux groupes de traitements étaient infections du tractus respiratoire supérieur (…), nasopharyngite (…), et maux de tête. Des évènements indésirables graves ont été relevés dans les deux groupes traitements ; aucun toutefois n’était lié au médicament à l’étude, selon l’investigateur.

Des anomalies de laboratoire de grade 3 et de grade 4 ont été relevées ; les plus communes étaient des niveaux élevés de ALAT et de ASAT (…)

Chez les patients atteints d’infection par le VHB HBeAg postifs, le tenofovir alafenamide était non-inférieur au tenofovir disoproxil fumarate, et a présenté une amélioration concernant les effets sur l’os et sur le rein. Un suivi de plus longue durée est nécessaire afin de mieux comprendre l’impact clinique de ces changements. Prof Henry L Y Chan, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatogy, publication en ligne en avant-première, 22 septembre 2016

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancethiv #VIH-1 #emtricitabine #tenofoviralafenamide #tenofovirdisoproxilfumarate Efficacité et innocuité du tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate administrés en association fixe contenant de l’emtricitabine comme épine dorsale du traitement d’une infection VIH-1 chez des adultes virologiquement supprimés : essai de phase 3, randomisé en double-aveugle et contrôlé par médicament actif

Lymphocytes infectés par le VIH-1. Les particules virales (en jaune) bourgeonnent à la surface d'une cellule infectée. Image réalisée en microscopie électronique à balayage. Olivier Shwartz / Ultrapole Institut Pasteur 

L’emtricitabine combiné au tenofovir disoproxil fumarate représente la norme de soins de l’épine dorsale du traitement par l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (NRTI). Cependant, l’action du tenofovir disoproxil fumarate est associée à des effets toxiques au niveau rénal et osseux ; le nouveau promédicament tenofovir alafenamide atteint, pour sa part, des concentrations plasmatiques en tenofovir diminuées de 90%. Notre but était d’étudier plus avant l’innocuité et l’efficacité d’une association fixe emtricitabine – tenofovir alafenamide chez des patients précédemment sous emtricitabine – tenofovir disoproxil fumarate.

Dans cet essai multicentrique de phase 3 contrôlé en double - aveugle, nous avons recruté des patients virologiquement supprimés (concentration en ARN du VIH < 50 copies par mL), âgés de 18 ans et plus, recevant des régimes de traitement emtricitabine - tenofovir disoproxil fumarate combinés à dose fixe dans 78 sites en Amérique du Nord et Europe. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour passer à un traitement à dose fixe emtricitabine 200 mg - tenofovir 10 mg ou 25 mg - ou de continuer le traitement emtricitabine 200 mg - tenofovir disoproxil fumarate 200 mg ou 300 mg, en conservant le même troisième agent pendant 96 semaines. La randomisation a été effectuée à l’aide d’une séquence d’allocation de traitement générée par ordinateur et stratifiée par le troisième agent (inhibiteur des protéases réhaussé versus autre agent). Ni les investigateurs, ni les patients, ni le personnel de l’étude distribuant les traitements, relevant les résultats et collectant les données n’avaient accès au tableau de randomisation. Le résultat principal était la proportion de patients présentant une concentration en ARN du VIH-1 inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 comme défini par un algorithme d’instantané de la Food and Drug administration des États-Unis, avec marge de non - infériorité préspécifiée de 10%. Le critère principal d’efficacité était analysé per-protocole, alors que l’analyse d’innocuité a inclus tous les patients assignés aux traitements de manière aléatoire ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Nous avons recruté les patients entre entre le 6 mai 2011 et le 11 septembre 2014 ; 780 ont été dépistés et 668 ont été répartis pour revoir tenofovir alafenamide (n=333) ou tenofovir disoproxil fumarate (n=330). Jusqu’à la semaine 48 le succès virologique (concentration en ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) était maintenu chez 314 (94%) des patients du groupe tenofovir alafenamide en comparaison des 307 (93%) des patients du groupe tenofovir disoproxil fumarate (différence 1.3%, Intervalle de Confiance -IC- 95% de -2.5 à 5.1), montrant la non-infériorité du tenofovir alafenamide en comparaison du tenofovir disproxil fumarate. Sept patients du groupe tenofovir alafenamide (2%) et trois (1%) du groupe tenofovir disoproxil fumarate ont quitté l’essai du fait d’évènements indésirables. Aucun cas de tubulopathie rénale n’a été noté dans l’un ou l’autre groupe de patients.

Chez les patients passant d’un traitement emtricitabine - tenofovir disoproxil fumarate à un traitement emtricitabine - tenofovir alafenamide, les taux élevés de suppression virale étaient maintenus. Avec ses avantages en matière d’innocuité, une dose fixe d’emtricitabine – tenofovir alafenamide a le potentiel de devenir une épine dorsale NRTI importante. Joel E Gallant, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 14 mars 2016

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #VIH-1 #tenofovirdisoproxilfumarate #tenofoviralafenamide Remplacement du tenofovir disoproxil fumarate par le tenofovir alafenamide dans des régimes antirétroviraux chez des adultes virologiquement supprimés atteints d’infection par le VIH-1 : étude multicentrique de non-infériorité de phase 3 randomisée en ouvert, avec contrôle par agent actif

Schéma du VIH
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine#/media/File:HI-Virion-fr.svg

Les régimes antirétroviraux comprenant du tenofovir disoproxil fumarate sont souvent associés à des effets secondaires comme la toxicité rénale et la réduction de la densité minérale osseuse. Le tenofovir alafenamide est un nouveau promédicament qui réduit de 90% les concentrations plasmatiques en tenofovir, réduisant ce faisant les effets secondaires non ciblés. Notre but était d’étudier si l’efficacité, la sécurité et la tolérance étaient non-inférieures chez les patients passant d’un régime de traitement comprenant du tenfovir alafenamide versus les patients restant sur le régime de traitement comprenant du tenofovir disoproxil fumarate.

Dans cette étude multicentrique de non-infériorité, randomisée en ouvert  avec contrôle par agent actif, nous avons recruté des adultes atteints d’infection par le VIH-1 participant à des études cliniques Gilead dans 168 sites situés dans 19 pays. Les patients étaient virologiquement supprimés (ARN de VIH-1 < 50 copies par mL), avec un taux estimé de filtration glomérulaire de 50 mL par minute ou plus, et qui étaient sous un des quatre traitements comprenant du tenofovir disoproxil fumarate pendant au moins 96 semaines avant le recrutement. À l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur sous contrôle d’un tiers, les patients ont été répartis (2:1) de manière aléatoire pour recevoir quotidiennement un comprimé unique contenant elvitegravir (150 mg), cobicistat (150 mg), emtricitabine (200mg), et tenofovir alafenamide (10 mg) [groupe tenofovir alafenamide] ou pour continuer la prise quotidienne de l’un des quatre traitements précédent, comprenant tenofovir disoproxil fumarate [groupe tenofovir disoproxil fumarate] pendant 96 semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du traitement précédemment poursuivi par blocs de six. À la fois les patients et les médecins traitants avaient accès au tableau de distribution des traitements ; en revanche, le personnel chargé de l’évaluation des résultats n’avait accès au tableau de randomisation qu’au verrouillage de la base de données. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant une charge virale indétectable (ARN de VIH-1 < 50 copies par mL), et qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude à la semaine 48. La marge de non-infériorité était fixée à 12%. (…).

Entre le 12 avril 2013 et le 3 avril 2014, nous avons recruté 1 443 patients. 959 patients ont été assignés de manière aléatoire au groupe de traitement tenofovir alafenamide et 477 au groupe de traitement tenofovir disoproxil fumarate. Une suppression virale à la semaine 48 a été notée chez 932 (97%) patients assignés au groupe tenofovir alafenamide et chez 444 (93%) patients assignés au groupe tenofovir disoproxil fumarate (différence rajustée : 4.1%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.6-6.7), avec échec du traitement sur le plan virologique chez dix et six patients, respectivement. Le nombre d’évènements indésirables était similaire entre les deux groupes, mais les évènements indésirables liés au médicament à l’étude étaient plus communément rencontrés chez les patients du groupe tenofovir alafenamide (204 patients [21%] versus 76 [16%]). La densité minérale osseuse de la hanche et de la colonne vertébrale, ainsi que la filtration glomérulaire, étaient significativement améliorées chez les patients du groupe tenofovir alafenamide, en comparaison des patients du groupe tenofovir disoproxil fumarate.  

Le passage à un traitement comprenant tenofovir fumarate en remplacement d’un traitement comprenant tenofovir disoproxil fumarate n’était pas inférieur pour le maintien d’une suppression virale, et a conduit à une amélioration de la densité minérale osseuse et de la fonction rénale. Un suivi à plus long terme est nécessaire à une meilleure compréhension de l’impact clinique de ces changements. Anthony Mills, MD, et al, dans The Lancet infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 1^er novembre 2015

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ