#thelancet #sclérosesystémique #tocilizumab Innocuité et efficacité du tocilizumab administré par voie sous-cutanée chez des adultes atteints de sclérose systémique (faSScinate) : étude de phase 2, randomisée et contrôlée

Source: http://www.revmed.ch/rms/2006/RMS-62/31333

La sclérose systémique est une maladie autoimmune rare, invalidante ; et pour laquelle il existe peu d’options thérapeutiques. L’efficacité et l’innocuité du tocilizumab, un inhibiteur du récepteur α de l’interleukine-6 , ont été étudiées au cours de l’essai de phase 2 faSScinate chez des patients atteints de sclérose systémique.

Nous avons effectué cette étude en double-aveugle contrôlée par placebo dans 35 hôpitaux situés au Canada, en France, en Allemagne, au Royaume – Uni et aux États-Unis d’Amérique. Nous avons recruté des adultes atteints de sclérose systémique en progression depuis 5 années ou moins, à partir du premier signe ou symptôme (...). Les patients ont été répartis (1:1) de manière aléatoire pour recevoir soit 162 mg de tocilizumab par semaine par voie sous-cutanée, soit le placebo. Le critère principal d’évaluation était la différence entre les moyennes de changement du score de Rodnan modifié (mesurant l’atteinte cutanée) à 24 semaines, en comparaison  de la ligne de base. (…)

Nous avons recruté 87 patients : 43 ont été aléatoirement désignés pour constituer le groupe recevant le tocilizumab, et 44 ont été aléatoirement désignés pour constituer le groupe recevant le placebo.

Le changement moyen du score de Rodnan modifié, ajusté par la méthode des moindres carrés à 24 semaines était de -3.92 dans le groupe tocilizumab et de -1.22 dans le groupe placebo (différence -2.70, Intervalle de Confiance [IC] 95% : de -5.85 à 0.45 ; p=0.0915).

Le changement moyen ajusté par la méthode des moindres carrés  à 48 semaines était de -6.33 dans le groupe tocilizumab et de -2.77 dans le groupe placebo (différence moyenne entre traitements -3.55, IC 95% : de -7.23 à 0.12 ; p=0.0579). Dans l’une des analyses exploratoires effectuées, moins de patients du groupe tocilizumab que du groupe placebo ont montré une baisse de la capacité vitale prédite à 48 semaines (p=0.0373). Cependant, nous n’avons détecté aucune différence significative en termes d’invalidité, de fatigue, de démangeaisons ou de gravité globale de la maladie (…).

42 (98%) des 43 patients du groupe tocilizumab versus 40 (91%) des 44 patients du groupe placebo ont présenté des évènements indésirables. 14 (33%) patients versus 15 (34%) patients ont présenté des évènements indésirables graves. Les infections sérieuses étaient plus communes dans le groupe tocilizumab (sept [16%] patients sur 43) que dans le groupe placebo (deux [5%] patients sur 44). Un patient est décédé ; la cause de son décès était liée au traitement tocilizumab.

Le tocilizumab n’a pas été associé à une réduction significative de l’épaississement de la peau. Cependant, cette différence était plus importante dans le groupe tocilizumab que dans le groupe placebo, et nous avons trouvé des évidences d’une baisse moins importante de capacité vitale forcée. L’efficacité et l’innocuité du tocilizumab devrait être l’objet d’investigations dans des essais de phase 3 avant que des conclusions définitives puissent être énoncées à propos de ses risques et bénéfices. Prof Dinesh Khanna, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2016

Financement : F Hoffmann-La Roche, Genentech.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #artéritegigantocellulaire #tocilizumab #prednisolone Tocilizumab pour l’induction et le maintien de la rémission dans les cas d’artérite giganto-cellulaire : étude de phase 2, randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo

Source: http://titan.medhyg.ch/mh/formation/art/31732.html

L’artérite giganto-cellulaire est une maladie auto-immune des artères de moyenne et de grande dimensions, affectant principalement les personnes âgées de plus de 50 ans. Les glucocorticoïdes représentent la référence absolue en matière de traitement à l’heure actuelle ; ils permettent de contrôler les complications vasculaires sévères, mais ce traitement est associé à une morbidité et une mortalité importantes. Le tocilizumab, un anticorps monoclonal humanisé contre le récepteur à l’interleukine-6, est associé à une induction rapide et un maintien de la rémission chez les patients atteints d’artérite giganto-cellulaire. Notre but était donc d’étudier l’efficacité et l’innocuité du tocilizumab à l’occasion du premier essai clinique effectué chez des patients atteints d’artérite giganto-cellulaire nouvellement déclarée ou récidivante.

Dans cet essai monocentrique de phase 2, randomisé en double-aveugle et contrôlé par placebo, nous avons  recruté des patients âgés de 50 ans et plus, soignés à l’Hôpital Universitaire de Berne (Suisse), qui satisfaisaient aux critères de l’American College of Rheumatology pour l’artérite giganto-cellulaire. Les patients atteints d’une pathologie nouvellement déclarée ou récidivante ont été répartis de manière aléatoire (2:1) pour recevoir le tocilizumab (8mg/kg) ou le placebo par voie intraveineuse. 13 perfusions ont été données à 4 semaines d’intervalle jusqu’à la semaine 52. Les deux groupes ont également reçu de la prednisolone, à une dose initiale de 1 mg/kg par jour et diminuée progressivement jusqu’à 0 mg selon un schéma standard de réduction de dose défini dans le protocole de l’étude. La répartition des patients dans les différents groupes de traitement a été effectuée à l’aide d’un dispositif informatique centralisé de randomisation par blocs permutés de trois, effectuée à l’aveugle par le dispositif de randomisation centralisé généré par les unités d’essais cliniques. Le résultat principal de l’étude était la proportion de patients obtenant une rémission complète à une dose de prednisolone de 0.1 mg/kg par jour à la semaine 12. Toutes les analyses ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 3 mars 2012 et le 9 septembre 2014, 20 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le tocilizumab et la prednisolone, et 10 patients pour recevoir le placebo et le glucocorticoïde ; 16 (80%) et sept (70%) patients, respectivement, ont présenté une artérite giganto-cellulaire nouvellement déclarée. 17 (85%) sujets sur les 20 patients du groupe tocilizumab et quatre (40%) des dix patients du groupe placebo ont obtenu une rémission complète à la semaine 12 (différence des risques 45%, Intervalle de confiance -IC- 95% 11-79 ; p=0.0301). La survie sans récidive était obtenue chez 17 (85%) patients dans le groupe tocilizumab et chez deux (20%) patients du groupe placebo à la semaine 52 (différence des risques 65%, IC 95% 36-94 ; p=0.0010). La différence moyenne de temps de survie avant l’interruption des corticoïdes était de 12 semaines en faveur du tocilizumab (IC 95% 7-17 ; p<0.0001), correspondant à une dose cumulée de prednisolone de 43 mg/kg dans le groupe tocilizumab versus 110 mg / kg dans le groupe placebo (p=0.0005) après 52 semaines. Sept (35%) patients du groupe tocilizumab et cinq (50%) patients du groupe placebo ont présenté des évènements indésirables graves.

Nos résultats montrent, pour la première fois dans un contexte d’essai clinique, l’efficacité du tocilizumab dans l’induction et le maintien d’une rémission chez des patients atteints d’artérite giganto-cellulaire. Prof Peter M Villiger, MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 mars 2016

Financement : Roche, Université de Berne

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Tocilizumab administré en monothérapie versus adalimumab administré en monothérapie pour le traitement de l’arthrite rhumatoïde (ADACTA) : essai de phase 4 randomisé contrôlé en double-aveugle

Cibles thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde. In La Revue de Médecine Interne Volume 22, Issue 2, February 2001, Pages 163-171
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0248866300003064

Chez environ un tiers des patients atteints d’arthrite rhumatoïde et soumis à un traitement biologique, ce dernier leur est administré en monothérapie. Le tolicizumab – un inhibiteur des voies de signalisation du récepteur à  interleukine 6 – a fait l’objet d’études à l’occasion de plusieurs essais cliniques. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité du tocilizumab administré en monothérapie en comparaison de l’adalimumab administré en monothérapie, chez des patients atteints d’arthrite rhumatoïde.

Nous avons effectué cet essai de supériorité de phase 4 en double aveugle, à groupes parallèles, dans 76 centres situés dans 15 pays d’Amérique du Nord et du Sud, d’Australasie et d’Europe. Nous avons recruté des patients âgés d’au moins 18 ans, atteints d’arthrite rhumatoïde depuis  6 mois ou plus, intolérants au methotrexate ou chez qui le methotrexate n’était pas un traitement indiqué pour administration chronique. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1, par blocs de 4) pour recevoir du tocilizumab (8 mg / kg) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines + placebo par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 24 semaines  ou de l’adalimumab (40 mg /kg) par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines + placebo par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 24 semaines. Ni les investigateurs, ni les patients, ni le personnel hospitalier n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de mesure était l’évolution du score d’activité de la maladie à 28 articulations (DAS28), de la ligne de base à la semaine 24. (…).

Nous avons recruté 326 patients sur les 452 passés en revue. L’effectif de la population en intention de traiter était de 325 patients (163 sous tocilizumab, 162 sous adalimumab). L’évolution du DAS28, mesurée de la ligne de base à la semaine 24, était significativement plus importante dans le groupe de patients tocilizumab (-3,3) que dans le groupe de patients adalimumab (-1,8) [différence -1,5 ; Intervalle de Confiance – IC – 95% -1,8 à -1,1 ; p<0,0001]. 16 des 162 (10%) patients du groupe adalimumab versus 19 des 162 (12%) patients du groupe tocilizumab ont montré des évènements indésirables graves. Un nombre plus élevé de patients du groupe tocilizumab que du groupe adalimumab ont montré un LDL-cholestérol augmenté, une concentration en alanine aminotransférase augmentée et une numération des plaquettes et des neutrophiles diminuée.

Le tocilizumab administré en monothérapie a montré une supériorité sur l’adalimumab administré en monothérapie en termes d’efficacité dans la réduction des signes et symptômes de l’arthrite rhumatoïde, chez des patients pour lesquels un traitement au méthotrexate était jugé inapproprié. Les profils d’évènements indésirables relevés étaient en rapport avec de précédents résultats. Cem Gabay MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 18 March 2013

Financement: F Hoffmann-La Roche

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ