#thelancet #diabètedetype2 #tirzépatide #insulineglargine Tirzépatide versus insuline glargine dans le diabète de type 2 et l'augmentation du risque cardiovasculaire (SURPASS-4) : un essai de phase 3 randomisé, ouvert, en groupes parallèles, multicentrique

Exemple de petit-déjeuner végétalien riche en fibres, adapté aux personnes souffrant de diabète de type 2.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Type_2_diabetes

 

Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité, en mettant un accent particulier sur la sécurité cardiovasculaire, du nouveau tirzepatide, agoniste des récepteurs GIP et GLP-1, par rapport à l'insuline glargine chez les adultes atteints de diabète de type 2 et à risque cardiovasculaire élevé insuffisamment contrôlés par des médicaments hypoglycémiants oraux.

Cette étude de phase 3 en ouvert, en groupes parallèles, a été réalisée dans 187 sites dans 14 pays sur cinq continents. Les participants éligibles, âgés de 18 ans ou plus, avaient un diabète de type 2 traité avec une combinaison de metformine, de sulfonylurée ou d'inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose-2, une hémoglobine glyquée (HbA1_c) de base de 7,5 à 10,5% (58-91 mmol/mol), un indice de masse corporelle de 25 kg/m2 ou plus, et une maladie cardiovasculaire établie ou un risque élevé d'événements cardiovasculaires. Les participants ont été assignés au hasard (1:1:1:3) par le truchement d’(un système de réponse Web interactif à une injection sous-cutanée de tirzépatide une fois par semaine (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou de glargine (100 U/mL) , titré pour atteindre une glycémie à jeun inférieure à 100 mg/dL. Le critère d'évaluation principal était la non-infériorité (limite de non-infériorité à 0,3 %) du tirzépatide 10 mg ou 15 mg, ou les deux, par rapport à la glargine dans la variation de l'HbA1c par rapport au départ à 52 semaines. Tous les participants ont été traités pendant au moins 52 semaines, le traitement étant poursuivi pendant un maximum de 104 semaines ou jusqu'à la fin de l'étude pour recueillir et évaluer les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE). Les mesures d'innocuité ont été évaluées sur toute la période d'étude.

Les patients ont été recrutés entre le 20 novembre 2018 et le 30 décembre 2019. 3045 participants ont été sélectionnés, avec 2002 participants assignés au hasard au tirzepatide ou à la glargine. 1995 a reçu au moins une dose de tirzépatide 5 mg (n=329, 17 %), 10 mg (n=328, 16 %) ou 15 mg (n=338, 17 %) ou de glargine (n=1 000, 50 %), et ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée. À 52 semaines, les modifications moyennes de l'HbA1c avec le tirzépatide étaient de -2,43% (Déviation Standard [SD] 0,05) avec 10 mg et de -2,58 % (0,05) avec 15 mg, contre -1,44% (0,03) avec glargine. La différence de traitement estimée par rapport à la glargine était de -0,99 % (Intervalle de Confiance [IC] 97,5 % ajusté en fonction de la multiplicité -1,13 à -0,86) pour le tirzépatide 10 mg et -1,14 % (-1,28 à -1,00) pour 15 mg, et la marge de non-infériorité de 0,3 % a été respectée pour les deux doses. Les nausées (12 à 23 %), la diarrhée (13 à 22 %), la diminution de l'appétit (9 à 11 %) et les vomissements (5 à 9 %) étaient plus fréquents avec le tirzépatide qu'avec la glargine (nausées 2 %, diarrhée 4 %, diminution appétit < 1 % et vomissements 2 %, respectivement) ; la plupart des cas étaient légers à modérés et sont survenus pendant la phase d'augmentation de la dose. Le pourcentage de participants souffrant d'hypoglycémie (glucose <54 mg/dL ou sévère) était plus faible avec le tirzépatide (6-9 %) par rapport à la glargine (19 %), en particulier chez les participants ne prenant pas de sulfonylurées (tirzépatide 1-3% contre glargine 16 %) . Des événements MACE-4 déterminés (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable) se sont produits chez 109 participants et n'ont pas augmenté sous tirzépatide par rapport à la glargine (rapport de risque 0,74, IC 95 % 0,51 à 1,08) . 60 décès (n=25 [3%] tirzépatide ; n=35 [4%] glargine) sont survenus au cours de l'étude. (…).

Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé, le tirzépatide, par rapport à la glargine, a démontré une réduction de l'HbA1_c plus importante et cliniquement significative avec une incidence plus faible d'hypoglycémie à la semaine 52. Le traitement par tirzépatide n'a pas été associé à un risque cardiovasculaire excessif. Prof Stefano Del Prato, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 18 octobre 2021

Financement : Eli Lilly

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #diabètedetype2 #tirzépatide #récepteurGIP #RécepteurGLP-1 Efficacité et sécurité d'un nouvel agoniste des récepteurs GIP et GLP-1, le tirzépatide, chez les patients atteints de diabète de type 2 (SURPASS-1): un essai de phase 3 randomisé en double aveugle

 

Glomérulosclérose nodulaire dans le syndrome de Kimmelstein - Wilson; co-morbidité rencontrée chez les patients atteint de pathologie diabétique installée depuis longtemps
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Néphropathie_diabétique

Malgré les progrès des soins, de nombreuses personnes atteintes de diabète de type 2 n'atteignent pas les objectifs de traitement ; ainsi, le développement de nouvelles thérapies est nécessaire. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité d'un nouveau polypeptide à activité insulinotrope double glucose-dépendant et d'un agoniste des récepteurs du GLP-1 en monothérapie par le tirzepatide par rapport à un placebo chez les personnes atteintes de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par le régime et l'exercice seuls.

Nous avons mené un essai de phase 3 en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo (SURPASS-1), de 40 semaines dans 52 centres de recherche médicale et hôpitaux en Inde, au Japon, au Mexique et aux États-Unis. Les participants adultes (≥ 18 ans) ont été inclus s'ils avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par le régime alimentaire et l'exercice seuls et s'ils étaient naïfs de traitement antidiabétique injectable. Les participants ont été assignés au hasard (1:1:1:1) via une séquence aléatoire générée par ordinateur à une fois par semaine du tirzépatide (5, 10 ou 15 mg) ou un placebo. Tous les participants, les investigateurs et le promoteur ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était la variation moyenne de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) par rapport au départ à 40 semaines.

Du 3 juin 2019 au 28 octobre 2020, sur 705 personnes évaluées pour l'éligibilité, 478 d’entre elles (moyenne de référence HbA1c : 7,9 % [63 mmol/mol], d’âge : 54,1 ans [SD 11,9], répartition par sexe : 231 [48 %] femmes, durée moyenne du diabète : 4,7 ans et d’indice de masse corporelle : 31,9 kg/m2) ont été randomisées pour recevoir le tirzépatide 5 mg (n=121 [25 %]), le tirzépatide 10 mg (n=121 [25 %] ]), tirzépatide 15 mg (n=121 [25 %]) ou le placebo (n=115 [24 %]). 66 (14 %) participants ont arrêté le médicament à l'étude et 50 (10 %) ont arrêté l'étude prématurément. À 40 semaines, toutes les doses administrées de tirzépatide étaient supérieures au placebo pour des changements par rapport à la ligne de base des cibles d'HbA1c, de glycémie à jeun, de poids corporel et d'HbA1c inférieures à 7,0 % (<53 mmol/mol) et inférieures à 5,7 % (< 39 mmol/mol). L'HbA1c moyenne a diminué par rapport aux valeurs initiales de 1,87% (20 mmol/mol) avec le tirzépatide 5 mg, de 1,89% (21 mmol/mol) avec le tirzépatide 10 mg et de 2,07 % (23 mmol/mol) avec le tirzépatide 15 mg versus +0,04 % avec le placebo (+0,4 mmol/mol), entraînant des différences de traitement estimées par rapport au placebo de -1,91 % (-21 mmol/mol) avec le tirzépatide 5 mg, -1,93 % ( -21 mmol/mol) avec le tirzépatide 10 mg, et -2·11% (-23 mmol/mol) avec le tirzépatide 15 mg (tous p<0,0001). Plus de participants sous tirzépatide que sous placebo ont atteint les objectifs d'HbA1c de moins de 7,0 % (<53 mmol/mol ; 87 à 92 % contre 20 %) et de 6,5 % ou moins (≤48 mmol/mol ; 81 à 86 % vs 10 %) et 31 à 52 % des patients sous tirzépatide versus 1 % sous placebo ont atteint une HbA1c inférieure à 5,7 % (< 39 mmol/mol). Le tirzépatide a induit une perte de poids corporel dose-dépendante allant de 7,0 à 9,5 kg. Les événements indésirables les plus fréquents avec le tirzépatide étaient des événements gastro-intestinaux légers à modérés et transitoires, notamment des nausées (12 à 18 % contre 6 %), des diarrhées (12 à 14 % contre 8 %) et des vomissements (2 à 6 % contre 2 %). . Aucune hypoglycémie cliniquement significative (<54 mg/dL [<3 mmol/L]) ou sévère n'a été rapportée avec le tirzépatide. Un décès est survenu dans le groupe placebo.

Le tirzépatide a montré de solides améliorations du contrôle glycémique et du poids corporel, sans augmentation du risque d'hypoglycémie. Le profil d'innocuité était cohérent avec celui des agonistes des récepteurs du GLP-1, indiquant une utilisation potentielle en monothérapie du tirzépatide pour le traitement du diabète de type 2. Julio Rosenstock, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 26 juin 2021

Financement : Eli Lilly & Company

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ