#thelancet #diabètedetype2 #MEDI0382 #GLP-1 #récepteurduglucagon Effets de l’administration de MEDI0382, agoniste des récepteurs au GLP-1 et au glucagon, chez les patients obèses ou en surpoids atteints de diabète de type 2 : étude de phase 2a en double-aveugle à dose croissante randomisée, contrôlée

Marlon Brando en 1973. Marlon Brando a souffert, plus tard, d'obésité (140 kg pour 1m75) et de diabète de type 2
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Marlon_Brando#/media/File:Marlon-brando-1.jpg

La perte de poids est un point clé dans la gestion des patients obèses ou en surpoids, également atteints de diabète de type 2. Il n’existe que peu de traitements du diabète de type 2 permettant simultanément d’obtenir simultanément un contrôle de la glycémie et une perte de poids significative sur un plan clinique. Notre but était d’évaluer l’efficacité, la tolérance et l’innocuité d’un traitement avec MEDI0382, un agoniste des récepteurs au glucagon-like peptide-1 et au glucagon développé dans le but d’apporter un contrôle de la glycémie et une perte de poids, chez des patients atteints de diabète de type 2.

Cette étude combinée en double-aveugle, randomisée, contrôlée, à posologie multiple croissante (MAD) et de phase 2a, a été réalisée dans 11 sites de recherche clinique (hôpitaux, et CROs) situés en Allemagne. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans à 65 ans atteints d’un diabète de type 2 contrôlé (hémoglobine glyquée A_1c [HbA_1c] se situant à 6.8-8.5% au dépistage) et un Indice de Masse Corporelle se situant entre 27 kg/m² et 40 kg/m². Un système internet de réponse interactive était utilisé pour répartir les patients de manière aléatoire pour recevoir MEDI0382 ou le placebo. Les patients ont été répartis de manière aléatoire 2:1 dans les cohortes A-C et 3:1 dans les cohortes D et E dans la partie MAD de l’étude, et 1:1  dans la portion d’étude de phase 2a. La randomisation était effectuée par un opérateur tiers, qui n’était pas partie prenante dans la conduite de l’essai clinique comme tel.  

Ni les pharmaciens, ni les participants, ni le personnel du site de l’étude impliqué dans le traitement et l’évaluation des sujets de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation.

Les patients ont reçu une injection sous-cutanée quotidienne d’une dose de 300 μg au plus de médicament à l’étude pendant 22 jours - ou moins dans le groupe MAD -, et une dose de 200 μg au plus pendant 41 jours - ou moins au cours de la portion de phase 2a-. Les deux critères principaux de la portion phase 2a étaient: 

1. le changement à partir de la ligne de base jusqu’au jour 41 de l’aire sous la courbe indiquant l’évolution de la glycémie 0-4h (AUC_0-4h)  à la suite d’un test de tolérance après prise d’un repas varié (MMTT – mixed meal tolerance test dans le texte), évaluation faite chez tous les patients qui avaient pris au moins une dose du médicament à l’étude, et dont les mesures étaient prises à la ligne de base et au jour 41 

2. le changement en poids corporel à partir de la ligne de base. 

1. et 2. étaient évalués dans la population en intention de traiter (ITT). Les analyses d’innocuité ont été faites chez tous les participants qui avaient reçu un médicament, quel qu’il soit, au cours de l’étude, en fonction du traitement qui leur était prescrit.

Les patients ont été recrutés entre le 9 décembre 2015 et le 24 février 2017. 61 patients ont été désignés au hasard pour rejoindre la partie MAD de l’étude (42 pour recevoir MEDI0382 et 19 pour recevoir pour recevoir le placebo). 51 patients ont été désignés pour participer à la phase 2a ; 25 d’entre eux pour recevoir MEDI0382 et 26 pour recevoir le placebo. Dans la phase 2a, trois patients du groupe MEDI0382 et un patient du groupe placebo sont sortis d’étude, tous du fait d’événements indésirables. 22 (88%) patients du groupe MEDI0382 et 25 (96%) patients dans le groupe placebo ont reçu au moins une dose de médicament et leurs paramètres d’évaluation mesurés à la ligne de base et au jours 41. 

L’aire sous la courbe AUC_0-4h post MMTT a significativement diminué chez les patients bénéficiant du traitement MEDI0382 versus placebo (moyenne des moindres carrés [MMC] -32.78% [Intervalle de Confiance -IC- 90% de -36.98 à -28.57] versus -10.16% [de -14.10 à -6.21], la différence moyenne en résultant étant de -22.62% [de -28.40 à -16.85] ; p<0.0001). 

Dans la population en ITT, la réduction en poids corporel était significativement plus élevée chez les patients bénéficiant du traitement MEDI0382 versus placebo (MMC -3.84 kg [IC 90% de -4.55 à -3.12] versus -1.70 kg [de -2.40 à -1.01], la différence moyenne s’établissant à 2.14 kg [de -3.13 à -1.31] ; p=0.0008). 

La proportion de patients présentant un événement indésirable lié au traitement (EILT) était similaire entre les différents groupes de traitement (22 [88%] sur 25 dans le groupe MEDI0382 versus 23 [88%] sur26 dans le groupe placebo) ; troubles gastrointestinaux (18 [72%] versus 13 [40%]) et appétit diminué (cinq [20%] versus aucun) sont survenus plus fréquemment dans le groupe MEDI0382 que dans le groupe placebo. Aucun participant du groupe MEDI0382 n’a présenté d’EILT de grade 3 ou plus (versus deux [8%] dans le groupe placebo).

Le MEDI0382 a le potentiel de provoquer des réductions significatives de la glycémie et du poids corporel chez les patients obèses ou en surpoids atteints de diabète de type 2. Philip Ambery, FRCP, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 22 juin 2018

Financement : MedImmune

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetdiabetes&endocrinology #glycémie #pancréasartificiel #pompe #insuline #glucagon Contrôle nocturne de la glycémie à l’aide d’un pancréas artificiel à double hormones ou d’un pancréas artificiel à simple hormone, ou à l’aide d’une pompe à insuline conventionnelle chez des patients enfants et adolescents atteints de diabète de type 1 en ambulatoire : essai ouvert randomisé et contrôlé

Le "pancréas artificiel' mesure en continu la glycémie, puis ajuste et délivre la dose d'insuline nécessaire pour ramener le taux de sucre dans le sang à la normale. Ce système en cours de développement permettrait aux diabétiques de mieux vivre avec cette maladie chronique © Wahid Mendil, CRDP de l'académie de Versailles.

Les bénéfices complémentaires d’un pancréas à double hormone (insuline et glucagon) en comparaison d’un pancréas à simple hormone n’a pas encore été étudié chez les patients jeunes en conditions ambulatoires sans restriction. Nous avons évalué l’efficacité de trois systèmes pour le contrôle de la glycémie nocturne chez les enfants et adolescents atteints de diabète de type 1.

Nous avons effectué un  essai  aléatoire croisé, constitué de trois groupes distincts chez des enfants âgés de 9-17 ans atteints de diabète de type 1 participant à un camp pour diabétiques au Canada.  À l’aide d’enveloppes scellées, les enfants ont été répartis de manière aléatoire 1:1:1:1:1:1 par blocs de 6 pour subir trois interventions (pancréas artificiel à simple hormone, pancréas artificiel à hormone double, et thérapie conventionnelle par distribution d’insuline en sous-cutané par pompe). Chaque intervention était appliquée durant trois nuits consécutives. À la fois les participants, le personnel et les investigateurs évaluateurs de l’étude avaient accès au tableau de distribution des traitements. Le critère principal mesuré était le pourcentage de période de temps passé avec une glycémie inférieure à 4.0 mmol/L entre 23h00 et 07h00. L’analyse a été réalisée sur population en intention de traiter. Une valeur de p inférieure à 0.0167 a été considérée comme significative sur un plan statistique. (…).

Entre le 30 juin 2014 et le 9 août 2014, nous avons recruté 33 enfants dont la moyenne d’âge était de 13.3 ans (Déviation Standard 2.3 ; valeurs extrêmes de l'âge des sujets de la population : 9ans -17ans).  Le pourcentage médian de période de temps passé avec une glycémie inférieure à 4.0 mmol/L était de 0% (Intervalle Interquartile -IQR- 0.0-2.4) au cours des nuits avec le pancréas artificiel à double hormone, 3.1% (0.0-6.9) au cours des nuits avec le pancréas artificiel à simple hormone (p=0.032), et 3.4% (0-11.0) au cours des nuits avec la thérapie conventionnelle par pompe (p=0.0048 comparé au pancréas artificiel à double hormone et p=0.32 comparé au pancréas artificiel à simple hormone).

15 événements hypoglycémiques (<3.1 mmol/L pendant 20 minutes glycémie mesurée par glucose-sensor puis confirmée par glycémie capillaire <4.0 mmol/L) ont été relevés au cours des nuits avec thérapie conventionnelle par pompe en comparaison des quatre événements relevés sous système de thérapie à simple hormone et de 0 événement noté sous système de thérapie à double hormone. Tous les résultats obtenus étaient indépendants de l’ordre dans lequel les enfants et les jeunes adultes recevaient les interventions.

Le pancréas artificiel à double hormone pourrait améliorer le contrôle de la glycémie chez les enfants et les adolescents atteints de diabète de type 1. Des études en ambulatoire de plus grande ampleur sont maintenant nécessaires. Dr Ahmad Haïdar, PhD et al, dans The Lancet Endocrinology & Diabetes, publication en ligne en avant-première, 8 juin 2015

Financement : Canadian Diabetes Association, Fondation J A De Sève.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

Décryptage du rôle des facteurs de transcription pendant le développement des cellules β du pancréas

La répartition des cellules A, B et D au sein de l'îlot peut varier d'une espèce à l'autre. Dans beaucoup d'espèces, dont l'homme, les cellules A et D forment une couronne périphérique autour des cellules B. La coexistence de ces trois types cellulaires dans les îlots laisse supposer qu'il existe entre eux une relation fonctionnelle. Il est, en effet, prouvé que la somatostatine inhibe la sécrétion d'insuline et de glucagon.
Source iconographique et légendaire: http://www.isto.ucl.ac.be/safe/endo3.htm

Le développement de thérapies cellulaires pour le traitement du diabète requière l’examen approfondi des mécanismes transcriptionnels sous-jacents du développement des cellules β humaines. Cependant, la croissance des connaissances dans le domaine est entravée par la faible disponibilité en tissu pancréatique fœtal et en stratégies de ciblage génique. Les modèles récents de rongeurs de laboratoire ont permis d’élucider le rôle des facteurs de transcription pendant l’organogénèse et la maturation des îlots, mais les différences ont été identifiées entre les mécanismes observées chez îlots de souris et les îlots humains. De grandes avancées ont été observées au cours des 5 dernières années en matière de production de lignées de cellules β humaines, de techniques d’examen de l’expression des facteurs de transcription humains, et dans les études utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPS) et cellules souches embryonnaires humaines (hES) pour la production de cellules ressemblant aux cellules β. Quoi qu’il en soit, il reste beaucoup d’énigmes à résoudre.

Nous présentons ici les connaissances actuelles sur le développement de l’expression des facteurs de transcription des cellules β humaines, en comparaison de celui des cellules β des rongeurs de laboratoire. Nous discutons également des récentes études sur la modulation des facteurs de transcription ou épigénétique pour la production de cellules β. Elizabeth Conrad, Roland Stein, et Chad S. Hunter, dans Trends  in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 12 mai 2014.

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ