#thelancet #lisocabtagenemaraleucel #autogreffe #cellulessouches #lymphomeàgrandescellulesB Lisocabtagene maraleucel versus traitement standard avec chimiothérapie de rattrapage suivie d'une autogreffe de cellules souches comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire (TRANSFORM) : résultats d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase 3 ouverte et randomisée essai

Micrographie de lymphome diffus à grandes cellules B
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_diffus_à_grandes_cellules_B 

 

Les patients atteints d'un lymphome à grandes cellules B (LBCL) primaire réfractaire ou en rechute dans les 12 mois suivant le traitement de première ligne présentent un risque élevé de mauvais résultats avec la norme de soins actuelle, l'immunochimiothérapie de rattrapage à base de platine et de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (GCSH). Le lisocabtagene maraleucel (liso-cel), une thérapie autologue par lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes (CAR) dirigés contre CD19, a déjà démontré son efficacité et son innocuité gérable comme traitement de troisième intention ou ultérieur du LBCL. Dans cet article, nous rapportons une analyse intermédiaire prédéfinie de liso-cel par rapport à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention du LBCL primaire réfractaire ou en rechute précoce (dans les 12 mois suivant la réponse au traitement initial).

TRANSFORM est une étude mondiale de phase 3, menée dans 47 sites aux États-Unis, en Europe et au Japon, comparant le liso-cel à la norme de soins en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un LBCL réfractaire primaire ou en rechute précoce (≤ 12 mois). Les adultes âgés de 18 à 75 ans, avec un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 1 ou moins, une fonction organique adéquate, une maladie TEP positive selon les critères de Lugano 2014 et des candidats à la GCSH autologue ont été assignés au hasard (1 : 1), à l'aide d’un système internet de réponse interactive, au liso-cel (100 × 10⁶ lymphocytes T CAR⁺ par voie intraveineuse) ou à la norme de soins. Le traitement standard consistait en trois cycles d'immunochimiothérapie de rattrapage administrés par voie intraveineuse : R-DHAP (rituximab 375 mg/m² le jour 1, dexaméthasone 40 mg les jours 1 à 4, deux perfusions de cytarabine 2 000 mg/m² le jour 2 et cisplatine 100 mg/m² au jour 1), R-ICE (rituximab 375 mg/m² au jour 1, ifosfamide 5000 mg/m² au jour 2, étoposide 100 mg/m² aux jours 1 à 3 et carboplatine aire sous la courbe 5 [maximum dose de 800 mg] au jour 2), ou R-GDP (rituximab 375 mg/m² au jour 1, dexaméthasone 40 mg aux jours 1 à 4, gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1 et 8, et cisplatine 75 mg/m² le jour 1), suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une GCSH autologue chez les répondeurs. Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement, avec des évaluations de la réponse par un comité d'examen indépendant selon les critères de Lugano 2014. L'efficacité a été évaluée en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard) et l'innocuité chez les patients ayant reçu un traitement. Cet essai (...) est toujours en cours.

Entre le 23 octobre 2018 et le 8 décembre 2020, 232 patients ont été dépistés et 184 ont été assignés aux groupes liso-cel (n = 92) ou standard de soins (n ​​= 92). À la date limite des données pour cette analyse intermédiaire, le 8 mars 2021, le suivi médian était de 6,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 4,4–11,5). La médiane de survie sans événement a été significativement améliorée dans le groupe liso-cel (10,1 mois [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 6,1–non atteint]) par rapport au groupe de traitement standard (2,3 mois [2·2– 4·3] ; rapport de risque stratifié 0,35 ; IC à 95 % 0·23–0·53 ; modèle à risques proportionnels de Cox stratifié unilatéral p<0·0001). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient la neutropénie (74 [80 %] des 92 patients du groupe liso-cel contre 46 [51 %] des 91 patients du groupe de traitement standard), l'anémie (45 [49 %] contre 45 [49 %]), thrombocytopénie (45 [49 %] contre 58 [64 %]) et cytopénie prolongée (40 [43 %] contre trois [3 %]). Le syndrome de libération de cytokines de grade 3 et les événements neurologiques, qui sont associés à la thérapie CAR T-cell, sont survenus chez un (1 %) et quatre (4 %) des 92 patients du groupe liso-cel, respectivement (aucun événement de grade 4 ou 5). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 44 (48 %) patients du groupe liso-cel et 44 (48 %) du groupe de traitement standard. Aucun nouveau problème d'innocuité du liso-cel n'a été identifié dans le cadre de la deuxième intention. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement dans le groupe liso-cel et un décès lié au traitement dû à une septicémie dans le groupe de soins standard. 

Ces résultats soutiennent le liso-cel en tant que nouvelle recommandation de traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un LBCL précoce en rechute ou réfractaire. Madali Kamdar, MD, et al, dans The Lancet, publié le 18 juin 2022

Financement : Celgène, une entreprise Bristol-Myers Squibb 

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncooogy #cancerdelavessie #nitedanib #gemcitabine Ajout de nintédanib ou d'un placebo à la gemcitabine et au cisplatine néoadjuvantes dans le cancer de la vessie à invasion musculaire localement avancée (NEOBLADE) : un essai de phase 2 randomisé en double aveugle

 

Image histopathologique d'un carcinome urothélial de la vessie. Biopsie transurétrale.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_de_la_vessie

NEOBLADE était un essai de phase 2 à bras parallèles, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo portant sur la chimiothérapie néoadjuvante à la gemcitabine et au cisplatine avec le nintedanib ou un placebo dans le cancer de la vessie localement avancé invasif sur le plan musculaire. Des patients âgés de 18 ans ou plus, avec un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1, ont été recrutés dans 15 hôpitaux du Royaume-Uni. Les patients ont été assignés au hasard (1:1) au nintédanib ou au placebo en utilisant des blocs permutés avec des tailles de blocs aléatoires de deux ou quatre, stratifiés par centre et taux de filtration glomérulaire. Les traitements ont été attribués à l'aide d'un système Web interactif ; et les patients et les enquêteurs ont été masqués pour l'attribution des traitements tout au long de l'étude. Les patients ont reçu du nintédanib par voie orale (150 mg ou 200 mg deux fois par jour pendant 12 semaines) ou un placebo, en plus de la chimiothérapie néoadjuvante habituelle avec de la gemcitabine intraveineuse 1 000 mg/m² les jours 1 et 8 et du cisplatine intraveineux 70 mg/m² le jour 1 d'un cycle de 3 semaines. Le critère principal était le taux de réponse complète pathologique, évalué à la cystectomie ou au jour 8 du cycle 3 (plus ou moins 7 jours) si la cystectomie n'avait pas eu lieu. Les analyses primaires ont été faites dans la population en intention de traiter. L'essai est enregistré auprès d'EudraCT, 2012-004895-01, et ISRCTN, 56349930, et a terminé le recrutement prévu.

Entre le 4 décembre 2014 et le 3 septembre 2018, 120 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le nintédanib (n = 57) ou un placebo (n = 63). Le suivi médian de l'étude était de 33,5 mois (IQR 14·0–44·0). Une réponse pathologique complète dans la population en intention de traiter a été atteinte chez 21 (37 %) des 57 patients du groupe nintédanib et 20 (32 %) des 63 patients du groupe placebo (odds ratio [OR] 1,25, 70 % Intervalle de Confiance -IC- 0,84–1,87 ; p=0·28). Des toxicités de grade 3 ou pire ont été observées chez 53 (93 %) des 57 participants ayant reçu le nintédanib et 50 (79 %) des 63 patients du groupe placebo (OR 1,65, IC 95 % 0,74–3,65 ; p =0·24). Les événements indésirables de grade 3 ou pire les plus fréquents étaient les événements thromboemboliques (17 [30 %] des 57 patients du groupe nintédanib contre 13 [21 %] des 63 patients du groupe placebo [OR 1,63, IC à 95 % 0,71 –3,76 ; p=0,29]) et diminution du nombre de neutrophiles (22 [39 %] dans le groupe nintédanib contre sept [11 %] dans le groupe placebo [5,03, 1,95–13,00 ; p=0·0006]). 45 événements indésirables graves liés au traitement sont survenus dans le groupe nintédanib et 43 dans le groupe placebo. Un décès lié au traitement est survenu dans le groupe placebo, dû à un infarctus du myocarde.

L'ajout de nintédanib à la chimiothérapie était sûr mais n'a pas amélioré le taux de réponse pathologique complète dans le cancer de la vessie envahissant les muscles. Prof Syed Hussain, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 11 avril 2022

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #cancerdupoumon #CBNPC #icotinib #chimitohérapie Icotinib versus chimiothérapie comme traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules muté EGFR de stade II-IIIA (EVIDENCE) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

Obstruction d'une bronche majeure par un cancer du poumon: vue bronchoscopique.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon#/media/Fichier:BroCaLiOL.jpg

 

L'icotinib a apporté des bénéfices en termes de survie aux patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) muté. Notre objectif était de comparer l'icotinib à la chimiothérapie chez les patients atteints d'un CPNPC de stade II-IIIA muté EGFR après résection complète de la tumeur. Nous rapportons ici les résultats de l'analyse intermédiaire planifiée de l'étude.

Dans cet essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en ouvert, réalisé dans 29 hôpitaux en Chine, les patients éligibles étaient âgés de 18 à 70 ans, avaient un CBNPC de stade II-IIIA confirmé par histopathologie, avaient subi une résection complète jusqu'à 8 semaines avant la randomisation, étaient naïf de traitement, et avait confirmé une mutation d'activation dans l'exon 19 ou l'exon 21 du gène EGFR. Les participants ont été répartis au hasard (1:1) à l’aide d’un système de réponse interactif en ligne pour recevoir 125 mg d'icotinib par voie orale trois fois par jour pendant 2 ans ou quatre cycles de 21 jours de chimiothérapie intraveineuse (vinorelbine 25 mg/m2 les jours 1 et 8 de chaque cycle plus 75 mg/m2 de cisplatine le jour 1 de chaque cycle pour l'adénocarcinome ou le carcinome épidermoïde ; ou 500 mg/m2 de pemetrexed plus 75 mg/m2 de cisplatine le jour 1 toutes les 3 semaines pour le carcinome non épidermoïde). Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie évaluée dans l'ensemble d'analyse complet. Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie globale évaluée dans l'ensemble d'analyse complet et l'innocuité évaluée chez tous les participants ayant reçu le médicament à l'étude.

Entre le 8 juin 2015 et le 2 août 2019, 322 patients ont été randomisés pour recevoir de l'icotinib (n=161) ou une chimiothérapie (n=161) ; l'ensemble d'analyse complet comprenait 151 patients dans le groupe icotinib et 132 dans le groupe chimiothérapie. Le suivi médian dans l'ensemble d'analyse complet était de 24,9 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 16,6–36,4). 40 (26 %) des 151 patients du groupe icotinib et 58 (44 %) des 132 patients du groupe chimiothérapie ont eu une rechute ou sont décédés. La survie médiane sans maladie était de 47,0 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95 % 36,4-non atteint) dans le groupe icotinib et de 22,1 mois (16,8-30,4) dans le groupe chimiothérapie (rapport de risque stratifié [HR] 0,36 [IC 95 % 0,24-0,55] ; p<0,0001). La survie sans récidive à 3 ans était de 63,9 % (IC 95 % 51,8–73,7) dans le groupe icotinib et de 32,5 % (21,3–44,2) dans le groupe chimiothérapie. Les données de survie globale (…) révèlent 14 (9 %) décès dans le groupe icotinib et 14 (11 %) décès dans la chimiothérapie. Le HR pour la survie globale était de 0,91 (IC à 95 % 0,42–1,94) dans l'ensemble d'analyse complet. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez deux (1 %) des 156 patients du groupe icotinib et 19 (14 %) des 139 patients du groupe chimiothérapie. Aucune pneumonie interstitielle ou décès lié au traitement n'a été observé dans les deux groupes.

Nos résultats suggèrent que par rapport à la chimiothérapie, l'icotinib améliore significativement la survie sans maladie et présente un meilleur profil de tolérance chez les patients atteints d'un CBNPC de stade II-IIIA muté EGFR après résection complète de la tumeur. Prof Jianxing He, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 juillet 2021

Financement : Betta Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #carcinomeurothélial #atezolizumab Atezolizumab en adjuvant versus observation dans le cas du carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire (IMvigor010) : essai multicentrique de phase 3 randomisé en ouvert

 

Le carcinome urothélial est la forme morphologique la plus fréquente de cancer des voies excrétrices (calices, bassinet, urethères, vessie, urèthre). Il représente 90% des cancers de la vessie. 
Source: https://www.wikiwand.com/fr/Carcinome_uroth%C3%A9lial

Malgré l’existence de traitements standard à visée curative à l'aide d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, suivi d’une chirurgie radicale chez les patients éligibles, le carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire présente un taux élevé de récidive et aucune preuve de niveau 1 pour ce qui est du bénéfice d’un traitement adjuvant. Notre but était d’évaluer l’atezolizumab comme traitement adjuvant chez des patients à haut risque de carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire.

Dans l’étude IMvigor, un essai multicentrique de phase 3, ouvert, randomisé, réalisé dans 192 hôpitaux, centres académiques, et cabinets communautaires de consultation en oncologie dans 24 pays ou régions, des patients âgés de 18 ans et plus, atteints de carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire et présentant un score de performance ECOG de 0, 1, ou 2, ont été recrutés dans les 14 semaines après cystectomie radicale ou néphrectomie avec dissection des ganglions lymphatiques. Les patients avaient (…). Les patients ne recevant pas de chimiothérapie néoadjuvante devaient être inéligibles pour une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine ou devaient l’avoir refusée. (…). Les patients étaient répartis au hasard (1:1) à l’aide de la méthode des blocs permutés (blocs de 4) et d’un système internet de réponse vocale; pour recevoir 1 200 mg d’atezolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 48 semaines au minimum ou pendant un an au maximum, ou pour être uniquement maintenus en observation. La randomisation était stratifiée selon le nombre de chimiothérapies néoadjuvantes reçues, le nombre de ganglions lymphatiques disséqués, le statut pathologique ganglionnaire, le stade tumoral, et l’expression de PD-L1 dans les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs. Le critère principal d’évaluation était la durée de survie sans récidive dans la population en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez les patients qui avaient reçu au moins une dose d’atezolizumab ou qui avaient été évalués au moins une fois pour ce qui est de l’innocuité du traitement reçu. (…) Le recrutement de patients dans cet essai est terminé.

Entre le 5 octobre 2015 et le 30 juillet 2018, nous avons recruté 809 patients : 406 dans le groupe atezolizumab et 403 dans le groupe d’observation. La période médiane de suivi était de 21.9 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 13.2-29.8). La période médiane de survie sans récidive était de 19.4 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.9-24.8) sous atezolizumab et de 16.6 mois (11.2-24.8) sous observation (hazard ratio stratifié 0.89 [IC 95% 0.74-1.08] ; p=0.24). Les événements indésirables de grade 3 ou de grade 4 survenant le plus souvent étaient infection du tractus urinaire (31 [8%] patients sur 390 dans le groupe atezolizumab versus 20 [5%] dans le groupe observation), pyélonéphrite (12 [3%] versus 14 [14%]), et anémie (huit [2%] versus sept [2%]). Des événements indésirables graves sont survenus chez 122 (31%) patients recevant l’atezolizumab et chez 71 (18%) patients sous observation. 63 (16%) patients recevant l’atezolizumab ont présenté un événement indésirable de grade 3 ou de grade 4 relié au traitement. Un décès relié au traitement, dû à un syndrome de détresse respiratoire, est survenu dans le groupe atezolizumab.

A notre connaissance, IMvigor010 est l’essai de phase 3 de thérapie adjuvante du carcinome urothélial invasif sur le plan musculaire évaluant le rôle d’un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, le plus important arrivé à son terme. Cet essai n’a pas satisfait au critère principal d’allongement de la période sans récidive dans le groupe atezolizumab versus groupe observation. L’atezolizumab était toutefois bien toléré, sans aucun signe nouveau mettant en cause l’innocuité ; cependant, la survenue à une fréquence plus élevée d’événements indésirables menant à sortie d’étude a été rapportée en comparaison d’études sur le carcinome urothélial métastasé. Ces données ne soutiennent donc pas l’utilisation d’un traitement adjuvant par inhibiteur du point de contrôle immunitaire dans ce contexte précis de l’essai IMvigor010. Joaquim Bellmunt, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2021

Financement : F Hoffmann-La Roche/Genentech

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinfoodscienceandtechnology #thévert #épigallocatéchinegallate #résistance #médicaments Effets et mécanismes de l’épigallocatéchnine-3-gallate sur l’inversion de la résistance multiple aux médicaments

EGCG = Epigallocatéchine gallate
MDR = Résistance multiple aux médicaments
Efflux transporter = Transporteur d'efflux (sortie médicament des cellules)
Influx carriers = Transporteur d'influx (entrée médicament dans les cellules)
Other transporters = Autres transporteurs
Epigenetic regulation = Régulation épigénétique
Tumor microenvironment = Microenvironnement tumoral
Signaling pathways = Voies de signalisation

Beaucoup de composés naturels et alimentaires de faible toxicité ne produisant que peu d’évènements indésirables peuvent supprimer la résistance multiple aux médicaments (RMM) chez les personnes atteintes de cancers, ce qui représente le principal défi à relever au cours de la chimiothérapie du cancer. L’épigallocatéchine-3-gallate (épigallocatéchine gallate, EGCG), le principal flavanol (aussi appelé catéchine), que l’on trouve dans le thé vert (Camelia sinensis), a le potentiel d’inverser la RMM lorsqu’elle est utilisée comme agent anticancéreux. L’importance pharmaceutique et la faisabilité thérapeutique de l’EGCG fournit une stratégie nouvelle pour le traitement des cancers résistants aux traitements.

Dans cette revue de littérature, nous fournissons un aperçu détaillé du rôle de l’EGCG dans l’inversion de la RMM dans différents types de cancers, et de l’information sur la possible utilisation de produits naturels seuls ou en combinaison avec la chimiothérapie pour le traitement du cancer

L’EGCG peut être utilisé pour le traitement du cancer. Il augmenté le potentiel de plusieurs agents chimiothérapeutiques comme la doxuribicine, le cisplatine, et le tamoxifène, in vivo et in vitro, dans le cadre de beaucoup de cancers. L’inversion de la RMM par l’EGCG est facilitée par une pléthore de mécanismes, incluant notamment les réponses oxydatives et non-oxydatives, la mort des cellules altérées et les réponses de survies, la suppression de facteurs de transcription oncogéniques, modulant ce faisant le microenvironnement tumoral, et en soumettant les multiples voies de transduction de signal. Wenji Zhang, et al, dans Trends in Food Science & Technology, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #exclusif #cancerdesvoiesbiliaires #nivolumab #cisplatine #gemcitabine Nivolumab seul ou en combinaison avec cisplatine plus gemcitabine chez des patients japonais atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant : étude de phase 1 non randomisée, multicentrique, ouverte

La douve du foie provoque des infections des voies biliaires qui, vingt ou vingt - cinq ans plus tard, mènent à un cancer des voies biliaires.
Source iconographique et légendaire: https://www.publichealth.va.gov/exposures/publications/agent-orange/agent-orange-2018/liver-fluke.asp

Cette étude avait pour objet l’évaluation de l’innocuité et de la tolérabilité de l’inhibiteur du point de contrôle immunitaire nivolumab, en monothérapie ou combiné à de la chimiothérapie, chez des patients japonais atteints de cancer des voies biliaires.

Cette étude de phase 1 multicentrique, ouverte, a été réalisée dans quatre centres de traitement du cancer au Japon. Les patients, âgés de 20 ans à 70 ans, souffraient d’adénocarcinome des voies biliaires (cancer des canaux biliaires intrahépatiques, cancer des canaux biliaires extrahépatiques, cancer de la vésicule biliaire, ou cancer ampullaire) ; présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, des fonctions hépatiques, rénales et hématologiques adéquates, et des échantillons de tissus pour analyse de l’expression de PD-L1. Les patients atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant, qui était réfractaire ou intolérant aux régimes de traitement à base de gemcitabine, recevaient du nivolumab en monothérapie (240 mg toutes les 2 semaines [cohorte de monothérapie]). Les patients atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant, qui n’avaient jamais reçu de chimiothérapie auparavant, recevaient du nivolumab (240 mg toutes les deux semaines) et une chimiothérapie comprenant cisplatine (25 mg / m²) plus gemcitabine (1000 mg / m²) (cohorte de thérapie combinée). L’objectif principal était l’évaluation de la tolérabilité et de l’innocuité. L’objectif principal était évalué dans la population de mesure de l’innocuité constituée de tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de nivolumab. (…).

30 patients ont été recrutés dans chaque cohorte entre le 13 janvier 2016 et le 19 avril 2017. La date de fermeture des fichiers de recueil des données était le 31 août 2017. Dans la cohorte de monothérapie, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient diminution de l’appétit (cinq [17%]), malaise (quatre [13%]), et démangeaison (quatre [13%]). Des évènements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés par trois (10%) patients (démangeaison, éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse, et augmentation de l’amylase) et un événement indésirable grave ont été rapporté par un (3%) patient (pleurésie). Dans la cohorte de thérapie combinée, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient numération diminuée des neutrophilies (tous grades confondus 25 [83%] patients sur 30 ; de grade 3-4 chez 15 [50%] patients). Six (20%) patients ont rapporté 11 événements indésirables graves liés au traitement (diminution de numération des plaquettes [trois patients], neutropénie fébrile [deux patients], diminution de numération des neutrophiles, anémie, réaction anaphylactique, diminution de l’appétit, pyrexie, et myocardite [un patient pour chacun des événements]). Dans la cohorte de monothérapie (30 sujets), la médiane de survie globale était de 5.2 mois (Intervalle de Confiance [IC] 90% 4.5-8.7), la moyenne de survie sans progression était de 1.4 mois (IC 90% 1.4-1.4), et un patient sur les 30 a présenté une réponse objective au traitement. Dans la cohorte de thérapie combinée (30 sujets), la médiane de survie globale était de 15.41 mois (IC 90% 11.8-non estimable), la moyenne de survie sans progression était de 4.2 mois (IC 90% 2.8-5.6), et 11 patients sur les 30 ont présenté une réponse objective.

Le nivolumab a présenté un profil d’innocuité gérable et des signes d’activité clinique chez des patients atteints de cancer des voies biliaires non résécable ou récidivant. Cette évaluation initiale du nivolumab pour le traitement du cancer des voies biliaires avancé fournit des éléments de preuve pour la mise en place d’études randomisées de plus grande ampleur d’évaluation du nivolumab dans ce cancer difficile à traiter. Makoto Ueno, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 17 mai 2019

Financement : Ono Pharmaceutical Co Ltd et Bristol-Myers Squibb Inc.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

#thelancetrespiratorymedicine #mésothéliomemalin #nintedanib #pemetrexed #cisplatine Nintedanib en combinaison avec pemetrexed et cisplatine chez des patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteints de mésothéliome malin pleural avancé (LUME-Meso) : essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé et contrôlé par placebo

Mésothéliome Epithéloïde Malin
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Malignant_epithelioid_mesothelioma_-_calretinin_-_intermed_mag.jpg

Le nintedanib cible les récepteurs VEFG 1-3, les récepteurs PDGF 1-3, Src et Abl kinases, qui sont tous impliqués dans la pathogénèse de mésothéliome malin pleural. Ici, nous rapportons les résultats finaux de la partie réalisée en phase 3 de l’essai LUME-Meso, dont le but était de poursuivre des investigations sur l’efficacité et l’innocuité de pemetrexed plus cisplatine en combinaison avec le nintedanib ou le placebo dans les cas de mésothéliome pleural malin non résécable.

Cet essai de phase 3 randomisé, contrôlé par placebo, était réalisé dans 120 centres médicaux universitaires et cliniques communautaires dans 27 pays dans le monde. Des adultes n’ayant jamais reçu de chimiothérapie (d’âge ≥ 18 ans) atteints de mésothéliome épithélioïde malin pleural non résécable présentant un statut de rendement ECOG de 0 à 1 ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système générateur de nombres aléatoires matériel (…) pour recevoir du pemetrexed (500 mg / m²) plus cisplatine (75 mg / m²) au jour 1, puis nintedanib (200 mg deux fois par jour) ou le placebo correspondant, des jours 2 à 21 sur un cycle de 21 jours; sur une période de temps de 6 cycles au plus. Les patients sans progression de la maladie après six cycles ont reçu du nintedanib ou le placebo aux jours 1 à 21 de chaque cycle. Le critère principal était la survie sans progression (selon l’évaluation de l’investigateur réalisée selon les critères RECIST) dans la population en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude qui leur était assigné. (…).

Entre le 14 avril 2016 et le 5 janvier 2018, 541 patients ont été sélectionnés et 458 ont été assignés soit au groupe nintedanib (n=229) soit au groupe placebo (n=229). La durée médiane de traitement était de 5.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 2.8-7.3) dans le groupe nintedanib et de 5.1 mois (2.7-7.8) dans le groupe placebo. (…) La survie sans progression n’était pas différente entre le groupe nintedanib (médiane = 6.8 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 6.1-7.0]) et le groupe placebo (7.0 mois [6.7-7.2] ; HR 1.01 [IC 95% 0.79-1.30], p=0.91). L’évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquemment rapporté était neutropénie (73 [32%] dans le groupe nintedanib versus 54 [24%] dans le groupe placebo). Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 99 (44%) patients du groupe nintedanib et chez 89 (39%) patients du groupe placebo. Le seul évènement indésirable grave survenant chez au moins 5% des patients de chaque groupe était embolie pulmonaire (13 [6%] versus sept [3%]).

Le critère principal relatif à la survie sans progression de la partie réalisée en phase 3 de l’essai LUME-Meso n’a pas été atteint et les résultats obtenus lors de la partie réalisée en phase 2 de l’essai n’a pas été confirmée. Aucun résultat inattendu d’innocuité n’a été rapporté. Prof Giorgio V Scagliotti, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 15 mai 2019

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #adénomegastrique #ramucirumab #cisplatine #fluoropyrimidine Ramucirumab avec cisplatine et fluoropyrimidine comme traitement de première intention chez des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, métastasé (RAINFALL) : essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé et contrôlé par placebo

Adénocarcinome gastrique
Source iconographique et légendaire: https://www.flickr.com/photos/euthman/138614039

La signalisation et l’angiogénèse médiées par le VEGF et le VEGF récepteur 2 (VEFGR-2) peuvent contribuer à la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Notre but était d’évaluer si l’addition de ramucirumab, un anticorps monoclonal antagoniste du VEFGR-2, à une chimiothérapie de première ligne, améliore les résultats chez les patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, métastasé.

Pour cet essai de phase 3 en double-aveugle, randomisé, contrôlé par placebo effectué dans 126 centres situés dans 20 pays, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne HER2-négatif, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et une fonction adéquate des organes. Les patients éligibles ont été répartis au hasard (1:1) à l’aide d’un système internet de réponse interactive pour recevoir cisplatine (80 mg / m², le premier jour) + capecitabine (1 000 mg / m², deux fois par jour pendant 14 jours), tous les 21 jours, + [soit  ramucirumab (8 mg/ kg) ou le placebo] aux jours 1 et 8, tous les 21 jours. L’administration de 5-Fluorouracyle (perfusion de 800 mg / m² aux jours 1-5) était permise chez les patients dans l’incapacité de prendre la capecitabine. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression évaluée par l’investigateur, analysée en intention de traiter chez les 508 premiers patients. Nous avons effectué une analyse de sensibilité pour ce qui est du critère principal, incluant une analyse centralisée des examens de d'imagerie par tomodensitométrie. La survie globale était définie comme critère secondaire de l’étude. (…).

Entre le 28 janvier 2015 et le 16 septembre 2016, 645 patients étaient répartis au hasard pour recevoir ramucirumab + fluoropyrimidine et cisplatine (n=326) ou placebo + fluoropyrimidine et cisplatine (n=319). La survie sans progression, selon l’évaluation de l’investigateur, était significativement plus longue dans le groupe ramucirumab par rapport au groupe placebo (hazard ratio [HR] 0.753, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.607-0.935, p=0.0106 ; période médiane de survie sans progression 5.7 mois [5.5-6.5] versus 5.4 mois [4.5-5.7]). 

Une analyse de sensibilité basée sur un examen centralisé des images radiologiques par un comité d’experts indépendant n’a pas corroboré la différence évaluée par l’investigateur en termes de période de survie sans progression (HR 0.961, IC 95% 0.768-1.203, p=0.74): de fait, il n’y a pas eu de différence en termes de survie globale entre les groupes (0.962, 0.801-1.156, p=0.6757 ; médiane de survie globale 11.2 mois [9.9-11.9] dans le groupe ramucirumab versus 10.7 mois [9.5-11.9] dans le groupe placebo). 

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient neutropénie (85 [26%] patients sur 323 dans le groupe ramucirumab versus 85 [27%] patients sur 315 dans le groupe placebo), anémie (39 [12%] versus 44 [14%]), et hypertension (32 [10%] versus 5 [2%]). 

L’incidence des événements indésirables graves, quelqu’en soit le grade, était de 160 (50%) patients atteints sur 323 dans le groupe ramucirumab et de 149 (47%) patients atteints sur 315 dans le groupe placebo. Les événements indésirables graves les plus communément relevés étaient vomissement (14 [4%] dans le groupe ramucirumab versus 21 [7%] dans le groupe placebo) et diarrhée (11 [3%] versus 19 [6%]). Sept décès ont été dénombrés dans chaque groupe, soit pendant la période d’administration du traitement à l’étude, ou soit dans les 30 jours après interruption du traitement à l’étude, conséquents à des événements indésirables liés au traitement. (…).

Bien que l’analyse principale de survie sans progression était statistiquement significative, ce résultat n’était pas confirmé par l’analyse de sensibilité de survie sans progression réalisée par un comité d’experts indépendant ; ledit résultat n’ayant pas amélioré la survie globale. Par conséquent, l’addition de ramucirumab au traitement [cisplatine + chimiothérapie fluoropyrimidine n’est pas à recommander comme traitement de première ligne pour cette population de patients. Charles S Fuchs, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1er février 2019

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #canceroropharyngé #cisplatine #cetuximab Radiothérapie plus cetuximab ou cisplatine en cas de cancer oropharyngé positif lié à une infection au papillomavirus humain (NRG Oncology RTOG 1016) : essai de non-infériorité randomisé, multicentrique

Evaluation de l’utilisation de la cisplatine ou du cetuximab pour réduire la toxicité des cancers de l’oropharynx liés au papillomavirus humain (HPV) dans le cadre des essais de non-infériorité de phase 3 (RTOG 1016)

Les patients atteints de cancer squameux de l’oropharynx et positifs pour le papillomavirus humain (HPV) présentent un taux de survie élevé lorsqu’ils sont traités par radiothérapie plus cisplatine. La question de savoir si le remplacement de la cisplatine par le cetuximab – un anticorps contre le récepteur de croissance épidermique – peut préserver un taux élevé de survie tout en réduisant la toxicité, reste sans réponse. Nous avons poursuivi des investigations afin de définir si le cetuximab pouvait maintenir une proportion élevée de patients survivants et réduire les toxicités aigüe et tardive.

Le RTOG 1016 est un essai de non-infériorité randomisé, multicentrique, réalisé au niveau de 182 centres de santé aux États-Unis et au Canada. Les critères d’éligibilité comprenaient la présence d’un carcinome de l’oropharynx histologiquement confirmé HPV-positif ; de catégories cliniques T1-T2, N2a-N3 M0 ou T3-T4, N0-N3 M0 selon la 7^ème édition de l’American Joint Committee sur le Cancer ; un statut de rendement Zubrod de 0 ou 1 ; et présentant des fonctions médullaires, hépatiques et rénales adéquates. Nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1) pour recevoir [radiothérapie + cetuximab] ou [radiothérapie + cisplatine]. Un équilibrage de la randomisation était réalisé à l’aide de la technique de permutations de blocs, et les patients étaient stratifiés selon leur catégorie T (T1-T2 versus T3-T4), leur catégorie N (N0-N2a versus N2b-N3), leur statut de rendement Zubrod (0 versus 1), et leur historique de tabagisme (≤ 10 paquets-années versus > 10 paquets-années). Les patients étaient assignés à recevoir le cetuximab par voie intraveineuse à une dose de charge de 400 mg/m² par semaine, sept fois (total= 2 150 mg/m²), ou la cisplatine 100 mg/m² aux jours 1 et 22 de la radiothérapie (total=200 mg/m²). Tous les patients ont reçu un traitement accéléré de radiothérapie à modulation d’intensité à délivrée à raison de 70 Gy en 35 fractions sur 6 semaines, à raisons de six fractions par semaine (avec deux fractions données sur une journée, à au moins 6 heures d’intervalle. Le critère principal était la survie globale, définie à partir de la randomisation jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause, avec une marge de non-infériorité de 1.45. L’analyse principale était réalisée sur la population en intention de traiter, où tous les patients satisfaisant aux critères d’éligibilité étaient inclus. (…).

Entre le 9 juin 2011 et le 31 juillet 2014, 987 patients ont été recrutés ; 849 d’entre eux étaient assignés pour recevoir soit [radiothérapie + cetuximab (n=425)] soit [radiothérapie + cisplatine (n=424)]. 399 patients assignés au traitement cetuximab et 406 patients assignés au traitement cisplatine étaient éligibles pour analyse par la suite. À la suite d’un suivi d’une durée médiane de 4.5 ans, la radiothérapie + cetuximab n’a pas satisfait aux critères de non – infériorité, s’agissant de la survie globale (hazard ratio [HR] 1.45, limite supérieure de l’Intervalle de Confiance unilatéral [IC] 95% 1.94 ; p=0.5056 pour la non-infériorité ; valeur unilatérale au test de Mantel – Haenzel de p=0.0163). La survie globale à 5 ans était de 77.9% (IC 95% 73.4-82.5) dans le groupe cetuximab versus 84.6% dans le groupe cisplatine (80.6-88.6). La survie sans progression de la maladie était significativement plus basse dans le groupe cetuximab en comparaison du groupe cisplatine (HR 1.72, IC 95% 1.29-2.29 ; p=0.0002 ; survie sans progression à 5 ans 67.3% ; IC 95% 62.4-72.2 versus 78.4%, 73.8-83.0), et l’échec des traitements sur le plan locorégional était significativement plus élevé dans le groupe cetuximab que dans le groupe cisplatine (HR 2.05, IC 95% 1.35-3.10 ; taux à 5 ans 17.3%, IC 95% 13.7-21.4 versus 9.9%, 6.9-13.6). Les taux de toxicité aigüe modérée à sévère (77.4%, IC 95% 73.0-81.5 versus 81.7%, 77.5-85.3 ; p=0.1586) et de toxicité tardive modérée à sévère (16.5%, IC 95% 12.9-20.7 versus 20.4%, 16.4-24.8 ; p=0.1904) étaient similaires entre les groupe cetuximab et cisplatine.

Chez les patients atteints de carcinome de l’oropharynx HPV-positif, le traitement [radiothérapie + cetuximab] a produit une survie globale et une survie sans progression de la maladie inférieures à celles observées chez les patients recevant [radiothérapie + cisplatine]. [Radiothérapie + cisplatine] représente donc le traitement standard chez les patients atteints de carcinome de l’oropharynx HPV-positifs, éligibles. Prof. Maura L. Gillison, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2018

Financement : National Cancer Institute USA, Eli Lilly, et The Oral Cancer Foundation

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online  

Traduction et adaptation : NZ  

#thelancetgastroenterologyandhepatology #adénocarcinomepancréatique #Nab-paclitaxel Nab-paclitacel plus gemcitabine avec ou sans capecitabine et cisplatine pour le traitement de l’adénocarcinome pancréatique (PACT-19) : essai de phase 2 randomisé

Adénocarcinome du Pancréas
Source: https://www.flickr.com/photos/euthman/5558059951

Le traitement actuel de l’adénocarcinome canalaire du pancréas inclut une chimiothérapie combinant plusieurs principes actifs comme FOLFRINOX ou nab-paclitaxel + gemcitabine. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’activité d’un traitement à quatre médicaments, constitué de cisplatine, nab-paclitaxel, capecitabine, et gemcitabine, comparé avec le traitement nab-paclitaxel + gemcitabine, dans l’essai PACT-19.

Cet essai monocentrique ouvert de phase 2 randomisé, a été réalisé à l’Hôpital San Raffaele en Italie. Nous avons recruté des patients âgés de 18 à 75 ans atteints d’un adénocarcinome canalaire du pancréas de stade IV confirmé qui n’avaient par reçu de chimiothérapie au préalable et qui présentaient un indice de Performance de Karnofsky d’au moins 70. Les patients ont été répartis de manière aléatoire dans les groupes (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation par blocs générée par ordinateur (blocs de 4 sujets), stratifiés selon la concentration à la ligne de base de d’antigène glucidique 19-9 au PAXG (cisplatine 30 mg/m², nab-paclitaxel 150 mg/m², capecitabine 800 mg/m², et gemcitabine 800 mg/m², aux jours 1 et 15 et capecitabine per os 1250 mg/m² aux jours 1 à 28 toutes les 4 semaines), ou nab-paclitaxel et gemcitabine seuls (nab-paclitaxel 125 mg/m² et gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1, 8, et 15 toutes les 4 semaines). Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients sans progression de leur pathologie à six mois, analysé dans la population en intention-de-traiter. La date définitive de fermeture de la base donnée pour incrémentation était fixée au 31 mars 2018. La population pour étude de l’innocuité incluait tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de traitement à l’étude. (…).

Entre le 22 avril 2014 et le 30 mai 2016, nous avons réparti au hasard les patients dans les groupes de traitement : ainsi, 42 patients dans le groupe PAXG et 41 patients dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine. À six mois, 31 (74%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 58-86) sur 42 patients du groupe PAXG étaient en vie sans présenter de progression de la maladie, en comparaison des 19 (46%, 31-63) patients sur 41 du groupe nab-paclitaxel + gemcitabine.

Les événements indésirables de grade 3 le plus fréquemment rencontrés étaient neutropénie (12 [29%] sur 42 dans le groupe PAXG versus 14 [34%] sur 41 dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine), anémie (neuf [21%] sur 42 versus neuf [22%]), fatigue (sept [17%] versus sept [17%]). L’événement indésirable de grade 4 le plus communément rencontré était neutropénie (cinq [12%] dans le groupe PAXG versus deux [5%] dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine). Deux (5%) décès liés au traitement sont survenus dans le groupe nab-paclitaxel + gemcitabine versus aucun dans le groupe PAXG.

Malgré le faible effectif de notre échantillon, nos résultats suggèrent que le régime de traitement PAXG justifie de plus profondes investigations dans un essai de phase 3 chez des patients atteints d’adénocarcinome canalaire métastasé du pancréas. Michele Reni, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 6 juin 2018

Financement : Celgène

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerurothelial #pembrolizumab #cisplatine Pembrolizumab comme traitement de première ligne chez des patients atteints d’un cancer urothélial localement avancé non résécable ou métastasé, inéligibles pour un traitement à la cisplatine (KEYNOTE 052) : essai multicentrique de phase 2 à simple bras

Carcinome urothélial de la vessie. Biopsie transurétrale.
Source: https://ru.m.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Bladder_urothelial_carcinoma_(1)_pT1.JPG

Plus de la moitié des patients atteints de cancer urothélial avancé ne peuvent se voir administrer une chimiothérapie à base de cisplatine du fait de l’altération de leur fonction rénale, un mauvais statut de rendement, ou d’autres comorbidités. Nous avons évalué l’activité et l’innocuité d’un traitement de première ligne au pembrolizumab chez des patients atteints d’un cancer urothélial localement avancé non résécable ou métastasé, inéligibles pour un traitement à la cisplatine.

Dans cet étude de phase 2 multicentrique à simple bras (KEYNOTE-052), des patients atteints d'un cancer urothélial avancé, inéligibles pour un traitement à la cisplatine, et qui avaient été précédemment traités par chimiothérapie systémique, ont été recrutés à dans 91 centres médicaux académiques situés dans 20 pays. Les patients recrutés ont reçu du pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la réponse tumorale objective (mesurée par la proportion de patients présentant une réponse complète ou partielle au traitement à l’étude) chez tous les patients; et par la mesure du statut d’expression de PD-L1 selon les critères d’évaluation RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors dans le texte) de la réponse tumorale appliqués par un comité d’examen indépendant. L’expression de PD-L1 était mesurée dans la tumeur et les cellules inflammatoires sur des biopsies de tumeurs prélevées au moment de l’entrée dans l’étude. L’activité et l’innocuité étaient analysées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de pembrolizumab (population en intention de traiter). Cette étude (…) est toujours en cours.

Entre le 24 février 2015 et le 8 août 2016, 374 patients ont été recrutés et 370 patients ont reçu au moins une dose de pembrolizumab. 89 (24%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20-29) patients sur 370 ont présenté une réponse objective (…), et à partir du 1^er septembre 2016 (fermeture de la base de données), 74 (83%) réponses se poursuivaient. La période médiane de suivi était de 5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 3.0-8.6). Un seuil d’expression de PD-L1 de 10% était associé à un fréquence plus élevée de réponse au pembrolizumab ; 42 (38%, IC 95% 29-48) patients sur 110 présentant un score positif combiné de 10% ou plus, présentaient, de fait, une réponse objective évalué par un système centralisé. Les événements indésirables graves de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient fatigue (huit [2%] patients sur 370), augmentation de la phosphatase alcaline (cinq [1%]), colite et faiblesse musculaire (quatre [1%] pour les deux événements). 36 (10%) patients sur 370 ont présenté un événement indésirable grave lié au traitement. 17 (5%) patients sur 370 sont décédés du fait d’événements indésirables liés au traitement (myosite additionnée à thyroïdite de grade 3, hépatite de grade 3, pneumonie de grade 3, et myocardite de grade 4).

Le pembrolizumab administré en première ligne a produit une activité antitumorale avec une tolérance acceptable chez des patients atteints d’un cancer urothélial, inéligibles pour un traitement à la cisplatine. Ces patients, dont la plupart étaient âgés, présentaient de mauvais facteurs de pronostic ou présentaient de graves comorbidités. Au vu de ces résultats, le pembrolizumab est devenu une nouvelle option de traitement chez des patients inéligibles pour un traitement à la cisplatine ou non-adéquats pour un traitement de chimiothérapie. Le pembrolizumab comme traitement de première ligne est encore sous évaluation. Cela est l’objet de l’essai de phase 3 KEYNOTE-361 toujours en cours (…). Dr Arjun V Balar, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 26 septembre 2017

Financement : Merck & Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

#thelancetoncology #carcinomeurothélial #vinflunine Traitement d’entretien avec vinflunine plus meilleurs soins de soutien versus meilleurs soins de soutien seuls chez des patients souffrant de carcinome urothélial ayant obtenu une réponse lors d’une chimiothérapie de première intention (MAJA ; SOGUG 2011/02) : essai multicentrique de phase 2 randomisé, contrôlé, ouvert

Carcinome urothélial (...).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Nested_variant_of_urothelial_carcinoma_-_very_high_mag.jpg

Le traitement d’entretien améliore les résultats dans divers types de tumeurs, mais les effets toxiques cumulés sont limitants pour ce qui est du choix des médicaments. Nous avons poursuivi des investigations afin de définir si un traitement d’entretien avec la vinflunine pouvait retarder la progression de la maladie chez des patients souffrant de carcinome urothélial avancé qui avaient déjà obtenu un contrôle de leur maladie à l’aide d’une chimiothérapie de première ligne.

Nous avons effectué un essai de phase 2 randomisé, contrôlé, en ouvert, dans 21 hôpitaux situés en Espagne. Les patients éligibles souffraient d’un carcinome urothélial des cellules transitionnelles non résecable ou métastatique, présentaient une fonction adéquate des organes et un contrôle de leur maladie après quatre à six cycles de cisplatine et de gemcitabine (carboplatine permise après le cycle quatre). Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir de la vinflunine ou les meilleurs soins de soutien jusqu’à progression de la maladie. Nous avons initialement utilisé la randomisation par blocs de six. Quatre listes ont été créées pour les deux facteurs de stratification, à savoir la dose initiale de vinflunine et la présence de métastases hépatiques. À la suite d’un amendement au protocole, le nombre de cycles de cisplatine et de gemcitabine a été ajouté comme facteur de stratification; puis huit listes ont été créées en utilisant à nouveau des blocs de six. Finalement, nous sommes passés à processus de minimisation pour la pondération des risques de déséquilibre entre les groupes. 

La vinflunine était administrée à raison d’une perfusion intraveineuse de 320 mg/m² ou 280 mg/m² sur une durée de 20 minutes tous les 21 jours chez les patients présentant un score de performance ECOG de 1, âgés de 75 ans ou plus, qui avaient précédemment subi une radiothérapie pelvienne, ou qui présentaient une clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min. Le critère principal de l’étude était une période médiane de survie sans progression de la maladie plus élevée que 5.3 mois dans le groupe vinflunine, évaluée sur la population en intention de traiter modifiée. La comparaison de la survie sans progression entre les groupes de traitement était un critère secondaire.

Entre le 12 avril 2012 et le 29 janvier 2015, nous avons recruté 88 patients, dont 45 étaient assignés pour administration du traitement à la vinflunine et 43 pour recevoir les meilleurs soins de soutien. Un patient du groupe vinflunine a été perdu de vue au suivi immédiatement après la randomisation, et a été exclu des analyses. Un patient du groupe meilleurs soins de soutien s’est retrouvé inéligible et n’a donc pas reçu de traitement du fait d’un retard de recrutement ; il a toutefois été inclus dans l’analyse d’efficacité sur la population en intention de traiter. Après une durée médiane de suivi de 15.6 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8.5-26.0), 29 (66%) patients sur 44 du groupe vinflunine présentaient une progression de leur maladie et 24 (55%) étaient décédés, en comparaison des 36 (84%) patients sur 43 présentant une progression de leur maladie et des 32 (74%) décès dans le groupe meilleurs soins de soutien.

La médiane de survie sans progression était de 6.5 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.0-11.1) dans le groupe vinflunine et de 4.2 mois (2.1-6.3) dans le groupe meilleurs soins de soutien (hazard ratio 0.59, IC 95% 0.37-0.96, p=0.031). Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient neutropénie (huit [18%] patients sur 44 dans le groupe vinflunine versus aucun dans le groupe meilleur soins de soutien), asthénie ou fatigue (huit [16%] versus un [2%]), et constipation (six [14%] versus aucun). 18 événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe vinflunine et 14 dans le groupe meilleur soins de soutien. Un patient du groupe vinflunine est décédé d’une pneumonie jugée liée au traitement.

Chez les patients ayant obtenu un contrôle de leur maladie après une chimiothérapie de première intention, la survie sans progression a dépassé le seuil acceptable avec la thérapie vinflunine de maintien. De plus, la survie sans progression était plus longue avec la thérapie vinflunine de maintien qu’avec les meilleurs soins de soutien. La thérapie vinflunine de maintien a présenté un profil d’innocuité acceptable. De futures études sur le rôle de la vinflunine se justifient. Jesus Garcia-Donas, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2017

Financement : Pierre-Fabre Médicament

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ          

#thelancet #exclusif #CBNPC #ceritinib #chimiothérapie Ceritinib en première intention versus chimiothérapie à base de platine dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé à réarrangement du gène ALK : étude de phase 3 randomisée et ouverte

CBNPC à cellules peu différentiées (...), montrant une réponse inflammatoire massive
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Poorly_differentiated_non-small_cell_carcinoma_NOS_with_a_massive_host_inflammatory_response_-_Case_267_(8598549018).jpg

L’efficacité du ceritinib chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) à réarrangement du gène Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) reste inconnue à ce jour. Nous avons évalué l’efficacité et la sécurité du ceritinib versus chimiothérapie à base de platine chez ces patients.

Cette étude de phase 3, randomisée et ouverte, a été réalisée chez des patients non préalablement traités, atteints de CBNPC non squameux à réarrangement du gène ALK non squameux admis dans 134 centres situés dans 28 pays. Les patients éligibles étaient intégrés à l’aide d’un système interactif de réponse vocale au groupe recevant ceritinib 750 mg / jour -groupe ceritinib- ou au groupe recevant  une chimiothérapie à base de platine ([cisplatine 75 mg /m² ou carboplatine Surface Sous La Courbe 5-6 + pemetrexed 500 mg / m²] toutes les 3 semaines pendant quatre cycles suivi par un traitement pemetrexed) -groupe chimiothérapie-; la randomisation était stratifiée selon l’indice de performance de l’Organisation Mondiale de la Santé (0 versus 1-2), une précédente administration de chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante, et une présence de métastases cérébrales, selon l’évaluation de l’investigateur au dépistage. À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était (…) la survie sans progression de la maladie, dont l’évaluation était réalisée par un comité d’examen indépendant.

Les analyses d’efficacité étaient effectuées sur l’ensemble des patients pris en considération.

Toutes les analyses de sécurité étaient effectuées sur la base de l’ensemble complet de patients pris en considération pour l’évaluation de la sécurité de l’essai, qui comprenait l’ensemble des patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).   

Entre le 19 août 2013 et le 11 mai 2015, 376 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir ceritinib (n=189) ou la chimiothérapie (n=187). La médiane de survie sans progression (évaluée par un comité d’examen indépendant)  était de 16.6 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 12.6-27.2) dans le groupe ceritinib et de 8.1 mois (5.8-11.1) dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio 0.55 [IC 95% 0.42-0.73] ; p<0.00001). Les évènements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (chez 160 [85%] patients sur 189), nausée (130 [69%]), vomissements (125 [66%]), et augmentation en alanine aminotransférase (114 [60%]) dans le groupe ceritinib ; nausée (chez 97 [55%] patients sur 175), vomissements (63 [36%]), et anémie (62 [35%]) dans le groupe chimiothérapie.

Le ceritinib comme traitement de première intention a montré des améliorations significatives de la survie sans progression versus chimiothérapie, à la fois sur le plan statistique et sur le plan clinique, chez des patients atteints de CBNPC avec réarrangement du gène ALK.

Financement : Novartis Pharmaceuticals Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

#thelancet #cancerurothelial #atezolizumab #cisplatine Atezolizumab comme traitement de première ligne chez des patients non éligibles pour le cisplatine atteints de carcinome urothélial localement avancé et métastatique : étude de phase 2 à simple bras, multicentrique

Cancer urothélial confirmé par cytologie urinaire
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Urine_citology_urothelial_carcinoma_2.jpg

La chimiothérapie de première ligne chez des patients non-éligibles atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique est associée à une réponse de courte durée, une faible survie, et une toxicité élevée. Cette étude avait pour but d’évaluer l’atezolizumab (anti-[ligand 1 de mort cellulaire programmée] [PD-L1]) comme traitement du cancer urothélial métastatique chez des patients non éligibles pour le cisplatine.

Pour cette étude de phase 2 à simple bras, multicentrique, effectuée dans 47 centres médicaux académiques et communautés médicales de pratique en oncologie situés dans sept pays d'Amérique du Nord et d'Europe, nous avons recruté des patients atteints de cancer urothélial localement avancé ou métastatique, naïfs de tout traitement, et qui étaient par ailleurs non éligibles pour le cisplatine. Les patients ont reçu 1 200 mg d’atezolizumab tous les 21 jours par voie intraveineuse, jusqu’à progression de la maladie.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était la confirmation d’un taux de réponse objective, selon les Critères RECIST d’Évaluation des Tumeurs Solides - version 1.1 - (…) , mesurée dans les sous - groupes préspécifiés, et basée sur l’expression de PD-L1 ; ainsi que chez tous les patients. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose d’atezolizumab étaient inclus dans les analyses primaires d’efficacité et d’innocuité. (…).

Entre le 9 juin 2014 et le 30 mars 2015, nous avons recruté 123 patients ; 119 d’entre eux ont reçu une ou plusieurs doses d’atezolizumab. À la médiane de 17,2 mois de suivi, le taux de réponse objectif au traitement était de 23% (Intervalle de Confiance [IC] de 16 à 31), le taux de réponse complète s’établissant à 9% (n=11) ; 19 réponses les 27 relevées sont toujours positives. (...). Des réponses ont été notées dans tous les sous-groupes PD-L1 et de mauvais pronostic. La médiane de survie sans progression était de 2.7 mois (de 2.1 à 4.2). La médiane de survie globale était de 15.9 mois (de 10.4 à non-estimable). Le taux de mutations tumorales était associé à la réponse.

Des évènements indésirables liés au traitement qui sont survenus chez 10% ou plus des patients étaient fatigue (36 [30%] patients), diarrhée (14 [12%] patients), et purit (13 [11%] patients). Un décès lié au traitement a été relevé (septicémie). Neuf (8%) patients ont présenté un évènement indésirable conduisant à l’interruption du traitement. Des évènements à médiation immunitaire sont survenus chez 14 (12%) patients.

L’atezolizumab a présenté des taux de réponse durable, de survie, et de tolérance encourageants, appuyant son utilisation thérapeutique chez les patients atteints de cancer urothélial naïf de tout traitement. Dr Arjun V. Balar, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 7 décembre 2016

Financement :   F Hoffmann-La Roche, Genentech.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ          

#thelancetoncology #ostéosarcome #zoledronate #chimiothérapie #résultatsnégatifs Zoledronate combiné avec chimiothérapie et chirurgie pour le traitement de l’ostéosarcome (OS2006) : un essai de phase 3 multicentrique ouvert et randomisé

Détection d'un ostéosarcome: la TDM (à gauche) montre l'extension de la destruction osseuse , l'IRM (à droite) montre l'extension de la tumeur elle-même.
Source iconographique et légendaire:  http://www.centreducancer.be/fr/groups/index/group/3

Sur les bases de données précliniques relatives à l’effet antitumoral du zoledronate dans l’ostéosarcome, nous avons défini si le zoledronate combiné avec chimiothérapie et chirurgie améliorait la survie sans évènement chez les enfants et les adultes atteints d’ostéosarcome.

Dans cet essai de phase 3 multicentrique ouvert et randomisé (OS2006), des patients âgés de 5 ans à 50 ans, nouvellement diagnostiqués avec un ostéosarcome de haut grade, ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir une chimiothérapie standard avec ou sans dix perfusions intraveineuses de zoledronate (quatre perfusions préopératoires et six perfusions postopératoires). Les adultes au-dessus de 25 ans ont reçu 4 mg de zoledronate par perfusion ; les patients âgés de 18-25 ans ont reçu 0.05 mg/kg au cours des deux premières perfusions et 4 mg au cours des huit perfusions restantes ; les patients les plus jeunes ont reçu 0.05 mg / kg de zoledronate. La chimiothérapie comprenait du méthotrexate à haute dose chez les patients de moins de 18 ans, et doxorubicine, ifosfamide, et cisplatine chez les adultes de plus de 25 ans ; les patients âgés de 18-25 ans étaient traités avec l’un ou l’autre protocole à l’initiative du centre de traitement. La randomisation, équilibrée entre les deux groupes était effectuée de manière centralisée à l’aide d’un logiciel de randomisation par internet, sur la base d’un algorithme de minimisation prenant en compte le centre, l’âge, le régime de chimiothérapie adopté et le groupe à risque (résécable primaire sans métastases versus autre). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de distribution des traitements ; cependant, les membres du comité d’évaluation des données de suspicion de progression de la maladie n’avaient pas accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie, estimée à partir de la date de randomisation jusqu’à la date de la première défaillance (récidive locale ou distante, progression, décès) ou jusqu’à la dernière date de suivi pour les patients en première rémission complète, analysé sur population en intention de traiter modifiée, qui excluait les patients chez qui aucune tumeur maligne n’avait été détectée après examen centralisé. Trois analyses intermédiaires ont été planifiées. (…).

 Entre le 23 avril 2007 et le 11 mars 2014, 318 patients (âge médian 15.5 ans – de 5.8 ans à 50.9 ans), ont été recrutés dans 40 centres Français ; 158 ont été assignés au groupe de contrôle (chimiothérapie seule) et 160 au groupe zoledronate, incluant 55 (17%) patients porteurs de métastases confirmées. L’essai a été interrompu pour raisons de futilité après la deuxième analyse intermédiaire. Avec une médiane de suivi de 3.9 ans (Intervalle Interquartile - IQR 2.7-5.1), 125 évènements indésirables sont survenus (55 dans le groupe contrôle et 70 dans le groupe zoledronate). La survie sans évènement à 3 ans pour tous les 315 patients randomisés était de 60.3% (IC 95% 64.5-65.9) ; la survie sans évènement à 3 ans était de de 64.3% (55.2-70.9) pour le groupe de contrôle et de 57.1% (48.8 – 65.0) pour le groupe zoledronate. Le risque de défaillance n’était pas réduit et était même marginalement plus élevé dans le groupe zoledronate que dans le groupe contrôle (hazard ratio [HR] 1.36 [Intervalle de Confiance [IC] 0.95-1.96] ; p=0.094). Aucune augmentation significative des effets toxiques de grade 3 ou plus, associés au zoledrontate, sauf les hypoglycémies escomptées (45 [29%] participants sur 153 dans le groupe zoledronate versus dix [6%] participants sur 155 dans le groupe contrôle ; p<0.0001). Aucune différence significative en complications orthopédiques n’était notée entre les deux groupes (27 dans le groupe contrôle et 29 dans le groupe zoledronate). Deux décès liés aux traitements ont été rapportés (un décès dû à une cardiomyopathie dans le groupe contrôle et un décès dû à une défaillance multiorganique dans le groupe zoledronate avant la première perfusion de zoledronate).

À partir des résultats observés dans cette étude, nous ne recommandons pas le zoledronate chez les patients atteints d’ostéosarcome. De futures observations biologiques sont nécessaires pour mieux comprendre la dissonance entre les résultats obtenus dans l’essai OS2006 et les données précliniques. Dr Sophie Piperno-Neumann, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 17 juin 2016

Financement : Institut National du Cancer (INCa), France, Novartis, Chugai, Ligue Nationale contre le Cancer, Fédération Enfants et Santé, Société Française des Cancers et Leucémies de l'Enfant.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ