#Cell #athérosclérose Athérosclérose : récents développements

 

L'activité des gènes dans plusieurs organes est utilisée pour déduire des modèles de réseau. Les réseaux de coexpression génique (GRN) capturant la variation des risques génétiques (héréditaires) et environnementaux organisent les gènes à l'intérieur et à travers les tissus en groupes de processus biologiques et de fonctions moléculaires pertinents pour l'étiologie de l'athérosclérose coronarienne. Ensemble, les GRN peuvent fournir un cadre mécaniste dans lequel les voies candidates isolées et les locus de risque génétique peuvent être compris à partir d'un contexte multiorganique moléculaire plus large. Un tel cadre peut être important pour tenir les promesses de la médecine de précision. / Cardiometabolic disorders = Troubles cardio-métaboliques; Coronary atherosclerosis = Athérosclérose coronaire; Subcutaneous fat = Tissu adipeux sous-cutané; Skeletal muscle = Muscle squelettique; Liver = Foie; Visceral abdominal fat = Tissu adipeux abdominal viscéral 

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire des grosses artères qui est la principale cause de maladies cardiovasculaires (MCV) et d'accidents vasculaires cérébraux. Ici, nous passons en revue la compréhension actuelle des contributions moléculaires, cellulaires, génétiques et environnementales à l'athérosclérose, du point de vue des voies de signalisation individuelles et des systèmes. Nous mettons l'accent sur les développements récents, dont certains ont donné lieu à une biologie inattendue, notamment l'hétérogénéité jusque-là inconnue des cellules musculaires inflammatoires et lisses dans les lésions d'athérosclérose, les rôles de la sénescence et de l'hématopoïèse clonale, et les liens avec le microbiote intestinal. Johan L.M. Björkegren, Aldons J. Luis, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 mai 2022

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#trendsincellbiology #chromatine #sénescence Contribution de la chromatine au phénotype sécrétoire associé à la sénescence

Fonctions multiformes du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).

Les rôles bénéfiques (en vert) et néfastes (en violet) du SASP sont résumés. Les facteurs SASP spécifiques qui fonctionnent dans ces processus sont indiqués. Notez que les rôles bénéfiques et néfastes joués par les facteurs SASP spécifiques dépendent du contexte. Par exemple, l'IL6 est essentielle pour la reprogrammation cellulaire associée à la sénescence pendant le développement de l'embryon, tout en contribuant à la rechute et à la souche cancéreuse pendant la sénescence induite par la thérapie.

Les rôles bénéfiques (en vert) et néfastes (en violet) du SASP sont résumés. Les facteurs SASP spécifiques qui fonctionnent dans ces processus sont indiqués. Notez que les rôles bénéfiques et néfastes joués par les facteurs SASP spécifiques dépendent du contexte. Par exemple, l'IL6 est essentielle pour la reprogrammation cellulaire associée à la sénescence pendant le développement de l'embryon, tout en contribuant à la rechute et à la souche cancéreuse pendant la sénescence induite par la thérapie.

La sénescence cellulaire est un arrêt de croissance cellulaire stable. Les cellules sénescentes sont métaboliquement actives, comme en témoigne la sécrétion de cytokines inflammatoires, de chimiokines et de facteurs de croissance; c'est ce qu'on appelle le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Le SASP exerce une gamme de fonctions à la fois dans des états sains et dans des états pathologiques, ce qui est peut-être le mieux caractérisé dans les cancers et le vieillissement physique. Des études récentes ont démontré que la chromatine joue un rôle déterminant dans la régulation de la SASP à la fois par la transcription nucléaire et via la voie immunitaire innée cyclique GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulateur des gènes de l'interféron (STING) dans le cytoplasme. Ici, nous passons en revue ces mécanismes de régulation, en mettant l'accent sur les développements les plus récents dans le domaine. Nous soulignons les défis et les opportunités dans le développement d'approches d'intervention, telles que le ciblage des mécanismes de régulation de la chromatine, pour modifier le SASP en tant qu'approche émergente pour lutter contre les cancers et atteindre un âge avancé en bonne santé. Xue Hao, Chen Wang, Rugang Zhang, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne an avant-première, 7 janvier 2022

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#Cell #cellule #croissance #ADN #protéines Une Croissance Cellulaire Excessive Cause une Dilution du Cytoplasme et Contribue à la Sénescence

DNA : Cytoplasme = Rapport [ADN/Cytoplasme]
Cell Size = Dimension de la Cellule
Cell Cycle Arrest / Replicative Aging / Senescence = Arrêt du Cycle Cellulaire / Vieillissement Réplicatif / Sénescence
Cell Function and Proliferative Potential = Fonction Cellulaire et Potentiel de Prolifération
RNA and Protein Concentration = Concentration en ARN et Protéine

La dimension des cellules varie beaucoup en fonction des types de cellules, en fonction du type spécifique de cellules et des conditions de croissances toutefois (…). La raison pour laquelle le maintien de la taille d’un type cellulaire spécifique est importante et reste une question peu connue. Ici, nous montrons que la croissance au delà d'une certaine taille de la levure bourgeonnante et des cellules primaires de mammifères connaissent une altération de leur induction génique, de la progression de leur cycle cellulaire ainsi que de leur signalisation. Ces défauts sont dus à une incapacité propre aux cellules de grande taille d’augmenter leur biosynthèse des acides nucléiques et des protéines ; ce qui conduit à une dilution du cytoplasme. Nous montrons ensuite que ce défaut de mise à niveau quantitatif de certains constituants cellulaires, au-delà d’un seuil critique de la dimension de la cellule, est imputable à l’ADN, comme facteur limitant. Sur la base de l’observation selon laquelle les cellules en sénescence sont grandes et présentent beaucoup des phénotypes propres aux cellules de grande taille, nous proposons que le rapport [ADN/cytoplasme] permettant le soutien d’une fonction cellulaire optimale se situe dans un intervalle bien précis et que les taux dépassant les limites de cet intervalle contribuent au vieillissement. Gabriel E. Neurohr, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2019

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#trendsincellbiology #cellule #sénescence Contrôle spatial et temporel de la sénescence

La sénescence cellulaire est un mécanisme suppresseur autonome de tumeur produisant divers effets autonomes par l’intermédiaire du phénotype de sénescence sécrétoire associé (SASP). La sénescence cellulaire est un état d’interruption stable du cycle cellulaire, médié par les voies de signalisation p53-p21 et p16-Rb. Il peut être induit par une série de stress cellulaires, à la fois pathologiques et physiologiques. Les cellules sénescentes sont hautement sécrétoires, et ont des impacts divers sur les cellules environnantes et les cellules transformées. Sur un plan fonctionnel, il a été démontré que la sénescence cellulaire est d’importance critique non seulement au cours de la tumorigénèse, mais aussi le saignement des plaies et le développement embryonnaire. 

La sénescence cellulaire est un mécanisme suppresseur de tumeur menant à une interruption stable du cycle cellulaire. Les cellules sénescentes présentent un niveau élevé de sécrétion, représentant une force motrice pour différentes fonctions liées au phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). De récentes découvertes suggèrent que la composition de SASP est soumise à régulation dynamique spatiale et temporelle et que le changement de composition de SASP peut être déterminant quant aux aspects bénéfiques et néfastes du programme de sénescence, faisant pencher la l'équilibre vers un environnement immunosuppresseur/profibrotique ou un état proinflammatoire/fibrolytique. Ici, nous discutons des connaissances actuelles de la régulation temporelle et spatiale de SASP et des découvertes nouvelles relatives à la régulation temporelle et spatiale de SASP et des nouvelles découvertes concernant la signalisation NOTCH comme régulateur des composants de SASP. Yoko Ito, Matthew Hoare, Nasahi Narita dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 17 août 2017  

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #myélomemultiple #carfilzomib #bortezomib Carfilzomib ou bortezomib pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire (ENDEAVOR) : analyse intermédiaire globale d’une étude ouverte de phase 3

Myélome et multiplication cellulaire incontrôlée. A gauche, les cellules se divisent jusqu'à sénescence. A droite, les cellules anormales ne connaissent pas la mort cellulaire et se multiplient de manière anarchique.
Source iconographique: http://www.patientresource.com/Multiple_Myeloma_Overview.aspx

L’essai de phase 3 ENDEAVOR était une comparaison directe de deux inhibiteurs du protéasome chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Il a été précédemment montré dans une analyse intermédiaire que la survie sans progression de la maladie était significativement supérieure sous carfilzomib + dexamethasone que sous bortezomib + dexamethasone. Le but de cette seconde analyse intermédiaire était de comparer la survie globale entre les deux groupes de traitements.

ENDEAVOR est un essai en ouvert de phase 3 effectué chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire. Les patients ont été recrutés dans 198 hôpitaux et cliniques de jour situés dans 27 pays d’Europe, d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, et de la région Asie-Pacifique. Les patients devaient être âgés de 18 ans ou plus, être atteints d’un myélome récidivant ou réfractaire, et avaient précédemment subi entre un et trois traitements chimiothérapiques. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1 :1) pour recevoir carfilzomib + dexamethasone (groupe carfilzomib) ou bortezomib + dexamethasone (groupe bortezomib) selon un schéma de randomisation par blocs (blocs de quatre), stratifiés selon le stade de la pathologie (système international de stadification), les traitements chimiothérapiques précédemment reçus, les traitements par inhibiteurs de protéasome précédemment reçus, et le mode d’administration du bortezomib (groupe bortezomib). Le carfilzomib (20 mg/m² administré au jour 1 et au jour 2 du cycle1 ; 56 mg/m² par la suite) était distribué en bolus par perfusion intraveineuse sur 30 minutes aux jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 des cycles de 28 jours ; le bortezomib (1.3 mg/m² était distribué en bolus par voie intraveineuse ou injection sous-cutanée aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles de 21 jours. La dexamethasone (20 mg per os ou perfusion intraveineuse) était distribuée aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 aux patients du groupe carfilzomib et aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12 aux patients du groupe bortezomib. Le critère principal d’évaluation d’ENDEAVOR, la survie sans progression, a précédemment été l’objet d’une publication. Une analyse par test de Mantel-Haenzel pour données stratifiées a été utilisée pour la comparaison de la survie globale entre les groupes de traitement pour cette seconde analyse intermédiaire planifiée de façon prospective. Les analyses d’efficacité étaient effectuées chez tous les patients randomisés (population en intention de traiter) et l’analyse d’innocuité incluait les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement. (…). Le recrutement pour cet essai est maintenant clos.

Entre le 20 juin 2012 et le 30 juin 2014, 1 096 patients étaient évalués pour éligibilité ; 929 d’entre eux ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes (464 dans le groupe carfilzomib et 465 dans le groupe bortezomib). La date butoir pour l’analyse intermédiaire planifiée à l’avance était le 3 janvier 2017. La médiane de survie était de 47.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 42.5 – non évaluable) dans le groupe carfilzomib versus 40.0 mois (32.6-42.3) dans le groupe bortezomib (hazard ratio 0.791 [IC 95% 0.648-0.694], p (test unilatéral) = 0.010). Des événements indésirables de grade 3 ou plus ont été rapportés chez 377 (81%) des 463 patients du groupe carfilzomib et chez 324 (71%) des 456 patients du groupe bortezomib, et les événements indésirables graves chez 273 (59%) patients du groupe carfilzomib et chez 182 (40%) du groupe bortezomib. Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés étaient anémie (76 [16%] sur 463 patients du groupe carfilzomib versus 46 [10%] sur 456 patients du groupe bortezomib), hypertension (67 [15%] versus 15 [3%]), pneumonie (42 [9%] versus 39 [9%]), thrombocytopénie (41 [9%] versus 43 [9%]), fatigue (31 [7%] versus 95 [8%]), dyspnée (29 [6%] versus dix [2%]), numération lymphocytaire diminuée (29 [6%] versus neuf [2%]), diarrhée (18 [4%] versus 39 [9%]), et neuropathie périphérique (six [1%] versus 28 [6%]). Des décès liés au traitement sont survenus chez cinq (1%) des 463 patients du groupe carfilzomib (pneumonie [n=2], maladie pulmonaire interstitielle [n=1], choc septique [n=1], d’origine inconnue [n=1], et deux (<1%) des 456 patients du groupe bortezomib (arrêt cardiaque [n=1] et pneumonie [n=1].

Le carfilzomib a réduit le risque de décès de manière significative sur le plan clinique en comparaison du bortezomib. Le carfilzomib est, à notre connaissance, le premier et le seul traitement contre le myélome multiple permettant d’améliorer la survie dans un contexte de récidive, en comparaison du traitement standard actuel. Cette étude est utile quant au choix de l’inhibiteur du protéasome à administrer pour le traitement de cette maladie. Dr Prof Demetios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 23 août 2017

Financement : Onyx Pharmaceuticals Inc, filiale de Amgen Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ