#thelancetoncology #lymphomedumanteau #ibrutinib #rituximab #R-HCVAD Ibrutinib-rituximab suivi de R-HCVAD comme traitement de première ligne pour les jeunes patients (≤ 65 ans) atteints de lymphome à cellules du manteau (WINDOW-1) : un essai de phase 2 à un seul bras

Ganglion lymphatique présentant un lymphome des cellules du manteau
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Mantle_cell_lymphoma

 

L'induction par administration d'ibrutinib et de rituximab offre une opportunité de minimiser l'exposition à la chimiothérapie, car l'utilisation initiale de ces thérapies ciblées pourrait entraîner une rémission sans chimiothérapie et permettre une consolidation avec seulement quatre cycles de chimiothérapie au lieu des huit conventionnels. Notre objectif était de déterminer l'activité et l'innocuité de l'induction par ibrutinib-rituximab suivie d'une chimio-immunothérapie raccourcie (quatre cycles) avec du rituximab plus du cyclophosphamide hyperfractionné, de la vincristine, de la doxorubicine et de la dexaméthasone (R-HCVAD) en alternance avec du méthotrexate-cytarabine chez des patients atteints par un lymphome à cellules du manteau non préalablement traité.

Nous avons réalisé un essai de phase 2 monocentrique, à un seul bras, chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau n'ayant pas été traité auparavant. Les patients éligibles étaient âgés de 65 ans ou moins et avaient une bilirubine sérique inférieure à 1,5 mg/dL, une clairance de la créatinine de 30 mL/min ou plus, un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins et une fraction d'éjection cardiaque de 50 %, mesurée par échocardiogramme. Les patients ont reçu 12 cycles d'induction ibrutinib-rituximab (partie A : 560 mg d'ibrutinib par voie orale par jour et rituximab par voie intraveineuse 375 mg/m2 par semaine pendant les 4 premières semaines, puis le jour 1 des cycles 3 à 12). Dès que les patients avaient une réponse complète, quatre cycles de R-HCVAD en alternance avec le méthotrexate-cytarabine (partie B) étaient administrés. S'ils n'avaient pas de réponse complète ou avaient une réponse partielle, les patients recevaient deux cycles de R-HCVAD en alternance avec du méthotrexate-cytarabine suivis d'une réévaluation, jusqu'à un total de huit cycles. Les patients ont été retirés de l'étude s'ils avaient une maladie stable ou une progression au cours du R-HCVAD. Le critère de jugement principal était le taux de réponse global après la partie A. Les analyses ont été menées en intention de traiter.

131 patients ont été recrutés entre le 12 juin 2015 et le 6 décembre 2018. L'âge médian était de 56 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 49–60). 58 (50%) des 117 patients avaient un Ki-67* élevé (≥30%). 129 (98 %, Intervalle de Confiance [IC] 95 % 95–100) des 131 patients ont eu une réponse globale sur la partie A. Les événements indésirables de grade 3–4 les plus fréquents étaient la lymphocytopénie (19 [14%] sur 131), les éruptions cutanées (16 [12 %]), thrombocytopénie (12 [9 %]), infections (11 [8 %]) et fatigue (dix [8%]) dans la partie A et lymphocytopénie (96 [73%]), leucocytopénie (42 [32%]), thrombocytopénie (40 [30 %]) et neutropénie (26 [20 %]) dans la partie B. Il y a eu un décès pendant l'étude, qui n'a pas été considéré comme lié au traitement.

L'induction par ibrutinib-rituximab dans le traitement de première ligne des jeunes patients atteints de lymphome à cellules du manteau est active et sûre. Cette approche a permis de diminuer le nombre de cycles de chimiothérapie, réduisant ainsi les événements indésirables associés à la chimiothérapie. De nouveaux essais portant sur la prochaine génération d'inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton pourraient éliminer complètement le besoin de chimiothérapie chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau. Prof Michael L Wang, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2022

*Ki67 = marqueur de prolifération (cf Wikipedia)

Financement : Pharmacyclics, Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #rhabdomyosarcome #vinorelbine #cyclophosphamide Vinorelbine et cyclophosphamide en administration continue à faible dose comme chimiothérapie de maintien chez des patients à haut risque atteints de rhabdomyosarcome (RMS 2005)

Vue coronale d'un IRM de patient atteint de rhabdomyosarcome embryonnaire hépatobiliaire (flèche rouge)
Source: https://www.mdpi.com/2227-9067/5/12/165/htm

Pendant plus de trois décennies, le traitement standard du rhabdomyosarcome en Europe comprenait 6 mois de chimiothérapie. L’objectif du Groupe d’Étude Européen du Sarcome des tissus mous chez l’enfant (EpSSG) était d’investiguer si la prolongation d’un traitement à l’aide d’une chimiothérapie de maintien améliorerait la survie chez des patients atteints d’un rhabdomyosarcome à haut risque.

RMS 2005 est un essai de phase 3 multicentrique, en ouvert, randomisé, contrôlé, réalisé dans 102 hôpitaux situés dans 14 pays. Nous y avons inclus des patients âgés de 6 mois à 21 ans atteints de rhabdomyosarcome évalué comme à haut risque de récidive : ceux présentant un rhabdomyosarcome embryonnaire non-métastasé incomplètement réséqué survenant en des sites défavorables, à un âge (≥10 ans) ou une dimension tumorale (>5cm) défavorables, ou les deux ; ceux présentant un rhabdomyosracome non-métastasé avec participation ganglionnaire ; et ceux présentant un rhabdomyosarcome alvéolare non-métastasé mais sans participation ganglionnaire.

Les patients en rémission après traitement standard (neuf cycles d’ifosfamide, vincristine, dactinomycine avec ou sans doxorubicine, et chirurgie ou radiothérapie, ou les deux) étaient répartis au hasard  (1:1) au groupe d’interruption de traitement ou au groupe chimiothérapie de maintien (six cycles de vinorelbine 25 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15, et cyclophosphamide 25 mg/m² per os quotidienne aux jours 1-28). (…). À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. L’objectif principal était la survie sans progression dans la population en intention de traiter. Les objectifs secondaires étaient la survie globale et la toxicité. (…). Le suivi de l’étude est toujours en cours.

Entre le 20 avril 2006 et le 21 décembre 2016, 371 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire dans les deux groupes : 186 dans le groupe d’interruption du traitement et 185 dans le groupe recevant la chimiothérapie de maintien. La période médiane de suivi était de 60.3 mois (Intervalle Interquartile -IQR- 32.4-83.2). Dans la population de patients en intention de traiter, la survie sans progression à 5 ans était de 77.6% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 70.6-83.2) sous chimiothérapie de maintien versus 69.8% (62.2-76.2) sans chimiothérapie de maintien (hazard ratio [HR] 0.68 [IC 95% 0.45-1.02]; p=0.061), et la survie globale à 5 ans était de 86.5% (IC 95% 80.2-90.9) sous chimiothérapie de maintien versus 73.7% (65.8-80.1) sans (HR 0.52 [IC 95% 0.32-0.86] ; p=0.0097).

La toxicité était gérable chez les patients qui recevaient la chimiothérapie de maintien : 136 (75%) patients sur 181 présentaient une leucopénie de grade 3-4, 148 (82%) une leucopénie de grade 3-4, 19 (10%) une anémie, deux (1%) une thrombocytopénie, et 56 (31%) présentaient une infection. Un (1%) patient présentait une toxicité non-hématologique de grade 4 (neurotoxicité). Deux évènements indésirables graves liés au traitement sont survenus : un cas de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique et un cas de steppage accompagné de douleurs aux membres ; ces deux évènements ont été résolus.

L’ajout d’une chimiothérapie de maintien semble améliorer la survie des patients atteints de rhabdomyosarcome à haut risque. Cette approche deviendra le nouveau traitement standard chez des patients atteints de rhabdomyosarcome à haut risque dans de futurs essais EpSSG. Gianni Bisogno, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 24 septembre 2019

Financement :  Fondazione Città della Speranza, Association Léon Berard Enfant Cancéreux, Clinical Research Hospital Program (French Ministry of Health), and Cancer Research UK.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomefolliculaire #radioimmunothérapie #rituximab R-CHOP, radioimmunothérapie, et maintien du rituximab dans le lymphome folliculaire (SWOG S0801) : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Lymphome folliculaire.
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma,_Bcl-2.jpg

Malgré l’abondance d’options thérapeutiques, le lymphome folliculaire reste incurable quand il est découvert à un stade avancé. De plus, la séquence idéale des traitements et le bénéfice absolu d’une thérapie post-inductive reste peu claire. Nous avons mis au point l’essai SWOG S0801 pour étudier l’efficacité d’une radioimmunothérapie de consolidation et du traitement de maintien du rituximab en séquentiel, à la suite d’une chimioimmunothérapie.

Pour cette étude multicentrique de phase 2 à simple bras, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus avec un diagnostic de lymphome folliculaire de stade III, IV, (…), et de grade 1, 2, ou 3a, qui n’avaient reçu aucun traitement préalable, dans 20 institutions appartenant au Réseau d’Essais Cliniques de l’Institut National du Cancer (National Cancer Institute). Les patients étaient assignés devaient suivre un traitement sur une période de 5 ans, comprenant R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide [750 mg/m²], doxorubicine [50 mg/m²], vincristine [1.4 mg/m²], et prednisone ou prednisolone [100 mg]) tous les 21 jours sur six cycles au maximum, avec rituximab 375 mg/m² administré au jour 1 des cycles 1 à 4, suivi par une radioimmunothérapie tositumomab à l’iode 131 (¹³¹I) et thérapie de maintien au rituximab 375 mg/m² dans les 12 semaines suivant le sicième cycle de R-CHOP, tous les 3 mois sur une période de 4 ans au plus. Le critère principal était la survie sans progression sur 3 ans dans la population en intention de traiter. Les analyses d’efficacité et d’innocuité étaient effectuées sur la population en intention de traiter et sur la population per protocole. (…).

Entre le 1^er avril 2009 et le 15 décembre 2010, nous avons recruté 84 patients évaluables, dont 73 ont suivi le protocole R-CHOP et la radioimmunothérapie dans leur intégralité. Des 69 patients recevant la thérapie de maintien, seuls 41 d'entre eux ont suivi le traitement de maintien au rituximab de 4 années jusqu’au bout. La survie sans progression à 3 ans était de 90% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 82-95). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément relevés comprenaient notamment neutropénie chez 48 (57%) patients, leucopénie chez 34 (40%) patients, thrombocytopénie chez 17 (20%) patients, et neutropénie fébrile chez 14 (17%) patients. Neuf patients sont décédés, de causes secondaires ou inconnues (n=3), de cirrhose (n=1), d'arrêt cardiaque (n=1), et de malignités secondaires (n=4). Des malignités secondaires sont survenues chez sept patients, incluant deux sarcomes, deux carcinomes colorectaux, et deux leucémies myéloïdes, et un cas de carcinome rénal.

L’essai SWOG S0801 a montré des réponses quasi-universelles à la suite de la chimio-immunothérapie et de la radioimmunothérapie. Cependant, la plupart des sorties d’étude sont survenues au cours de la période de maintien, ce qui suggère que l’administration de rituximab sur une période de 4 ans n’est pas envisageable chez beaucoup de patients. Cependant, cette stratégie thérapeutique séquentielle a conduit à des issues favorables, de manière générale - à savoir une faible incidence de progression de la maladie, chez les patients. Paul M Barr, MD, et al, dans The Lancet Haematogy, publication en ligne en avant-première, 24 janvier 2018

Financement : National Cancer Institute et GlaxoSmithKline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #lymphomefolliculaire #rituximab Efficacité et innocuité du rituximab administré par voie sous-cutanée versus administré par voie intraveineuse comme traitement de première ligne du lymphome folliculaire (SABRINA) : étude de phase 3 randomisée, ouverte

Micrographie à fort grossissement d'un lymphome folliculaire (néphron).
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Follicular_lymphoma_--_very_low_mag.jpg#/media/File:Follicular_lymphoma_--_very_high_mag.jpg

Le rituximab administré par voie intraveineuse représente la norme en matière de traitement du lymphome non-Hodgkinien à cellules B, et il est administré sur une durée de 1.5h-6h. Une formulation sous-cutanée pourrait réduire le fardeau du traitement subi par les patients et d'améliorer la gestion des ressources en soins de santé. Notre but était de montrer la non-infériorité pharmacocinétique du rituximab administré en sous-cutané versus celle du rituximab administré en intraveineuse dans le traitement du lymphome folliculaire et de fournir des données d’efficacité et d’innocuité.

SABRINA était une étude de phase 3, ouverte, effectuée dans 113 centres de soins situés dans 30 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, et présentaient tous un lymphome folliculaire CD 20 positif de grade 1, 2, ou 3a ; un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 ; une pathologie mesurable par TDM ou IRM ; une espérance de vie évaluée à 6 mois ou plus ; une fonction hématologique adéquate sur 28 jours ou plus ; et un ou plusieurs symptômes requérant traitement selon les critères du Groupe d’Études des Lymphomes Folliculaires. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) par les investigateurs ou les membres de l’équipe de recherche à l’aide d’un algorithme de randomisation dynamique à 375 mg / m² de rituximab par voie intraveineuse ou 1 400 mg de rituximab par voie sous-cutanée + chimiothérapie (six à huit cycles de cyclophosphamide, doxorubicine, vincritstine, et prednisone [CHOP] ou huit cycles de cyclophosphamide, vincristine, et prednisone [CVP]), toutes les 3 semaines pendant la phase d’induction, puis un traitement de maintien avec rituximab toutes les 8 semaines. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie sélectionnée, l’Index de Pronostic International Lymphome, et la région. Le critère principal pour le stade 2 était la réponse globale (c’est – à – dire une réponse confirmée complète, réponse complète non confirmée, et réponse partielle) en fin de période d’induction. Les analyses d’efficacité ont été effectuées dans la population en intention de traiter. Les données mutualisées des stades 1 et 2 sont rapportées sur la base de la date limite de rendu des données du dernier patient ayant terminé la phase de maintien de l’étude. (…). Le recrutement est maintenant terminé ; toutefois, quelques patients sont encore suivis.

Entre le 15 février 2011 et le 15 mai 2013, 410 patients ont été répartis; 205 pour recevoir le rituximab par voie intraveineuse et, 205 pour recevoir le rituximab par voie sous-cutanée. La réponse globale, évaluée par l’investigateur en fin de période d’induction était de 84.9% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 79.2-89.5) dans le groupe administration par voie intraveineuse, et de 84.4% (78.7-89.1) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. 

La fréquence des événements indésirables était similaire dans les deux groupes (199 [95%] sur 210 dans le groupe administration par voie intraveineuse versus 189 [96%] sur 197 dans le groupe administration par voie sous-cutanée) ; la fréquence des événements indésirables de grade 3 ou plus était également similaire (116 [55%] versus 111 [56%]). L’événement indésirable de grade 3 ou plus était neutropénie, survenu chez 44 patients (21%) du groupe administration par voie intraveineuse et 52 (26%) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. Des événements indésirables graves ont été relevés chez 72 patients (34%) dans le groupe administration par voie intraveineuse et 73 (37%) dans le groupe administration par voie sous-cutanée. 

Des réactions liées à l’administration du médicament sont survenues chez 73 patients (37%) du groupe administration par voie intraveineuse et chez 95 (48%) patients du groupe administration par voie sous-cutanée (principalement des réactions locales de grade 1 ou 2 au niveau du site d’injection).

Le rituximab administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée ont présenté des profils d’efficacité et d’innocuité similaires; aucun autre problème d’innocuité n’a été relevé. L’administration par voie sous – cutanée ne compromet pas l’activité anti-lymphomateuse du rituximab lors de son administration avec chimiothérapie concomitante. Dr Andrew Davies, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 2 mai 2017

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetoncology #lymphomedehodgkin #TEP #BEACOOP #rituximab Survie sans progression chez des patients au déclarés TEP-positifs précoces atteints de lymphome de Hodgkin traités avec BEACOOPaugmentation de doses seul ou combiné avec rituximab (HD 18) : étude internationale ouverte randomisée de phase 3 par le Groupe Allemand d’Etude Hodgkin

Micrographie d'un lymphome de Hodgkin. (...). Cette micrographie montre des cellules fréquemment rencontrées dans le lymphome de Hodgkin: éosinophiles, cellules de Reed-Sternberg, cellules plasmatiques, histocytes.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_de_Hodgkin#/media/File:Hodgkin_lymphoma_cytology_large.jpg

Le lymphome de Hodgkin à un stade avancé représente un groupe de patients hétérogènes, à différents profils de risques. Ces données suggèrent qu’un examen intermédiaire par TEP au cours de la chimiothérapie est supérieur à l’évaluation du score IPSS (International Prognostic Scoring System) à la ligne de base en termes de prédiction du résultat d’un traitement à long terme, chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’une imagerie TEP intermédiaire précoce, effectuée après deux cycles de bléomycine, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, et prednisone (BEACOPP) pourrait être appropriée pour guider le traitement chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin à un stade avancé. Notre but était d’évaluer si l’intensification de la chimiothérapie standard (BEACOPP_{augmentation des doses}) par ajout de rituximab était de nature à améliorer la survie sans progression chez les patients TEP-positifs après deux cycles de chimiothérapie.

Dans cette étude internationale ouverte randomisée de phase 3, nous avons recruté des patients âgés de 18 ans à 60 ans ayant nouvellement reçu le diagnostic de lymphome de Hodgkin avancé, admis dans 160 hôpitaux et 77 cliniques privées situés en Allemagne, Suisse, Autriche, Pays-Bas et République Tchèque. Un examen intermédiaire d’imagerie par TEP était réalisé après deux cycles de BEACOPP_{augmentation des doses} et analysé « centralement » par un comité d’experts.

Les patients TEP-positifs après deux cycles de chimiothérapie BEACOPP_{augmentation des doses} (PET-2) étaient répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir six cycles supplémentaires de traitement, à savoir BEACOPP_{augmentation des doses} (Groupe BEACOPP_{augmentation des doses}) ou BEACOPP_{augmentation des doses} plus rituximab (Groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}). La PET-2 était effectuée à l’aide de la technique de captation du ¹⁸FDG avec évaluation sur une échelle à 5 points, et définie comme positive [patient TEP-positif] si ladite captation de ¹⁸FDG était plus élevée que dans le sang médiastinal (correspondant au niveau 3 de l’échelle de Deauville). Le BEACOPP_{augmentation des doses} a été administré comme précédemment décrit ; et le rituximab a été administré par voie intraveineuse à raison de 375 mg/m² (dose maximale 700 mg), la première administration commençant 24 h avant le début du quatrième cycle de BEACOPP_{augmentation des doses} (jour 0 et jour 3 du cycle 4, jour 1 des cycles 5 à 8). La randomisation était effectuée par une méthode de minimisation centralisée, stratifiée selon le centre, l’âge, le stade de la maladie, le score de pronostic, et le sexe. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression à 5 ans, analysée sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 14 mai 2008 et le 31 mai 2011, nous avons recruté 1 100 patients. 440 patients étaient TEP-2-positifs et ont été répartis de manière aléatoire dans le groupe BEACOPP_{augmentation des doses} (n=220) ou dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} (n=220). Avec une durée médiane de suivi de 33 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 25-42), la survie sans progression estimée était, à 3 ans, de 91.4% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 87.0-95.7) chez les patients du groupe BEACOPP_{augmentation des doses} et de 93.0% (IC 95% 89.4-96.6) chez les patients du groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} (différence 1.6%, IC 95% de -4.0 à 7.3 ; valeur p du test logarithmique par rangs = 0.99).

Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient leucopénie (207 [95%] patients sur 218 dans le groupe BEACOPP_{augmentation des doses} versus 211 [96%] patients sur 220 dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}), et infections sévères (51 [23%] versus 43 [20%] patients). Sur la base d’une analyse de futilité, le comité de surveillance des données a recommandé la publication de cette seconde analyse intermédiaire comme résultats final de l’étude. 

Six (3%) patients sur 219 du groupe BEACOPP_{augmentation des doses} et dix (5%) patients sur 220 du groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses} sont décédés ; des effets toxiques létaux liés au traitement survinrent chez un (<1%) patient du groupe BEACOPP_{agmentation de doses} et trois (1%) dans le groupe R-BEACOPP_{augmentation des doses}, tous ces décès étant dus à des infections.

L’ajout du rituximab au BEACOPP_{augmentation des doses} n’a pas amélioré la survie sans progression chez les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin à un stade avancé TEP-2 positifs. Cependant, la survie sans progression TEP-2 positifs était nettement meilleure que ce à quoi on pouvait s’attendre, dépassant même le score de survie sans progression obtenu chez les patients TEP-2 positifs non sélectionnés de l’essai précédent HD15. Ainsi, TEP-2 ne peut identifier les patients à haut risque d’échec de traitement dans le contexte du très efficace traitement standard de la maladie de Hodgkin à un stade avancé du Groupe Allemand d’Étude Hodgkin. Prof Peter Borchmann, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 21 février 2017

Financement :  Deutsche Krebshilfe; Swiss State Secretariat for Education, Research and Innovation (SERI); et Roche Pharma.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedumanteau #cytarabine #RCHOP #RDHAP #immunochimiothérapie Addition de cytarabine à haute dose à une immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches (TACS) chez des patients de 65 ans au plus atteints atteints de lymphome du manteau (MCL Younger) : essai randomisé ouvert de phase 3 du Réseau Européen du Lymphome du Manteau

Immunophénotypage des différents lymphomes à petites cellules
Source iconographique et légendaire: http://www.revmed.ch/rms/2011/RMS-306/Lymphome-du-manteau-prise-en-charge-2011

Le Lymphome du Manteau se caractérise par un mauvais pronostic à long terme. Le but du  Réseau Européen du Lymphome du Manteau était de savoir si l’introduction de cytarabine à haute dose à l’immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches améliorait le pronostic chez ces patients.

Cet essai randomisé, ouvert, de phase 3 et à groupes parallèles, était effectué dans 128 départements hospitaliers d’hémato-oncologie ou en cabinet privé en Allemagne, France, Belgique et Pologne. Des patients âgés de 65 ans au plus, atteints d’un lymphome du manteau de stade II-IV étaient randomisés centralement (1:1) par la méthodologie de sélection aléatoire par blocs, pour recevoir six séries de traitement R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone) suivi par de la radiothérapie myéloablative et TACS (groupe de contrôle), ou six séries de R-CHOP ou R-DHAP (rituximab + dexamethazone, cytarabine à haute dose, et cisplatine) suivi par un régime de conditionnement à haute dose de cytarabine + TACS (groupe cytarabine). Les patients étaient stratifiés par groupe d’étude et index pronostique international. Le résultat principal de l’étude était le temps écoulé jusqu’à échec du traitement à partir de la randomisation et notification d’une période de stabilisation de la maladie après au moins quatre cycles d’induction, progression, ou décès pour quelque cause que ce soit. Des patients atteints de lymphome du manteau de stade II-IV étaient inclus dans l’analyse primaire si le traitement avait été initié comme indiqué par la randomisation. Pour ce qui est des analyses de sécurité d’essai, les patients ont été évalués en fonction de la nature du traitement qu’ils avaient commencé. (…).

Sur 497 patients (âge médian 55 ans [Intervalle Interquartile [IQR] 49-60) randomisés sur une période s’étendant du 20 juillet 2004 au 18 mars 2010, 234 patients sur 249 du groupe de contrôle et 232 patients sur 248 du groupe cytarabine ont été inclus dans l’analyse principale. Après un suivi d’une durée médiane de 6.1 ans (Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.4 – 6.4), le temps écoulé jusqu’à échec du traitement était significativement plus long dans le groupe cytarabine (médiane : 9.1 ans [6.3-non atteint], taux sur cinq ans 65% [IC 95% 57-71]) que dans le groupe de contrôle (3.9 ans [3.2-4.4], 40% [33-46] ; hazard ratio 0.56 ; p=0.038). Au cours de l’immunohistochimiothérapie d’induction, les patients recevant la cytarabine à haute dose présentaient des toxicités hématologiques de grade 3 ou 4 augmentées (hémoglobine 71 [29%] sur 241 patients cytarabine versus 19 [8%] sur 227 patients contrôle ; plaquettes 176 [73%] sur 240 versus 21 [9%] sur 225), neuropénies fébriles de grade 3 ou 4 (39 [17%] sur 230 versus 19 [8%] sur 224), et toxicité rénale de grade 1 ou 2 (créatinine 102 [43%] sur 236 versus 22 [10%] sur 224). Le nombre de décès liés à la TACS était similaire dans les deux groupes (huit [3.4%]).

L’immunochimiothérapie à dose élevée de cytarabine suivie d’une TACS devrait être considéré comme le traitement de référence chez des patients atteints de lymphome du manteau âgés de 65 ans au plus. Prof Olivier Hermine, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2016

Financement : Commission Européenne, Fondation de Recherche sur le Lymphome, et Roche  

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #cancer #lymphomedehodgkin #maladiecardiovasculaire Maladie cardiovasculaire après traitement contre un lymphome de Hodgkin : analyse de neuf essais collaboratifs OERTC-LYSA

"Staging" de la maladie de Hodgkin

Les maladies cardiovasculaires après traitement sont une préoccupation importante chez les survivants du cancer. Cependant, la connaissance en matière de cardiotoxicité est limitée du fait de la nature rétrospective des données, qui, bien souvent, n’incluent pas les détails concernant les expositions aux médicaments. Afin de faciliter le conseil auprès des patients sur les risques individuels, notre but était de quantifier l’effet des anthracyclines, vinca-alakaloïdes, et de la radiothérapie sur le risque de maladie cardiovasculaire chez les patients traités pour un lymphome de Hodgkin.

En 2009-20, un questionnaire sur la situation de vie (LSQ) a été distribué aux patients par mél afin d’étudier les effets tardifs du traitement contre le lymphome de Hodgkin chez des patients inclus dans neuf essais randomisés successifs effectués sous la houlette de l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer  (OERTC) et du Groupe d’Étude des Lymphomes de l’Adulte (anciennement GELA, aujourd’hui LYSA) entre 1964 et 2004. Nous avons reconstitué le calendrier des doses moyennes de radiations reçues au niveau du cœur et des artères coronaires ainsi que des doses d’anthracyclines et d’alcaloïdes prises, pour tous les patients. L’incidence de maladie cardiovasculaire était rapporté au cours du suivi et « mis au propre » par le truchement du questionnaire LSQ. Nous avons appliqué les analyses d’après le modèle de régression aléatoire proportionnelle de Cox (Cox) pour quantifier l’effet de la chimiothérapie et des radiations sur le risque de première manifestation d’un évènement cardiovasculaire.

Les informations relatives à un premier traitement administré étaient complètes pour 6 039 patients (âge médian au diagnostic : 30 ans [Intervalle Interquartile -IQR- 23-40] ; durée médiane de suivi : 9 ans [6-14]). 1 919 patients ont répondu au LSQ. Les 1238 premiers évènements cardiovasculaires ont été enregistrés chez 703 patients, la plupart de ces évènements étaient des ischémies (132 [19%]), insuffisances cardiaques (85 [12%]), arrythmie (110 [16%]), et cardiopathies valvulaires (77 [11%]). La moyenne des doses de radiation au niveau du cœur par Gray additionnel (HR 1.015 [Intervalle de Confiance -IC-  95% 1.006-1.024], p=0.0014) et la dose d’anthracyclines par 50 mg /m² additionnel en dose cumulée (1.077 [1.021-1.137], p=0.0064) représentaient des prédicteurs significatifs de maladie cardiovasculaire. Les doses cumulées de vinblastine (p [modèle non ajusté] = 0.77), vincristine (p=0.36), et dose moyenne de radiation au niveau de la artère carotide interne gauche (p=0.41) ou droite (p=0.70) n’étaient pas prédictifs d’évènements cardiovasculaires.

La quantification d’un risque cardiovasculaire accru avec des doses spécifiques de radiations et d’exposition aux anthracyclines permettra une évaluation quantitative de la combinaison optimale thérapie systémique - radiothérapie, apportant ce faisant une aide aux cliniciens dans la mesure du rapport risque/bénéfice des différents traitements pour chaque patient pris individuellement. Dr Maja V Maraldo, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2015

Financement : Comité de Recherche Rigshospitalet, Fonds de recherche sur le cancer OERTC , et Bourse Sally Snowman Survivorship.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Combinaison d’ibrutinib avec rituximab, cyclophoshamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone (R-CHOP) chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif, n’ayant pas reçu de traitement au préalable: une étude de phase 1b non-randomisée

Lymphome diffus à grandes cellules B. Au fort grossissement (x400) les cellules lymphomateuses ont une grande taille et un noyau avec une chromatine claire contenant un ou plusieurs nucléoles; de nombreuses mitoses sont visibles (coloration HES: Hemalun-Eosine-Safranine)
Source iconographique et légendaire: http://umvf.univ-nantes.fr/hematologie/enseignement/hematologie_164/site/html/iconographie2.html

Les traitements actuellement à disposition pour le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) - un sous-type de lymphome non hodgkinien - est le cocktail R-CHOP, constitué de rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone. L’ibrutinib, un nouvel inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK), a montré une activité en monothérapie dans les pathologies malignes récidivantes ou réfractaires des cellules B. Nous avons étudié la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’ibrutinib en combinaison avec R-CHOP chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, CD20 positif.  

Dans cette étude ouverte et non randomisée de phase 1b, les patients ont été recrutés dans six centres situés aux États-Unis et en France. Les patients étaient éligibles s’ils étaient âgés de 18 ans ou plus, et atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B CD20 positif, histologiquement confirmé, non traité au préalable. Au cours de la phase à dose croissante de médicament de l’étude (1^ère partie), les patients avec lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome des cellules du manteau, et lymphome folliculaire ont été recrutés. L’objectif principal de l’étude était de déterminer la dose de d’ibrutinib de phase 2 à recommander pour combinaison avec le régime standard R-CHOP, par évaluation de la sécurité chez tous les patients qui recevaient le traitement.  Les patients ont reçu l’ibrutinib à raison de 280 mg, 420 mg, ou 560 mg/jour en combinaison avec le régime R-CHOP standard tous les 21 jours. La sécurité de dose recommandable en phase 2 a été ensuite déterminée dans la population d’augmentation de dosage, constituée de patients au lymphome à grandes cellules B nouvellement diagnostiqué (2^ème partie). Les objectifs secondaires comprenaient l’évaluation de la proportion de patients montrant une réponse globale, la pharmacocinétique, et la pharmacodynamie. (…).

Du 22 juin 2012 au 25 mars 2013, 33 patients ont été recrutés (1^ère partie : 17 ; 2^ème partie : 16) et 32 d’entre eux ont reçu ibrutinib + R-CHOP (un patient de la cohorte de 2^ème partie ayant quitté l’étude). La dose maximale de tolérance au médicament n’a pas été atteinte, et c’est donc la dose de 560 mg d’ibrutinib par jour recommandable en phase 2 qui a été retenue. Les évènements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents ont inclus neutropénie (73% [24 patients sur 33]), thrombocytopénie (21% [sept patients]), et neutropénie fébrile et anémie (18% chacun [six patients]). Les évènements indésirables le plus souvent rapportés étaient neutropénie fébrile (18% [six patients]) et hypotension (6% [deux patients]). 30 patients (94%) sur les 32 qui ont reçu une ou plusieurs doses de traitement combiné ont montré une réponse globale. Les 18 patients atteints de lymphome à grande cellules B qui ont reçu la dose recommandée en phase 2 ont montré une réponse globale. Pour les patients sous – typés et recevant le traitement recommandable en phase 2, cinq (71%) sur sept porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype centre germinatif et deux (100%) patients porteurs du sous-type cellulaire B de phénotype  non-centre germinatif ont présenté une réponse complète. R-CHOP n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique d’ibrutinib, et l’ibrutinib n’a pas altéré la pharmacocinétique de la vincristine. Les données de pharmacodynamie ont montré que la BTK était totalement occupée - sur le plan du substrat* - (taux d’occupation : >90%) à la dose recommandable en phase 2.

L’ibrutinib est bien toléré en combinaison avec R-CHOP, et pourrait améliorer les réponses chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien à cellules B, mais nos résultats nécessitent confirmation par un essai de phase 3. Prof Anas Younes MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 juillet 2014

*note du traducteur

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Pharmacocinétique et sécurité de l’administration de rituximab par voie sous-cutanée pour le lymphome folliculaire (SABRINA): analyse de la première étape d’un essai randomisé de phase 3

Cellules de lymphome folliculaire. (...).
Source iconographique et légendaire: http://www.ciml.univ-mrs.fr/fr/science/lab-bertrand-nadel/pour-tous

Le rituximab administré par voie intraveineuse est un traitement majeur du lymphome folliculaire. Une formule administrable par voie sous-cutanée, qui permettrait d’atteindre les concentrations sériques obtenues par voie intraveineuse pourrait améliorer de façon très significative le confort des patients, et permettre une rentabilisation meilleure des ressources disponibles pour les soins de santé, sans conséquence pour l’activité clinique. Notre but était d’étudier la non-infériorité de la pharmacocinétique du rituximab administré à dose fixe par voie sous-cutanée sur des cycles de trois semaines versus le rituximab administré par voie intraveineuse.  

Dans notre essai randomisé, ouvert de phase 3 en deux étapes, randomisé, nous avons recruté des patients atteints de lymphome folliculaire de grade 1-3a, CD20-positif n’ayant pas reçu de traitement au préalable dans 67 centres situés dans 23 pays. Dans l’étape N°1, nous avons réparti les patients de manière aléatoire (1:1) selon l’algorithme de Pocock et Simon pour recevoir le rituximab par voie intraveineuse à raison de 375 mg/m² ou en dose fixe (1400 mg) par voie sous-cutanée, stratifiés selon leur régime de chimiothérapie d’induction  (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone ou cyclophosphamide, vincritsine, prednisone), leur score de pronostic selon l’Index International de Pronostic du Lymphome Folliculaire, et leur région d’origine. Après randomisation, les patients ont reçu une dose d’induction de rituximab par voie intraveineuse pour le cycle 1, et le traitement spécifique leur étant alloué pour les cycles 2-8. Les patients montrant une réponse complète ou partielle suivant la thérapie d’induction ont poursuivi leur traitement rituximab de maintien par voie intraveineuse ou sous-cutanée toutes les 8 semaines. Le paramètre principal d’évaluation était le rapport concentration en rituximab sérique observé en fonction des valeurs intergroupes observées C_through au cycle 7 (avant l’administration prévue au cycle 8) du traitement d’induction dans la population per-protocole. Les résultats obtenus chez les patients traités ont été analysés pour ce qui est des paramètres de sécurité. L’étape 2 de l’essai est actuellement en cours (…).

Entre le 4 février 2010 et le 21 octobre 2011, nous avons recruté 127 patients. Les données de pharmacocinétique étaient disponibles pour 48 (75%) des 64 patients qui recevaient le rituximab par voie intraveineuse et 54 (86%) des 63 patients recevant le rituximab par voie sous-cutanée. La moyenne géométrique de C_through était de 83.13 μg/mL dans le groupe administration par voie intraveineuse et de 134.58 μg/mL dans me groupe administration par voie sous-cutanée (ratio 1.62, Intervalle de Confiance [IC] 1.36-1.94), montrant la non-infériorité du rituximab administré par voie sous-cutanée. 57 (88%) des 65 patients évalués pour la sécurité d’essai du groupe rituximab administration par voie intraveineuse ont montré des évènements indésirables (30 [46%] de grade ≥ 3) de même que 57 (92%) des 62 patients évalués pour la sécurité de l’essai du groupe rituximab administration par voie sous-cutanée (29 [47%] de grade ≥3). L' évènement indésirable de grade 3 ou plus le plus fréquent dans les deux groupes de patients était neutropénie (14 [22%] patients du groupe administration par voie intraveineuse et 16 [26%] patients du groupe par voie sous – cutanée). Les évènements indésirables liés à l’administration des produits étaient de grade 1-2 pour la plupart, et sont survenus chez 21 (32%) patients du groupe par voie intraveineuse et 31 (50%) patients du groupe administration par voie sous-cutanée.

Les données de l’étape 1 montrent que le profil pharmacocinétique du groupe administration de rituximab par voie sous-cutanée n’était pas inférieur à celui du groupe administration de rituximab par voie intraveineuse ; et n’était pas associé aux préoccupations nouvelles concernant la sécurité de l’essai. L’étape 2 de l’essai fournira des données nouvelles d’efficacité et de sécurité concernant l’administration par voie sous-cutanée.   Andrew Davies et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 10 février 2014

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Bendamustine + rituximab versus CHOP + rituximab comme traitement de première ligne chez des patients atteints de lymphome indolent et de lymphome du manteau : un essai de non-infériorité de phase 3, ouvert et multicentrique

Mécanismes d'action du rituximab, administré chez des patients atteints de lymphome  indolent. In Réanimation Volume 15, Issue 4, August 2006, Pages 270-277
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1624069306000818

Le rituximab + chimiothérapie, le plus souvent CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine,  vincristine, et prednisone), sont le traitement standard de première ligne chez les patients atteints de lymphome indolent avancé, et chez les patients âgés atteints de lymphome du manteau. La bendamustine + rituximab sont efficaces dans les cas de maladie récidivante ou maladie réfractaire. Nous avons comparé bendamustine + rituximab  avec CHOP + rituximab (R-CHOP) comme traitement de première ligne chez des patients atteints de lymphome indolent et de lymphome du manteau.

Nous avons entrepris un essai de non – infériorité prospectif, multicentrique, randomisé et ouvert dans 81 centres en Allemagne ; entre le 1^er septembre 2003 et le 31 août 2008. Des patients âgés de 18 ans et plus, montrant un indice de performance ≤2 - selon l’échelle de l’OMS*- étaient éligibles à condition qu’un lymphome indolent ou un lymphome du manteau de stades III ou IV leur soit nouvellement diagnostiqué. Les patients ont été stratifiés selon le sous-typage histologique du lymphome et répartis de manière aléatoire selon un tableau de randomisation préspécifié, pour recevoir soit la bendamustine par voie intraveineuse (90 mg/m² les jours 1 et 2 de chaque cycle de 4 semaines) ou le cocktail CHOP (cycles toutes les 3 semaines de cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², et vincristine 1-4 mg/m² au jour 1, et prednisone 100mg/jour pendant 5 jours) sur six (6) cycles au maximum. Les patients de chaque groupe recevaient 375 mg/m² de rituximab au jour 1 de chaque cycle. Les patients ainsi que les médecins traitants avaient accès au tableau de randomisation et à l’allocation spécifique des traitements. Le paramètre principal de mesure était la survie sans progression de la maladie, avec une marge de non – infériorité de 10%. L’analyse des résultats a été réalisée per protocole. (…).

274 patients ont été assignés au traitement bendamustine + rituximab (261 évalués) et 275 au traitement R-CHOP (253 évalués). Au temps de suivi médian de 45 mois (Intervalle Interquartile – IQR – 25-57), la période médiane de survie sans progression de la maladie était significativement plus longue dans le groupe bendamustine + rituximab que dans le groupe R-CHOP (69, 5 mois [26,1 à non encore achevée] versus 31,2 mois [15,2-65,7] ; hazard ratio 0,58 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,44-0,74 ; p<0,0001). 

Le cocktail bendamustine + rituximab était mieux toléré que le cocktail R-CHOP, avec des taux plus bas d’alopécie (0 patients versus 245 [100%] des 245 patients recevant un nombre de cycles ≥3 ; p<0,0001), de toxicité hématologique (77 [30%] versus 173 [68%] ; p<0,0001), d’infections (96 [37%] versus 127 [50%] ; p=0,0025), de neuropahie périphérique (18 [7%] versus 73 [29%] ; p<0,0001) et de stomatite (16 [6%] versus 47 [19%] ; p<0,0001). Les réactions cutanées érythémateuses étaient plus communes chez les patients du groupe bendamustine + rituximab que chez les patients du groupe R-CHOP (42 [16%] versus 23 [9%] ; p=0,024).

Chez les patients atteints d’un lymphome indolent non préalablement traité, le cocktail bendamustine + rituximab peut être considéré comme l’approche de traitement de première ligne préférée par rapport au cocktail R-CHOP, du fait d’une période de survie sans progression de la maladie augmentée et d’un nombre d’effets toxiques moindre. Prof Dr Mathias J Rummel MD et al, in The Lancet, Early Online Publication 20 February 2013

*OMS = Organisation Mondiale de la Santé

Financement: Roche Pharma AG, Ribosepharm/Mundipharma GmbH

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ