#démocratie #VIH #COVID-19 Faire régner la démocratie, lutter contre le VIH ou lutter contre la COVID-19 : où est la priorité ?

Les virus du SARS-Cov-2 (en haut à gauche) et du VIH (en bas à droite).
Source: Shutterstock

 

Le sujet principal de l’éditorial du « Lancet » du 16 août 2022 est le financement de la recherche contre le VIH. Le constat est sans appel : OUNUSIDA déclare que les budgets nécessaires à la réalisation des objectifs sont de 29,3 milliards $ ; pour l’atteinte des objectifs fixés à l’horizon 2025 - pour ce qui est de l’épidémie dans les pays à faible revenu et à revenu intermédiaire. Il manquera 8 milliards de $ pour atteindre le budget requis. C’est principalement l’épidémie de COVID-19 à qui il faut imputer la non-atteinte des objectifs UNAIDS 2025 ainsi que le projet de voir éradiqué le VIH à l’horizon 2030. Les récentes coupures budgétaires se traduisent déjà par une augmentation des infections au VIH en Asie Centrale, Europe de l’Est, Amérique Latine, Moyen – Orient et Afrique de l’Ouest. De fait, comme déjà évoqué, l’autre préoccupation majeure à l’heure actuelle en infectiologie est le COVID-19 et la mise en œuvre de politiques efficaces contre la pandémie. Le premier constat, d’après un éditorial du « Lancet » du 27 août 2022, est que le taux d’infection au COVID-19 est inversement proportionnel au niveau de confiance que les citoyens ont en leur gouvernement et, plus généralement, au niveau de développement de la démocratie prévalant dans le pays. La conclusion de cet éditorial indique que la pandémie de COVID-19 jouera-t-elle un rôle catalyseur dans la mise en œuvre de réformes sociétales nécessaires pour regagner la confiance des citoyens et la solidarité sociale. Il semble, en tout cas dans les pays occidentaux, que la pandémie de COVID-19 ont vu s’amorcer – pendant un temps – une forme d’union sacrée sur le plan politique. Si ce phénomène pouvait se propager, cela ne pourrait être que bénéfique…

Nicolas Zarjevski / 9 septembre 2022

#thelancethiv #VIH #dolutegravir #danuravir #lamivudine #zidovudine #tenofovir Efficacité et sécurité du dolutégravir ou du darunavir en association avec la lamivudine plus zidovudine ou ténofovir pour le traitement de deuxième intention de l'infection par le VIH (NADIA) : résultats à la semaine 96 d'un essai prospectif, multicentrique, ouvert, factoriel, randomisé, de non-infériorité

Cycle du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). On remarquera que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) agissent avant intégration de son génome à celui de l'hôte.
Source iconographique:https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunodéficience_humaine 

Les directives de l'OMS recommandent le dolutégravir plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) pour le traitement anti-VIH de deuxième intention, les INTI passant du ténofovir de première intention à la zidovudine. Notre objectif était d'examiner si le dolutégravir est non inférieur au darunavir, le meilleur inhibiteur de protéase de sa catégorie, et si le maintien du ténofovir dans le traitement de deuxième intention est non inférieur au passage à la zidovudine.

Dans cet essai prospectif, multicentrique, ouvert, factoriel, randomisé et de non-infériorité (NADIA), des participants présentant un échec confirmé du traitement de première intention du VIH (ARN du VIH-1 ≥ 1000 copies par mL) ont été recrutés dans sept sites cliniques situés au Kenya, en Ouganda et au Zimbabwe. Suivant une conception factorielle 2 × 2 et stratifiée par site et dépistage de la concentration d'ARN du VIH-1, les participants ont été répartis au hasard (1:1:1:1) pour recevoir un traitement sur une période de 96 semaines contenant soit du dolutégravir (50 mg une fois par jour) soit du ritonavir -darunavir boosté (800 mg de darunavir plus 100 mg de ritonavir une fois par jour) en association soit avec le ténofovir (300 mg une fois par jour) plus lamivudine (300 mg une fois par jour) ou la zidovudine (300 mg deux fois par jour) plus lamivudine (150 mg deux fois par jour). Les INTI attribués par randomisation ont été administrés par voie orale sous forme de pilules combinées à dose fixe ; d'autres médicaments ont été administrés par voie orale sous forme de pilules distinctes. Le critère de jugement principal signalé précédemment était la proportion de participants ayant une concentration plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies par mL à 48 semaines. Nous rapportons ici le principal résultat secondaire : la proportion de participants ayant une concentration plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies par ml à 96 semaines (marge de non-infériorité de 12 %). Nous avons analysé ce critère de jugement et les critères de sécurité dans la population en intention de traiter, qui excluait uniquement ceux qui avaient été assignés au hasard par erreur et retirés avant de recevoir les médicaments à l'essai.

Entre le 30 juillet et le 18 décembre 2019, nous avons dépisté 783 patients et en avons recruté 465. Un participant a été assigné au hasard par erreur et immédiatement retiré. Les 464 participants restants ont été répartis au hasard pour recevoir soit du dolutégravir (n = 235) soit du darunavir boosté au ritonavir (n = 229) et pour recevoir de la lamivudine plus du ténofovir (n = 233) ou de la zidovudine (n = 231). À la semaine 96, 211 (90 %) des 235 participants du groupe dolutégravir et 199 (87 %) des 229 participants du groupe darunavir avaient un ARN du VIH-1 inférieur à 400 copies par mL (différence en points de pourcentage 2,9 ; Intervalle de Confiance [IC] 95 % de −3,0 à 8,7), indiquant la non-infériorité. Neuf (4 %) participants (tous dans le groupe dolutégravir) ont développé une résistance au dolutégravir ; aucun participant n'a développé de résistance au darunavir (p=0,0023). Dans l'autre comparaison randomisée, 214 (92 %) des 233 patients du groupe ténofovir et 196 (85 %) des 231 patients du groupe zidovudine avaient moins de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml (différence en points de pourcentage de 7,0 ; IC 95% 1,2 à 12,8), montrant la non-infériorité et indiquant la supériorité du ténofovir (p=0,019). Les proportions de participants ayant subi un événement indésirable de grade 3-4 étaient similaires entre les groupes dolutégravir (26 [11 %]) et darunavir (28 [12 %]) et entre les groupes ténofovir (22 [9 %]) et zidovudine (32 [14 %]) groupes. Il n'y a eu aucun décès lié aux médicaments à l'étude.

Les régimes à base de dolutégravir et de darunavir maintiennent une bonne suppression virale pendant 96 semaines ; le dolutégravir est non inférieur au darunavir mais présente un plus grand risque de résistance en deuxième intention. Le ténofovir doit être poursuivi en traitement de deuxième ligne, plutôt que d'être remplacé par la zidovudine. Prof Nicholas I Paton, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 20 avril 2022

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #sarcomedekaposiclassique #PD-1 #pembrolizumab Blocage de PD-1 avec pembrolizumab dans le sarcome de Kaposi classique ou endémique : une étude multicentrique, à un seul bras, de phase 2

 

Lésions cutanée d'un sarcome de Kaposi
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Kaposi%

Bien que le traitement du sarcome de Kaposi iatrogène et lié au VIH soit bien défini et principalement basé sur la restauration de la fonction immunitaire, le traitement du sarcome de Kaposi classique et endémique est moins bien établi. La chimiothérapie ou l'interféron α est utilisé chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi cutané ou viscéral étendu, mais la tolérance peut être médiocre et la rémission à long terme est rare. Notre objectif était d'évaluer l'activité du pembrolizumab dans le sarcome de Kaposi classique et endémique avec extension cutanée nécessitant un traitement systémique.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 multicentrique, à un seul bras, de preuve de concept chez des adultes âgés de 18 ans ou plus atteints d'un sarcome de Kaposi classique ou endémique prouvé histologiquement avec une extension cutanée progressive nécessitant un traitement systémique et un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 –1, admis dans trois hôpitaux en France. Les patients ont été traités avec 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 6 mois (huit cycles) ou jusqu'à toxicité sévère. Le critère d'évaluation principal était le meilleur taux de réponse globale au cours de la période de 6 mois, défini par la survenue d'une réponse complète ou d'une réponse partielle et évalué par un investigateur à l'aide des critères modifiés du AIDS Clinical Trial Group (ACTG). Trois réponses ou plus parmi un total de 17 patients étaient nécessaires pour que le critère d'évaluation principal soit atteint, en utilisant la conception optimale en deux étapes de Simon en supposant un taux de réponse de 30 % comme souhaitable. Pour cette analyse finale de l'étude, tous les patients ont été inclus selon le principe de l'intention de traiter. Cette étude (...) est fermée aux nouveaux participants.

30 patients ont été sélectionnés pour déterminer leur admissibilité et 17 patients (huit [47 %] avec un sarcome de Kaposi classique et neuf [53 %] avec un sarcome de Kaposi endémique) ont été recrutés entre le 2 juillet 2018 et le 16 décembre 2019. Le suivi médian était de 20· 4 mois (IQR 18·1–24·1). Deux (12 %) patients ont eu une réponse complète, dix (59 %) ont eu une réponse partielle et cinq (29 %) ont eu une maladie stable comme meilleure réponse au cours de la période de traitement de 6 mois, avec un meilleur taux de réponse globale de 71 % (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 44-90), répondant au résultat principal prédéfini (c'est-à-dire, dépassant un taux de réponse de 30 %). Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 13 (76 %) des 17 patients, dont deux événements indésirables de grade 3 (un [6 %] décompensation cardiaque aiguë et un [6 %] réaction granulomateuse). Le traitement a été interrompu prématurément chez deux patients (12 %) en raison d'une décompensation cardiaque aiguë réversible de grade 3 et d'une pancréatite de grade 2, et un autre patient a présenté une réaction granulomateuse de grade 3 dans les ganglions lymphatiques médiastinaux nécessitant un traitement aux stéroïdes et au méthotrexate. Il n'y a pas eu d'événements indésirables graves ou de décès liés au traitement.

Dans cet essai prospectif, qui à notre connaissance est le premier à évaluer le rôle du blocage de PD-1 chez des patients atteints d'un sarcome de Kaposi classique et endémique, le pembrolizumab a montré une activité anti-tumorale prometteuse avec un profil de sécurité acceptable. Si ce résultat est étayé par d'autres études, le traitement par anti-PD-1 pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique des patients atteints du sarcome de Kaposi classique et endémique. Julie Deylon, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 10 mars 2022

Financement : MSD France

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethiv #VIH-1 #cabotegravir #rilpivirine Cabotegravir et rilpivirine à action prolongée administrés tous les 2 mois chez des adultes infectés par le VIH-1 (ATLAS-2M), résultats à 96 semaines : étude multicentrique de phase 3b de non-infériorité, randomisée en ouvert

Virus de l'Immunodéficience Humaine 1 (VIH-1)
Source iconographique:https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine 

 

Le cabotégravir et la rilpivirine à action prolongée administrés tous les mois ou tous les 2 mois pourraient relever les défis associés au traitement antirétroviral oral quotidien. Les résultats d'ATLAS-2M semaine 48 ont montré la non-infériorité de l’administration du cabotégravir et de la rilpivirine à action prolongée administrés toutes les 8 semaines par rapport à une administration toutes les 4 semaines. Dans cette étude, nous rapportons les résultats d'efficacité, d'innocuité et de tolérance de l'analyse de la semaine 96.

ATLAS-2M est un essai randomisé, multicentrique, ouvert, de phase 3b, de non-infériorité mené dans 13 pays, évaluant la sécurité et l'efficacité d'un traitement d'entretien par des injections intramusculaires de cabotégravir et de rilpivirine à action prolongée, administrées toutes les 8 semaines versus toutes les 4 semaines, aux personnes vivant avec le VIH-1. Des adultes virologiquement supprimés atteints du VIH-1, recevant déjà du cabotégravir et de la rilpivirine à action prolongée par voie intramusculaire toutes les 4 semaines (participants de l’étude ATLAS) ou de traitement standard, ont été répartis dans les groupes (1:1) en ouvert pour recevoir soit du cabotégravir (600 mg) et de la rilpivirine (900 mg) à longe durée d’action toutes les 8 semaines (c'est-à-dire le groupe d’administration toutes les 8 semaines) ou du cabotegravir (400 mg) et de la rilpivirine (600 mg) à longue durée d’action toutes les 4 semaines (c’est-à-dire le groupe d’administration toutes les 4 semaines). La randomisation a été générée à l'aide du logiciel de randomisation validé GlaxoSmithKline RANDALL NG (version 1.3.3). Le critère d'évaluation principal à la semaine 48 était la proportion de participants avec des mesures d'ARN du VIH-1 plasmatique de 50 copies par ml ou plus (c'est-à-dire l'algorithme Snapshot de la Food and Drug Administration des États-Unis [FDA]), qui a été publié précédemment. Nous présentons ici les résultats de la semaine 96 : la proportion de participants avec des mesures d'ARN du VIH-1 plasmatique inférieures à 50 copies par mL (algorithme FDA Snapshot), avec une marge de non-infériorité de -10 % ; la proportion de participants avec des mesures de l'ARN du VIH-1 plasmatique de 50 copies par ml ou plus (algorithme FDA Snapshot), avec une marge de non-infériorité de 4 % ; la proportion de participants présentant un échec virologique confirmé défini par le protocole (c'est-à-dire deux mesures consécutives de l'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies par ml) ; la sécurité; la pharmacocinétique; et la tolérance.

Entre le 27 octobre 2017 et le 31 mai 2018, un total de 1 149 participants ont été examinés ; dont 1049 (91 %) ont été randomisés et 1045 (91 %) ont commencé le traitement (522 dans le groupe de traitement toutes les 8 semaines et 523 dans le groupe de traitement toutes les 4 semaines). L'âge médian était de 42 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 34-50). 280 (27%) des 1045 participants étaient désignés de sexe féminin à la naissance et 764 (73%) étaient de race blanche. À la semaine 96 (algorithme FDA Snapshot), 11 (2 %) des 522 participants dans le groupe de dosage toutes les 8 semaines et six (1 %) des 523 dans le groupe de dosage toutes les 4 semaines avaient une mesure de l'ARN du VIH-1 de 50 copies par ml ou plus, avec une différence de traitement ajustée de 1,0 (Intervalle de Confiance [IC] 95 % de -0,6 à 2,5), respectant le seuil de non-infériorité prédéfini de 4 % ; 475 (91 %) des 522 participants dans le groupe de dosage toutes les 8 semaines et 472 (90 %) des 523 dans le groupe de dosage toutes les 4 semaines ont maintenu une mesure de l'ARN du VIH-1 de moins de 50 copies par ml, avec un différence de traitement de 0,8 (IC 95 % de -2,8 à 4,3) ; atteignant ainsi le seuil de non-infériorité prédéfini de -10%. Un participant du groupe de dosage toutes les 8 semaines a satisfait au critère d'échec virologique confirmé depuis l'analyse de la semaine 48 à la semaine 88, ce qui donne un total de neuf participants dans le groupe de dosage toutes les 8 semaines et deux dans le groupe de dosage toutes les 4 semaines ayant confirmé un échec virologique. Aucun nouveau signal d'innocuité n'a été identifié et aucun décès lié au traitement n'est survenu. Les réactions au site d'injection étaient l'événement indésirable le plus courant, survenant chez 412 (79 %) des 522 participants dans le groupe de traitement toutes les 8 semaines et 400 (76 %) des 523 dans le groupe de traitement toutes les 4 semaines. La plupart des réactions au site d'injection étaient de grade 1 ou 2 (7453 [99 %] sur 7557 dans les deux groupes), avec une durée médiane de 3 jours (IQR 2–5).

Le cabotégravir et la rilpivirine à action prolongée administrés toutes les 8 semaines ont eu une efficacité non inférieure par rapport à celle de toutes les 4 semaines au cours de l'analyse sur 96 semaines, les deux schémas ayant maintenu des niveaux élevés de suppression virologique. Ces résultats montrent l'innocuité, l'efficacité et l'acceptabilité durables de l'administration de cabotégravir et de rilpivirine à action prolongée tous les mois et tous les 2 mois comme traitement d'entretien pour les personnes vivant avec le VIH-1. Hans Jaeger, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 11 octobre 2021

Financement : ViiV Healthcare et Janssen Recherche & Développement. 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #microbiometransloqué #VIH #infectionauVIH La composition du microbiome transloqué détermine le résultat immunologique de l'infection à VIH traitée

 

L'administration de cART permet, par les voies de l'immunité indiquées par l'iconographie ci-dessus et décrites dans le résumé de publication ci-après, de récupérer l'intégrité de la muqueuse intestinale altérée par l'infection au VIH.

L'impact du microbiome sur la maladie à VIH est largement reconnu bien que les mécanismes en aval des fluctuations de la composition microbienne restent spéculatifs. Nous avons détecté des changements rapides et dynamiques dans les constituants microbiens transloqués pendant deux ans après l'initiation du cART. Une approche de biologie des systèmes impartiale a révélé deux voies distinctes entraînées par des changements dans le rapport d'abondance de Serratia par rapport à d'autres genres bactériens. L'augmentation du nombre de lymphocytes T CD4 au cours de la première année a été associée à une abondance élevée de Serratia, à des cytokines innées pro-inflammatoires et à des métabolites qui entraînent les signatures d'expression du gène Th17 et la restauration de l'intégrité de la muqueuse. Par la suite, une diminution de l'abondance de Serratia et une régulation négative des cytokines innées ont permis le rétablissement de l'homéostasie systémique des cellules T favorisant la restauration des signatures d'expression des gènes Th1 et Th2. Les analyses de trois autres cohortes géographiquement distinctes d'infections à VIH traitées ont établi un principe plus général selon lequel les changements dans la diversité et la composition des espèces microbiennes transloquées influencent l'inflammation systémique et, par conséquent, la récupération des lymphocytes T CD4. Krystelle Nganou-Makamdop, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 juillet 2021 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancethiv #VIH #malignité #transplantationallogénique Transplantation allogénique de moëlle osseuse avec administration post-transplantation de cyclophosphamide chez des patients atteints par le VIH et des malignités hématologiques : étude de faisabilité

Vue en microscopie électronique à balayage de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sur la surface de lymphocytes en culture (les virions forment de petites sphères sur la surface des cellules.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HIV-budding-Wide.jpg

La transplantation allogénique de moëlle osseuse (alloBMT) est un traitement potentiellement vital chez les sujets atteints par le VIH et des malignités hématologiques ; les actuels défis à relever sont l’identification de donneurs adéquats et le maintien de la thérapie antirétrovirale (ART). Les objectifs de notre étude étaient la poursuite d’investigations visant à augmenter le nombre de donneurs et éviter les interruptions de l’ART chez les patients atteints par le VIH nécessitant une alloBMT.

Cet essai interventionnel à simple bras a été réalisé à l’Institut du Cancer John Hopkins Sidney Kimmel (Baltimore, MD, USA). Les sujets atteints par le VIH, qui avaient au moins 18 ans et envoyés pour y bénéficier d’une alloBMT prescrite dans le cadre d’une indication clinique standard, étaient éligibles. Le seul critère d’exclusion était la mise en évidence d’une résistance à l’enfuvirtide. Nous avons utilisé de l’administration post-transplantation de cyclophosphamide en prophylaxie contre le rejet du greffon contre l’hôte (GVHD) ; afin d’augmenter le nombre de donneurs et adopter une stratégie optimisée de traitement ART (...). Notre critère principal était la proportion de participants maintenant leur prise du traitement ART jusqu’au jour 60 après alloBMT. Nous avons mesuré le réservoir de présence virale VIH à l’état latent à l’aide d’un essai de mesure quantitative de propagation virale externe. (…)

Entre le 1^er juin 2013 et le 27 août 2015, neuf patients envoyés à l’hôpital pour y bénéficier d’une transplantation ont fourni leur consentement. Deux patients ont présenté une récidive de leur malignité avant que la recherche de donneurs ne soit initiée. Sept patients ont trouvé des donneurs compatibles (…) et ont donc pu recevoir leur alloBMT respective. Tous les patients ont maintenu leur traitement ART jusqu’au jour 60 et ont nécessité des changements dans leur traitement ART (…) au cours des premiers 90 jours. Un patient a interrompu sont traitement ART et a développé un rebond virologique de son infection au VIH avec une méningoencéphalite de grade 4 au jour 146. Parmi les six patients ayant bénéficié d’une alloBMT et qui étaient en possession de données patients longitudinales, le réservoir latent à VIH était indétectable chez 4 des patients après alloBMT avec un chimérisme du donneur de plus de 95% (…). Chez les deux patients présentant moins de 95% de chimérisme du donneur, le réservoir latent à VIH est resté stable.

En utilisant la cyclophosphamide administrée après transplantation, comme prophylaxie à une GVHD, nous avons étendu l’indication de alloBMT aux patients atteints par le VIH. L’administration d’une ART en continu avec un régime incluant l’enfuvirtide après alloBMT s’est révélée sûre ; toutefois, un rebond viral à issue fatale peut survenir après interruption du traitement ART. Christine M Durand, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 7 juillet 2020

Financement: Fondation amfAR de recherche contre le SIDA, Institut de Recherche sur le SIDA de l'Université Johns Hopkins, et Institut National du Cancer (USA)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH #SIDA Aucune excuse pour retarder l’implémentation du traitement par agoniste des opioïdes

Gobelet et bouteille contenant de la drogue méthadone . Copyright: CORDELIA MOLLOY / SCIENCE PHOTO LIBRARY

L’Europe de l’Est est loin d’avoir atteint les objectifs définis dans la Déclaration Politique de 2016 sur le VIH et le SIDA. L’épidémie y croît toujours, sans indication de diminution, même après introduction de traitements, y compris traitements prophylactiques dans les populations clé, comme cela a été réalisé en Europe. La plupart des nouveaux cas d’infections par le VIH apparaissent en Europe de l’Est et en Asie Centrale concernent la Russie et l’Ukraine, dans des populations clé, y compris chez les personnes prenant des drogues par injection, demeurant les plus touchées. (…) Ruslan Malyuta, Reinhard M Krausz, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 23 décembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #SIDA #VIH #HSV-2 Estimations globales et régionales de la contribution de l’infection au virus herpes simplex de type 2 sur l’incidence du VIH : analyse de population de la fraction attribuable du risque

Virions et virus de l'herpes simplex
Source iconographique et légendaire: https://pixnio.com/fr/science-fr/microscopie-images/lherpes-simplex-fr/lherpes-simplex-les-virions-les-membres-herpesviridae-virus-famille

Une revue de littérature systématique datant de 2017 et une méta-analyse de 55 études prospectives ont déterminé un triplement du risque ajusté de contamination par le VIH des sujets atteints par l’infection au virus herpes simplex de type 2 (HSV-2). Notre but était d’évaluer la potentielle contribution de l’infection par HSV-2 sur l’incidence de l’infection par le VIH, avec comme condition princeps l’effet de HSV-2 sur la contamination par le VIH.

Nous avons utilisé une formule épidémiologique classique pour estimer la fraction attribuable du risque de contamination sur la population (PAF) et le nombre d’infections par le VIH déclenchées attribuable à une infection par le HSV-2 par âge (15-24 ans, 25-49 ans, et 15-49 ans), sexe, et le moment d’apparition de l’infection par le HSV-2 (infection établie versus infection récemment contractée). Les estimations étaient calculées en incorporant les données d’infection par le HSV-2 et le VIH avec les estimations de risque relatif mutualisées (RR) de l’effet d’une infection par le HSV-2 sur la probabilité d’infection par le VIH, à partir d’une revue de littérature systématique et d’une méta-analyse. Du fait que HSV-2 et VIH possèdent certains facteurs de risque en commun, notamment celui de contamination par voie sexuelle outre les facteurs de risque liés à la biologie augmentant le risque de contamination par le VIH, nous avons pris le parti de n’utiliser que les estimations de RR qui étaient corrigés des facteurs confusionnels.

Un nombre estimé de 420 000 sujets contaminés (Intervalle d’Incertidtude [II] 95% 317 000-546 000 ; PAF 29.6% [22.9-37.1]) sur un total de 1.4 million de sujets contaminés par voie sexuelle chez les 15-49 ans en 2016 étaient attribuables à l’infection par le HSV-2. La contribution du HSV-2 était la plus importante pour la région Afrique de l’OMS (PAF 37.1% [28.7-46.3], femmes (34.8% [23.5-45.0]), sujets âgés de 15-49 ans (32.4% [25.4-40.2]), et infection patente par le HSV-2 (26.8% [19.7-34.5]).

Une partie importante du fardeau des infections par le VIH est attribuable à une infection au HSV-2, même si l’effet d’une infection au HSV-2 sur le VIH n’a été qu’imparfaitement mesuré dans des études fournissant des estimations de RR ajustées, potentiellement du fait des facteurs confusionnels résiduels. Ladite contribution est vraisemblablement la plus importante dans les zones où la prévalence du HSV-2 est élevée, en Afrique plus particulièrement. De nouvelles interventions préventives contre les infections au HSV-2 pourraient non seulement améliorer la qualité de vie de millions de personnes en réduisant la prévalence des ulcères génitaux due à l’infection herpétique, mais pourraient avoir également avoir un effet additionnel indirect sur la transmission du VIH. Katharine J Looker, PhD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 18 novembre 2019

Financement : Organisation Mondiale de la Santé (OMS)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH1 #bictegravir #emtricitabine #tenofoviralafenamide #dolutegravir Combinaison de bictegravir, emtricitabine et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique versus dolutegravir avec emtricitabine et tenofovir alafenamide pour le traitement initial d’une infection au VIH-1 : résultats à la semaine 96 d’un essai de non-infériorité de phase 3 multicentrique randomisé, en double-aveugle

Susan Phillips - sur cette photo prise en 2007 -, utilise la technique ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay), technique immuno-enzymatique de détection qui permet de visualiser une réaction antigène-anticorps grâce à une réaction colorée produite par l’action sur un substrat d’une enzyme préalablement fixée à l’anticorps ; pour la rapide détection de l’antigène p24 du VIH et par là la séropositivité chez un patient. 
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Le comprimé unique comprenant bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique est recommandé pour le traitement de l’infection au VIH-1 sur la base de résultats obtenus suite à un traitement administré sur une période de 48 semaines. Ici, nous examinons l’efficacité, l’innocuité et la tolérance du bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en comparaison avec le dolutegravir plus emtricitabine et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique à la semaine 96.

Cet essai de non-infériorité de phase 3 multicentrique randomisé, en double-aveugle, contrôlé par médicament actif – toujours en cours – a été réalisé dans 126 centres de soins ambulatoires situés dans dix pays. Nous avons recruté des adultes (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’une infection par le VIH-1, présentant un taux de filtration glomérulaire d’au moins 30 mL/min et une sensibilité à l’emtracitabine et au tenofovir. Les personnes atteintes d’infections chroniques par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C, ou les deux, et ceux qui avaient précédemment pris des antiviraux en prophylaxie étaient autorisés à participer. Nous avons réparti les participants (1:1) au hasard pour recevoir le traitement en un seul comprimé combinant bictegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 25 mg en une seule forme galénique [groupe bictegravir] ou le dolutegravir 50 mg avec, en un seul comprimé combinant emtricitabine 200 mg et tenofovir alafenamide [groupe dolutegravir], chacun avec placebo correspondant, une fois par jour pendant 144 semaines. Ni les participants ni les investigateurs n’avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Nous avons déjà fait état des résultats du critère principal d’évaluation de cet essai. Ici, nous rapportons la proportion de participants présentant une concentration plasmatique d’ARN inférieure à 50 copies par mL à la semaine 96 à l’aide de l’algorithme snapshot de la Food and Drug Administration des Etats-Unis d’Amérique, avec une marge de non-infériorité précisée à l’avance de -12%. (…).

Entre le 13 novembre 2015 et le 14 juillet 2016, nous avons examinés 742 sujets, 657 d’entre eux ont été engagés dans cette étude. 327 participants étaient assignés au groupe bictegravir et 330 participants étaient assignés au groupe dolutegravir. 320 participants du groupe bictegravir et 325 participants du groupe dolutegravir ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude. A la semaine 96, une concentration en ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL étaient obtenus chez 269 participants (84%) sur 320 appartenant au groupe bictegravir et 281 participants (86%) sur 325 appartenant au groupe dolutegravir (différence -2.3%, Intervalle de Confiance [IC] de -7.9 à + 3.2), démontrant la non-infériorité du schéma thérapeutique bictegravir comparé au schéma thérapeutique dolutegravir. Les deux traitements ont été bien tolérés au cours des 96 semaines d’administration ; 283 (88%) participants sur 320 du groupe bictegravir et 288 (89%) participants sur 325 du groupe ont présenté des événements indésirables et 55 (17%), et 33 (10%) ont présenté des événements indésirables graves ; quelle qu’en soit leur nature. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (57 [18%] participants sur 320 du groupe bictegravir versus 51 [16%] participants sur 325 du groupe dolutegravir) et céphalée (51 [16%] patients sur 320 versus 48 [15%] participants sur 325). Trois sujets (1%) sont décédés dans chaque groupe (un arrêt cardiaque, un adénocarcinome gastrique, et une cardiopathie hypertensive et insuffisance cardiaque congestive dans le groupe bictegravir et un décès de cause inconnue, un embolisme pulmonaire, et un lymphome dans le groupe dolutegravir) ; aucun d’entre eux n’a été imputable aux traitements. Les évènements indésirables ont conduit six (2%) participants à sortir de l’étude dans le groupe bictegravir et cinq (2%) dans le groupe dolutegravir ; un de ces évènements dans le groupe bictegravir versus quatre dans le groupe dolutegravir sont survenus entre les semaines 48 et 96. Des évènements indésirables liés aux médicaments à l’étude ont été rapportés par 64 (20%) participants du groupe bictegravir et par 92 (28%) participants du groupe dolutegravir.

Ces données de la semaine 96 étayent le fait que la combinaison bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide représente un traitement durable et bien toléré pour les personnes vivant avec une infection VIH chronique. Prof Hans-Jürgen Stellbrink, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2019

Financement : Gilead Sciences, Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #exclusif #immunoprophylaxie #virusadénoassocié Immunoprophylaxie vectorisée par virus adéno-associé pour la prévention du VIH chez des adultes sains : essai randomisé contrôlé

Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH)
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HIV.png

Un vaccin préventif contre le VIH est crucial pour les besoins de santé publique ; l’administration d’i, gène d’anticorps spécifique par le truchement d’un virus adéno-associé (AAV) pourrait représenter une alternative à l’immunisation pour l’induction de l’expression soutenue d’anticorps neutralisants pour la prévention du VIH. Nous avons évalué la sécurité et la tolérance de rRAAV1-PG9DP, un vecteur recombinant AAV1 codant pour le gène de PG9, un anticorps neutralisant à large spectre, efficace contre le VIH.

Cette essai preuve concept randomisé de phase 1 à doses croissantes, en double - aveugle et contrôlé par placebo a été réalisé pour la première fois chez l’homme dans un centre de recherche clinique au Royaume – Uni. Des sujets de sexe masculin âgés de 18-45 ans, sains, exempts d’infection par le VIH, ont été répartis au hasard pour recevoir soit une injection intramusculaire avec rAAV1-PG9DP ; soit une injection intramusculaire avec le placebo dans le deltoïde ou le quadriceps. 

Chaque individu était assigné à l’une des cohortes à doses croissantes (groupe A, 4x10¹² copies du vecteur de génome ; groupe B, 4x10¹³ copies du vecteur de génome ; groupe C, 8x10¹³ copies du vecteur de génome ; et groupe D, 1.2 10¹⁴ copies du vecteur de génome). Les volontaires ont été suivis sur une période de 48 semaines. L’objectif principal était d’évaluer la sécurité et la tolérance. L’objectif secondaire était d’évaluer l’expression de PG9 dans le sérum et l’activité neutralisante de VIH reliée. Tous les volontaires ont été inclus dans les analyses principales d’innocuité. (…).

Entre le 30 janvier 2014 et le 28 février 2017, 111 volontaires ont été examinés en vue de leur éligibilité. 21 volontaires ont été déclarés éligibles et ont fourni leur consentement de participation à l’essai; et les 21 volontaires dans leur ensemble ont été vus jusqu’au terme de la période de 48 semaines de suivi. La réactogénécité était généralement de légère à modérée et était résolue sans intervention. Aucun évènement indésirable ni évènement indésirable grave lié au traitement n’a été enregistré. Nous avons détecté PG9 par neutralisation du VIH dans le sérum chez quatre volontaires, et par RT-PCR dans des biopsies musculaires chez quatre volontaires. Nous n’avons pas détecté PG9 par ELISA dans le sérum. Des anticorps neutralisants anti-médicament PG9 étaient présents chez dix volontaires dans les groupes, aux doses d’administration les plus élevées. À la fois des réponses anticorps anti-AAV1 et des Cellules T AAV1-spécifiques ont été détectées.

De futures études sont préconisées, afin d’explorer l’effet de doses plus élevées d’AAV, de sérotypes d’AAV et de cassettes d’expressions géniques alternatifs, ou d’autres anticorps neutralisants à large spectre. Frances H Priddy, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 15 mars 2019

Financement :  International AIDS Vaccine Initiative, United States Agency for International Development, Bill & Melinda Gates Foundation, US National Institutes of Health.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH1 Innocuité de l’elvitegravir, du cobicistat, de l’emtricitabine, et du tenofovir alafenamide chez des adultes présentant une infection par le VIH-1 souffrant d’une maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse chronique : étude de phase 3b ouverte, à simple bras, multicentrique

Pourcentage de la population adulte (15-49 ans) atteinte par le VIH/SIDA (2004)
L'Afrique reste le continent où la prévalence de la maladie est la plus élevée.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/File:Africa_HIV-AIDS-colorscheme2_300px.png

Les traitements actuels des personnes atteintes d’infections par le VIH présentant une insuffisance rénale et placés sous hémodialyse, sont le plus fréquemment composés de plusieurs médicaments à prise per os. Un comprimé à prise quotidienne unique, coformulé elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et  tenofovir alafenamide est approuvé en Europe, aux États-Unis, et dans d’autres régions du monde pour administration chez les personnes infectées par le VIH-1, atteints d’une maladie rénale chronique légère à modérée (clairance de la créatinine 30-69 mL/min). 

Notre but était d’évaluer l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de ce régime de traitement chez des adultes infectés par le VIH, atteints d’une maladie rénale en phase terminale et placés sous hémodialyse chronique.

Nous avons réalisé en essai de phase 3b ouvert, à simple bras, multicentrique, dans 26 centres de soins ambulatoires situés en Autriche, France, Allemagne et aux États-Unis d’Amérique. Les participants étaient des adultes infectés par le VIH-1, atteints d’une maladie rénale en phase terminale (clairance de la créatinine < 15 mL/min), placé sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois précédant la sélection. Une suppression virologique (c’est-à-dire un contenu en ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) sous régime antirétroviral stable devait être réalisée depuis les 6 derniers mois au moins précédant la sélection, conditionnée par un comptage CD4 d’au moins 200 cellules par μL. Tous les participants sont passés au traitement coformulé, composé d’elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 10 mg une fois par jour, pris après l’hémodialyse sur une durée de 96 semaines au maximum. Nous avons effectué des évaluations aux visites d’étude aux semaines 2, 4, 8, 12, 24, 36, et 48, et toutes les 12 semaines par la suite, sur une période de temps n’excédant pas 96 semaines. Le critère principal était l’incidence des événements indésirables de grade 3 ou plus, survenant au cours du traitement, jusqu’à la semaine 48. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans l’analyse principale. Le recrutement de patients est désormais clos pour cette étude.

Entre le 1^er février et le 3 novembre 2016, 55 participants ont été recruté et ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Sur la période d’étude s’étendant jusqu’à la semaine 48, 18 participants sur 55 (33%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20-45) ont présenté un événement indésirable grave de grade 3 ou plus au cours du traitement. Les événements indésirables de grade 3 ou plus, survenant au cours du traitement et relevés chez plus d’un participant incluaient anémie, ostéomyélite, intervalle QT de l’électrocardiogramme prolongé, surcharge liquidienne, hyperkaliémie, hypertension, et hypotension (pour chacun de ces événements, nombre de cas=2). Aucun événement de grade 3 ou plus n’était attribuable au traitement. Trois participants (5%, IC 95% 0-11) ont interrompu la prise de traitement du fait d’événements indésirables ; l’un d’entre eux (prurit allergique de grade 1) était considéré comme lié au traitement. Des événements indésirables liés au traitement ont été rapportés chez six sujets (11%, IC 95% 3-19), le plus commun d’entre eux étant nausée (chez quatre sujets [7%]) ; tous les événements indésirables liés au traitement étaient de grade 1 ou de grade 2 en gravité.

À 48 semaines, le passage à un comprimé unique contenant elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir alafenamide était bien toléré. Ce régime de traitement pourrait représenter une option pratique et tolérable permettant de poursuivre le traitement contre une infection au VIH-1 chez des adultes atteints d’une maladie rénale à un stade terminal, placés sous hémodialyse chronique. Prof Joseph J Eron Jr, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne an avant-première, 14 décembre 2018,

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH #prophylaxie Efficacité mesurée au niveau de la population d’un déploiement rapide et de grande ampleur de mesures prophylactiques avant exposition au VIH chez les hommes entretenant des relations sexuelles avec des hommes : étude prospective EPIC-NSW de cohorte

Le médicament antirétroviral TRUVADA est une combinaison de deux principes actifs : tenofovir et emtricitabine.
Source:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Truvada.JPG

La prophylaxie avant exposition au VIH (PrEP) est hautement efficace chez les hommes qui entretiennent des relations sexuelles avec des hommes (MSM) au niveau individuel, mais les données globales de population manquent. Nous avons examiné si le déploiement rapide et de grande ampleur de mesures prophylactiques avant exposition pouvait, dans le cadre d’une épidémie MSM, réduire l’incidence des infections par le VIH, au niveau d’une cohorte dont les patients la composant suivent une PrEP, et plus généralement au niveau de l’état le plus peuplé d’Australie, les Nouvelles Galles du Sud.

L’étude « Implémentation Élargie d’une PrEP dans les Communautés de Nouvelle Galles du Sud » est une étude prévoyant la mise en place d’une cohorte testant l’administration d’une coformulation tenofovir disoproxil fumarate et emtricitabine comme PrEP contre le VIH. Nous avons recruté des hommes homosexuels à haut risque, répertoriés au niveau d’un réseau de 21 cliniques situées en Nouvelle Galles du Sud. Nous faisons état de résultats relatifs aux critères principaux conjoints spécifiés à l’avance par le protocole, 12 mois après le recrutement des 3 700 participants : incidence intra-cohorte du VIH ; et changements observés en termes de diagnostic en Nouvelle Galles du Sud entre les périodes de 12 mois avant et après le déploiement des mesures PrEP. (…).

Nous avons recruté 3 700 participants en 8 mois, entre le 1^er mars 2016 et le 31 octobre 2016. 3 676 (99%) étaient des hommes ; 3 534 (96%) d’entre eux étaient homosexuels et 149 (4%) étaient bisexuels. Leur âge médian était de 36 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 30 – 45 ans). Dans l’ensemble, 3 069 (83%) participants se sont présentés à la visite prévue 12 mois ou plus après le recrutement. Deux hommes ont été infectés par le VIH sur une population de 4 100 personnes-années (incidence : 0.048 pour 100 personnes-années, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.012-0.195). Les deux sujets concernés n’avaient pas adhéré à la PrEP. Les diagnostics de VIH chez les MSM en Nouvelles Galles du Sud ont décru au cours de l’étude : de 295 sujets positifs dépistés dans les 12 mois précédant le déploiement de la PrEP à 221 sujets dépistés dans les 12 suivant la mise en place de la PrEP (réduction du risque relatif [RRR] 25.1%, IC 95% 10.5-37.4). Une baisse de contamination a été observée à la fois en ce qui concerne les infections récentes par le VIH (de 149 à 102, RRR 31.5%, IC 95% de 11.3 à 47.3) et en ce qui concerne les autres diagnostics de VIH (de 146 à 119, RRR 18.5%, IC 95% de -4.5 à 36.6).

Le déploiement d’une PrEP était associé à une baisse rapide du nombre de diagnostics d’infections VIH dans l’état de Nouvelles Galles du Sud ; cette baisse étant plus importante pour ce qui est des infections récentes. Dans la perspective d’une approche combinée, le déploiement d’une PrEP de grande ampleur est efficace dans la diminution du nombre de nouvelles infections par le VIH au niveau d'une population. Prof Andrew E Grulich, PhD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 17 octobre 2018

Financement : Ministère de la Santé de Nouvelles Galles du Sud, Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH #suppressionvirale #homosexuels Suppression virale et transmission du VIH dans les couples d’hommes sérodiscordants : étude de cohorte internationale, prospective, observationnelle

Couple d'hommes homosexuels officialisant leur union par le mariage
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gay_Marriage_SF.jpg

Les évidences concernant la charge virale et le risque de transmission du VIH dans les couples d’hommes homosexuels sérodiscordants est limitée à une seule étude. Nous avons calculé les taux de transmission dans les couples rapportant des pratiques sexuelles sodomites dans préservatif (PSSDP), quand les partenaires VIH-positifs sont supprimés sur le plan virologique, et qu’aucun traitement prophylactique quotidien (TPPrQ) n’était suivi par les partenaires VIH-négatifs.

Dans l’étude observationnelle de cohorte « Opposites Attract », des couples d’hommes homosexuels sérodiscordants ont été recrutés dans 13 cliniques situées en Australie, une clinique au Brésil, et une en Thaïlande. Au cours des visites d’étude, les partenaires VIH-négatifs ont renseigné des formulaires quant à leurs comportements sexuels et ont été soumis à un test de dépistage du VIH et des infections sexuellement transmissibles ; les partenaires VIH-positifs ont été soumis à des mesures de charge virale, de numération lymphocytaire CD4, et des tests de dépistage de maladies sexuellement transmissibles. 

La suppression virale était définie par un taux de charge virale < 200 copies par mL. Les transmissions du VIH inter-couples étaient identifiées à l’aide d’une analyse phylogénétique. L’incidence était calculée par couple-année de suivi, en mettant l’accent sur les périodes de PSSDP, de non-utilisation de TPPrQ, et de suppression virale. Les limites supérieures de l’intervalle de confiance unilatéral à 95% (IC 95%) pour la transmission du VIH étaient calculées à l’aide de la méthode de Poisson (...).

Du 8 mai 2012 au 31 mars 2016, en Australie; et du 7 mai 2014 en 31 mars 2016 au Brésil et en Thaïlande, 358 couples ont été recrutés. 343 couples se sont rendus à au moins une visite de suivi et ont été suivis sur une durée de 588.4 couple-années. 258 (34%) des 343 partenaires VIH-positifs ont présenté des charges virales largement inférieures à 200 copies par mL et 115 (34%) des 343 partenaires VIH-négatifs étaient sous TPPrQ au cours du suivi.

253 (74%) des 343 couples ont rapporté une PSSDP intercouple au cours de la période de suivi, pour un total de 16 800 coïts PSSDP. Trois nouvelles infections par le VIH sont survenues ; cependant, aucune n’a été définie comme liée phylogénétiquement. 232.2 couple-années de suivi et 12 447 coïts PSSDP ont été rapportés au cours de cette période [les partenaires VIH-positifs étant supprimés sur le plan virologique et les partenaires VIH-négatifs ne faisant pas usage de TPPrQ], résultant en une limite supérieure de l’IC 95% de taux de transmission s’établissant à 1.59 pour 100 couples-années.

Le traitement préventif du VIH est efficace chez les hommes qui entretiennent des relations sexuelles avec des hommes. L’augmentation du dépistage du VIH est une stratégie importante dans la prévention de l’infection VIH chez les homosexuels. Benjamin R Bavinton, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 16 juillet 2018

Financement : National Health and Medical Research Council; amfAR, The Foundation for AIDS Research; ViiV Healthcare; and Gilead Sciences.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #VIH #ART #dolutegravir Effet de l’intensification d’un traitement antirétroviral à base de dolutegravir sur le niveau résiduel de réplication du virus chez les sujets atteints d’une infection au VIH : essai randomisé en double-aveugle, contrôlé par placebo

Dolutegravir. Le dolutegravir est un inhibiteur de l'integrase du VIH commercialisé sous le nom TIVICAY (ViiV Healthcare)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Dolut%C3%A9gravir

Le niveau résiduel de réplication virale survenant chez des sujets infectés par le virus du VIH et placés sous thérapie antirétrovirale (ART) reste obscure ; ainsi, la question est de savoir si un niveau résiduel de réplication reste une barrière dans la guérison d’une infection au VIH, elle aussi, inconnue. Notre but était d’établir si l’intensification d’une ART à base de dolutegravir révélerait ou affecterait la réplication résiduelle chez des sujets atteints d’infection par le VIH sous traitement suppresseur.

Dans cet essai randomisé en double-aveugle, contrôlé par placebo, nous avons recruté des adultes atteints d’infection par le VIH (âgés de 18 ans et plus) recevant une traitement combiné ART (composé d’au moins trois agents) depuis au moins trois ans ; ces patients étaient tous suivis par l’Hôpital Alfred et le Centre de Santé Sexuelle de Melbourne, en Australie. Les patients éligibles devaient présenter un niveau d’ARN du VIH-1 inférieur 50 copies par mL de plasma depuis plus de 3 ans et un niveau d’ARN du VIH-1 inférieur 20 copies par mL à la sélection, ainsi que deux comptages de CD4 plus élevés que 350 cellules par μL au cours des 24 mois précédent cette étude, sélection incluse.

Les patients ont été tirés au sort de manière aléatoire (1:1) pour recevoir 50 mg de dolutegravir per os ou le placebo une fois par jour pendant 56 jours, en plus du traitement de fond ART. Le suivi était réalisé aux jours 1, 3, 5, 7, 14, 28, 56, et 84. Le critère principal était le changement de fréquence des séquences longues terminales répétées - 2 (2-LTR)  à partir de la ligne de base dans les cellules CD4 du sang périphérique au jour 7. (…).

Entre le 21 septembre 2015 et le 19 septembre 2016, 46 sujets ont été sélectionnés pour inclusion. 40 étaient éligibles pour inclusion et étaient tirés au sort pour rejoindre le groupe dolutegravir (n=21) ou le groupe placebo (n=19). Tous les participants recrutés ont été compliants pour ce qui est des procédures de l’étude, et aucun sujet n’a été perdu de vue. Tous les participants étaient placés sous traitement ART suppresseur, ils recevaient 12% d’inhibiteurs de protéases ainsi que d’autres inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidique. La moyenne de l’accroissement de la fréquence des 2-LTR entre la ligne de base et le jour 7 était de -0.17 (Intervalle Interquartile [IQR] de -0.90 à 0.90) dans le groupe dolutegravir et de -0.26 (de -1.00 à 1.17) dans le groupe placebo (p=0.17). L’addition de dolutegravir aux régimes ART préexistants était sûre et il n’y a pas eu d’interruptions de traitement ni d’événements indésirables graves liés aux traitements.

Nos résultats montrent que chez les sujets infectés par le VIH sous régimes de traitement antirétroviral suppresseur modernes (ART), le niveau de réplication résiduel est faible, si toutefois présent, et n’a pu être détecté après intensification à base de dolutegravir. Du fait qu’aucune biopsie de tissu n’a été effectuée, nous ne pouvons exclure la possibilité qu’une réplication résiduelle de virus survienne dans les tissus. Des stratégies de traitement autres que l’administration de la seule combinaison ART sont nécessaires à l’éradication totale du VIH chez les sujets infectés. Thomas A Rasmussen, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 8 avril 2018

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetvih #VIH #dolutegravir #monothérapie Dolutegravir comme monothérapie de maintien dans le traitement du VIH (DOMONO) : essai de non-infériorité de phase 2 randomisé

Cycle schématique de réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cycle_du_VIH.png

La barrière génétique au développement de résistance est élevée pour le dolutegravir; elle pourrait donc permettre d’utiliser ce médicament en monothérapie chez des patients atteints par le VIH. Nous avons poursuivi des investigations permettant d’évaluer si la monothérapie au dolutegravir était non-inférieure une thérapie de combinaison d’antirétroviraux (ART) pour le maintien d’une suppression virologique chez des patients atteints de d’une infection au VIH-1 placés sous traitement ART.

Nous avons effectué cette étude ouverte de non-infériorité de phase 2 dans deux centres médicaux situés aux Pays-Bas. Les patients éligibles (âgés de 18 ans et plus) étaient sous traitement ART, étaient virologiquement supprimés (ARN de VIH < 50 copies par mL) depuis au moins 6 mois, et avaient présenté 4 nadirs de CD4 de 200 cellules par µL ou plus, des pics d’ARN de VIH de 100 000 copies au moins, et aucun historique d’échec thérapeutique de nature virologique.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système internet de randomisation par blocs (dimension variable des blocs : de 4 à 6), pour passer à une monothérapie à base de dolutegravir (50 mg une fois par jour) soit immédiatement ou après une période de 24 semaines de traitement ART continu. La randomisation était stratifiée par pic d’ARN de VIH (<50 000 copies par mL versus 50 000 – 99 999 copies par mL). À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. 

Le critère principal de l’étude était la proportion de patients présentant des valeurs de charge virale plasmatique en ARN de VIH de moins de 200 copies par mL à la semaine 24, avec une marge de non-infériorité de 12%. Nous avons effectué les analyses sur la population sous traitement et la population per protocole. (…).

Entre le 10 mars 2015 et le 4 février 2016, nous avons tiré au sort 51 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie Immédiat » et 53 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie différé ». Un patient, placé sous monothérapie immédiate, a interrompu le traitement à la semaine 12 du fait d’un sommeil perturbé. 

À la semaine 24, la monothérapie dolutegravir s’est révélée non-inférieure à la combinaison ART, avec une charge plasmatique d’ARN de VIH de 200 copies par mL ou plus observée chez 2% (1/50) des patients du groupe « Passage immédiat sous monothérapie » et chez aucun patient du groupe « Passage différé sous monothérapie » (différence 2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -5 à 12). 47 (89%) des patients du groupe « Passage différé sous monothérapie » sont passés au traitement de « monothérapie dolutegravir » à la semaine 24, dont deux (4%) ont par la suite interrompu leur traitement du fait de céphalées (n=1) et de sommeil perturbé (n=1). Huit (8%) patients sur 95 placés sous monothérapie dolutegravir ont présenté un échec thérapeutique de nature virologique ; tous présentaient des concentrations thérapeutiques plasmatiques en dolutegravir. Chez trois (38%) patients sur huit, des mutations associées à une résistance ont été décelées dans le gène de l’integrase. Selon les règles d’interruption définies à l’avance, la détection de ces mutations a mené à des sorties prématurées détude.

Le dolutegravir en monothérapie était non-inférieur à la combinaison ART à 24 semaines. Cependant, l’échec thérapeutique de nature virologique s’est ancré, et a conduit à une résistance au dolutegravir. Le dolutegravir ne devrait donc pas être utilisé comme traitement de maintien. Ingeborg Wijting, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 26 octobre 2017

Financement : Erasmus Trustfonds

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #HIV #afriquedusud Détection et traitement d’une infection par le VIH au stade 1 de Fiebig chez des jeunes femmes à risque en Afrique du Sud : étude prospective de cohorte

"S'il n'a pas de préservatif, respirez profondément et demandez-lui d'aller en chercher un" Campagne contre le sida, 1989.
Source iconographique: https://www.nlm.nih.gov/exhibition/visualculture/hivaids19.html

L’incidence de l’infection au VIH chez les jeunes femmes en Afrique Sub-Saharienne reste élevée et l'inclusion de ces femmes dans des programmes de vaccination et de soins est crucial. Notre but était d’établir une cohorte de jeunes femmes dépistées d’une infection aigüe par le VIH au stade 1 de Fiebig chez lesquelles un traitement était initié immédiatement après le diagnostic ; afin d’avancer dans la recherche dans ce groupe à haut risque.

945 femmes âgées de 18-23 ans à KwaZulu-Natal, Afrique du Sud, exemptes d’infection par le VIH et sexuellement actives, ont consenti à se soumettre à un dépistage bi-hebdomadaire d’ARN-VIH-1 et à des prélèvements d’échantillons biologiques pour évaluation du risque tous les 3 mois, dans le cadre d’une participation à un programme de formation aux bonnes pratiques sanitaires et d’accès à l’emploi. Nous avons analysé l’effet d’une mise sous traitements antirétroviraux combinés (ART) sur la virémie et les réponses immunitaires, les comportements sexuels à risque, ainsi que l’effet d’une intervention socio-économique.

42 femmes ont reçu le diagnostic d’infection aigüe par le VIH entre le 1^er décembre 2012 et le 30 juin 2016 (incidence 8.2 pour 100 personnes-années, Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.9-11.1), dont 36 (86%) ont reçu le diagnostic d’infection au stade 1 de Fiebig avec une charge virale initiale de 2.97 log₁₀ copies par mL (Intervalle Interquartile [IQR] 2.42-3.85). 23 femmes sur 36 ont commencé une thérapie ART avec une période médiane de délai entre la détection et le début du traitement d’une journée (1-1), ce qui a limité le pic de charge virale médiane à une valeur de 4.22 log₁₀ copies par Ml (3.27-4.83) et un nadir de CD4 de 685 cellules par µL (561-802). L’ART a également eu un effet suppresseur sur la charge virale (atteignant des valeurs < 20 copies par mL) sur une période médiane de 16 jours (12-26) et, chez 20 (87%) femmes sur 83, a empêché la séroconversion, donnée confirmée par western blot. 

385 femmes ont suivi les 48 semaines d’intervention socioéconomique jusqu’au bout, dont 231 ont été suivies sur 1 an. 202 (87%) de ces 231 femmes ont obtenu une place de travail, sont retournées à l’école, ou ont lancé une affaire.  

Un dépistage fréquent des infections par le VIH combiné à une intervention socioéconomique ont facilité l’échantillonnage et l’évaluation du risque avant et après infection. Outre la détection d’une infection aigüe et d’un placement sous traitement immédiat, nous avons établi une cohorte de recherche optimisée, pour ce qui est de la prévention et du traitement. Krista L dong, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 2 octobre 2017.

Financement :   Bill & Melinda Gates Foundation, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, International AIDS Vaccine Initiative, Wellcome Trust, Howard Hughes Medical Institute.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancethiv #VIH #prophylaxiepréexposition #tenofovirdisoproxilfumarate #emtricitabine #préservatif Efficacité, innocuité et effet sur le comportement sexuel d’une prophylaxie pré-exposition sur demande contre le VIH chez des hommes entretenant des relations sexuelles avec des hommes : étude de observationnelle de cohorte

Source iconographique :  https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:Plaque_comm%C3%A9morative_Jean_DIOT_Bruno_LENOIR_-_Paris_2e_-_67_rue_Montorgueil.jpeg

Les données concernant les services pourvoyeurs de prophylaxie pré-exposition (PrEP) sont rares. Nous avons mis en place une étude de cohorte, afin d’évaluer son efficacité, son innocuité et ses effets sur le comportement sexuel.

Nous avons invité des hommes et des femmes transgenre qui entretiennent des relations sexuelles avec des hommes, précédemment recrutés dans l’essai ANRS IPERGAY randomisé et contrôlé par placebo dans sept sites (six en France et un au Canada), pour participer à l’essai de prolongation  avec distribution sur demande de tenofovir disoproxil fumarate (300mg) et emtricitabine (200 mg) à prendre avant et après le rapports sexuel. Nous avons évalué l’incidence du VIH et d’autres infections sexuellement transmises (STIs), l’adhésion au PrEP, l’innocuité et le comportement sexuel. Les analyses statistiques incluaient les comparaisons des proportions et incidence entre la phase randomisée de l’essai ANRS IPERGAY et la phase en ouvert, et tous les participants ont été inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 4 novembre 2014 et le 27 janvier 2015, nous avons recruté 361 participants. La médiane de suivi était de 18.4 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 17.7-19.1). Un participant, qui avait interrompu le suivi de la démarche PrEP a été infecté par le VIH. L’incidence de l’infection par le VIH était de 0.19 pour 100 personnes-années (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.01-1.08), en comparaison de l’incidence de 6.60 pour 100 personnes-années (3.60-11.05) mesurée dans le groupe placebo de l’étude randomisée, indiquant une réduction relative de 97% (IC 95% 81-100) de l’incidence de l’infection par le VIH dans le groupe PrEP sur demande. Les participants ont utilisé une quantité médiane de 18 cachets de médicament à l’étude par mois (IQR 11-25), et à la visite de 6 mois, 240 (71%) des 336 participants étaient détectés positifs pour le tenofovir. Les événements gastro-intestinaux liés aux médicaments ont été rapportés par 49 participants (14%) (…). Seuls 4 participants (1%) ont interrompu la démarche PrPP; trois du fait d’une augmentation de la créatinine plasmatique. La proportion des participants la pratique de relations sexuelles sans préservatif à l’occasion de leur dernier rapport sexuel anal passif a augmenté de manière significative, passant de 77% (136 participants sur 176) à la ligne de base à 86% (66 participants sur 77) à 18 mois de suivi (p= 0.0004). L’incidence d’une première STI au cours de cette phase ouverte d’essai n’a pas montré de changement significatif en comparaison de l’incidence de première STI au cours de la phase randomisée (59.0 versus 49.1 pour 100 personnes-années, respectivement ; p=0.11).

La démarche de PrEP sur demande est d’une très haute efficacité pour ce qui est de la prévention des infections par le VIH, dans la population à haut risque des hommes ayant des relations avec des hommes ; elle représente donc une alternative à la démarche de PrEP quotidienne, amplifiant ce faisant les choix de prévention de l’infection par le VIH. Des niveaux élevés de STI résultant d’une faible utilisation du préservatif n’a pas affecté l’efficacité de la PrEP, mais justifie un dépistage plus fréquent. Prof Dr Jean-Michel Molina, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 23 juillet 2017

Financement : ANRS (France Recherche Nord and Sud Sida-HIV Hépatites), the Canadian HIV Trials Network, Fonds Pierre Bergé—Sidaction, Gilead Sciences, and the Bill & Melinda Gates Foundation.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ