#trendsinendocrinologyandmetabolism #axedesignalisation #hypotalamus #hypophyse #ovaire Mécanismes hypothalamiques de la perturbation de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien associée à l'obésité

Hypothalamus et facteurs circulants dans le contrôle du bilan énergétique. L'insuline et la leptine fournissent des signaux métaboliques périphériques aux neurones POMC et AgRP/NPY dans l'ARC. L'α-MSH clivée de la POMC active les neurones exprimant MC3/4R pour réduire la consommation de nourriture et augmenter la consommation d'énergie. AgRP et NPY sont libérés des neurones AgRP/NPY. AgRP augmente l'apport alimentaire et réduit la consommation d'énergie en bloquant l'effet de l'α-MSH sur MC3/4R. Le NPY augmente la prise de poids via l'activation des récepteurs NPY. Abréviations : 3V, troisième ventricule ; α-MSH, hormone stimulant les α-mélanocytes ; AgRP, peptideapparenté à l'agouti ; ARC, noyau arqué ; CART, transcrit régulé par la cocaïne et les amphétamines ; DMH, hypothalamus dorsomédian ; IR, récepteur de l'insuline ; LEPR, récepteur de la leptine; LH, hypothalamus latéral ; MC3/4R, récepteur de la mélanocortine 3 et 4 ; ME, éminence médiane ; NPY, neuropeptide Y; POA, aire préoptique chez l'homme et le singe ; POMC, proopiomélanocortine ; PVN, noyaux paraventriculaires; VMG, hypothalamus ventromédian; YR, récepteur du neuropeptide Y. 

 

Les troubles ovulatoires sont la caractéristique clinique la plus courante chez les femmes obèses. L'initiation de l'ovulation nécessite physiologiquement une poussée d'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) libérée par les neurones à GnRH situés dans l'hypothalamus. Ces neurones à GnRH reçoivent des signaux métaboliques de la circulation et des neurones vicinaux pour réguler la libération de GnRH. La leptine agit indirectement sur la GnRH via des neurones exprimant le récepteur de la leptine adjacent (LEPR) tels que la proopiomélanocortine (POMC), le neuropeptide Y (NPY)/peptide lié à l'agouti (AgRP) et les neurones de l'oxyde nitrique neuronal (NO) synthase (nNOS) pour affecter les activités neuronales de la GnRH. De plus, l'inflammation hypothalamique affecte également l'ovulation indépendamment de l'obésité. Par conséquent, cette revue se concentre sur les mécanismes hypothalamiques qui sous-tendent la perturbation de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien (HPO) pendant l'obésité avec une tentative de promouvoir de futures études et/ou de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les troubles ovulatoires dans l'obésité. Xiaolin Chen, et al, dans Trends in Encocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 18 janvier 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle Science Direct / Préparation post : NZ

#thenlancetdiabetesandendocrinology #obésité #setmelanotide Efficacité et innocuité du setmelanotide, un agoniste de MC4R, chez des sujets atteints d’obésité sévère due à une déficience de LEPR ou POMC : essais multicentriques de phase 3, à simple bras, en ouvert

L'obésité atteignait 5% de la population Française en 1983, 16% de la population en est atteinte aujourd'hui (2020). 
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Ob%C3%A9sit%C3%A9_en_France

Le récepteur à mélanocortine 4 (MC4R), un élément de la voie de signalisation leptine-mélanocortine, joue un rôle dans la régulation du poids corporel. Les obésités sévères précoces peuvent être causées par de variants bialléliques de gènes affectant la voie de signalisation MC4R. Nous rapportons les résultats d’essais visant à évaluer les effets de l’agoniste de MC4R setmelanotide chez des sujets atteints d’obésité sévère due à une déficience en pro-opiomélanocortine (POMC) ou une obésité due à une déficience en récepteur à la leptine (LEPR).

Ces essais multicentriques de phase 3 à simple bras, ouverts, ont été réalisés dans 10 hôpitaux situés au Canada, aux USA, en Belgique, France, Allemagne, au Pays-Bas, et au Royaume-Uni. Les participants, âgés de 6 ans ou plus, atteints d’obésité due à une déficience en POMC ou LEPR, ont reçu la setmelanotide en ouvert, pendant 12 semaines. Les participants, présentant une perte de poids d’au moins 5 kg (ou ≥ 5% si leur poids corporel < 100 kg à la ligne de base) intégraient une séquence de retrait du médicament de 8 semaines contrôlée par placebo (comprenant notamment 4 semaines d’administration de setmelanotide ou du placebo en aveugle) ; suivi de 32 semaines additionnelles de traitement en ouvert. Le critère principal de cette étude, évalué chez les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui pouvaient justifier d’une évaluation à la ligne de base (ensemble d’analyse intégral), était la proportion de participants présentant une perte de poids corporel d’au moins 10% en comparaison du poids corporel à la ligne de base à 1 ans. Un critère secondaire clé était le pourcentage moyen de changement du score le plus élevé de niveau de faim selon l’échelle de Likert comprenant 11 niveaux au cours d’approximativement un an de traitement ; évalué sur un échantillon de participants âgés de 12 ans et plus dans l’ensemble d’analyse intégral qui présentaient une perte de poids corporel d’au moins 5 kg (ou ≥ 5% chez les participants pédiatriques si leur poids corporel à la ligne de base était < 100 kg) sur la période de traitement en ouvert de 12 semaines et qui étaient ensuite intégrés à la séquence de retrait du médicament, indépendamment de la suite donnée à leur participation. (…).

Entre le 14 février 2017 et le 7 septembre 2018, dix sujets ont été recrutés pour participer à l’essai POMC et 11 sujets ont été recrutés pour participer à l’essai LEPR, et inclus dans l’ensemble d’analyse intégral et les groupes d’analyse de l’innocuité. Huit sujets (80%) participant à l’essai POMC et cinq sujets (45%) participant à l’essai LEPR ont obtenu une perte de poids corporel d’au moins 10% à un an. Le pourcentage moyen du changement du score du niveau de faim le plus élevé était de -27.1% (n=7 ; Intervalle de Confiance [IC] 90% de -40.6 à -15.0% ; p=0.0005) dans l’essai POMC et de -43.7% (n=7 ; de -54.8 à -29.1 ; p<0.0001) dans l’essai LEPR. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient réactions au niveau du site d’injection et hyperpigmentation, rapportés chez les 10 participants à l’essai POMC ; des nausées étant rapportées chez cinq participants et des vomissements chez trois participant à cet essai. Dans l’essai LEPR, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient réaction au niveau du site d’injection chez les 11 participants, troubles cutanés chez cinq participants, et nausées chez quatre participants à cet essai. Aucun événement indésirable grave lié au traitement n’est survenu, ni dans l’essai POMC, ni dans l’essai LEPR.

Nos résultats soutiennent la setmelanotide comme traitement contre l’obésité et l’hyperphagie causée par une déficience en POMC ou LEPR. Prof Karine Clément, MD, et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 30 octobre 2020

Financement : Rythm Pharmaceuticals.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#Cell #cycleglucoseacidegras #leptine #glucose #homéostasie La leptine soumet le cycle du glucose-acide gras à régulation pour maintenir l’homéostasie du glucose pendant le jeune

Net hepatic glycogenolysis = Glycogénolyse hépatique nette
Plasma glucose / insulin = Glucose / Insuline plasmatique
Plasma glucose = Glucose plasmatique
Hepatic pyruvate = Pyruvate hépatique
Plasma leptin = Leptine plasmatique
Hepatic acetyl-CoA = Acétyl CoA hépatique
Ketogenesis = Cétogénèse
HPA axis activity = activité de l'axe hypothalamo - pituitaire - surrénal
lipolysis = lipolyse
WAT = Tissu Adipeux Blanc

La transition de l’état de satiété à un état à jeun implique la transition d’un métabolisme glucidique activé à un métabolisme des lipides activé, dont on sait que la régulation dépend principalement des niveaux d’insuline plasmatique. Ici, nous montrons chez le rat vigile que l’insulinopénie en soi n’en est pas responsable ; mais qu’en revanche, à la fois une hypoleptinémie et une insulinopénie sont nécessaires à cette transition métabolique. De plus, nous montrons que l’hypoleptinémie soumet le cycle du glucose et de l’acide gras à régulation par l’activation de l’axe hypothalamique - pituitaire - surrénal, résultant en une augmentation des taux de lipolyse au niveau du tissu adipeux blanc (WAT) et des contenus hépatiques en acétyl-coenzyme A (CoA) augmentés, essentiels pour le maintien de la néoglucogénèse au cours du jeune. Nous montrons aussi qu’au cours d’un jeune prolongé, la limitation des substrats due aux niveaux diminués du cycle glucose-alanine a pour effet de diminuer les taux mitochondriaux d’anaplérose, d’oxydation et de néoglucogénèse. Prises dans leur ensemble, ces données permettent l’identification d’un contrôle du cycle du glucose et de l’acide gras par la leptine intégrant des réponses musculaires, adipeuses et hépatiques pour promouvoir une transition d’un métabolisme glucidique activé à un état du métabolisme lipidique activé ; et du maintien de l’homéostasie du glucose au cours du jeune. Rachel J. Perry et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 4 janvier 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ     

#trendsinendocrinologyandmetabolism #homéostasieénergétique #amyline #leptine Amyline et leptine : co-régulateurs de l’homéostasie énergétique et du développement neuronal

Gene transcription = Transcription génique
Food intake = Prise alimentaire
Body weight gain = Prise de poids corporel
Leptin = Leptine
Amylin = Amyline

Modèle hypothétique de sensibilisation de l’hypothalamus ventromédian (VMH) à la leptine induite par l’amyline

Alors que la régulation de l’homéostasie énergétique par l’amyline est bien caractérisée; de récentes données suggèrent que l’amyline est aussi cruciale dans le développement de voies neuronales de l’hypothalamus et du cerveau postérieur (area postrema, AP, noyau du faisceau solitaire, NFS). De nouvelles et excitantes découvertes démontrent l’existence d’interactions amyline-leptine cruciales pour ce qui est de l’altération de l’activité de neurones spécifiques de l’hypothalamus et de l’AP, ainsi qu’un rôle pour l’amyline en sa qualité nouvellement acquise de nouvelle classe de « sensibilisant à la leptine », amplifiant la signalisation de la leptine à la fois chez les sujets sensibles et résistants à la leptine ; en partie par la stimulation de la production d’IL-6 par la microglie hypothalamique. Cette revue de littérature présente un résumé de ces découvertes et fournit un cadre d’hypothèses pour de futures études destinées à élucider les mécanismes par lesquels l’amyline et la leptine agissent individuellement et conjointement à la fois dans l’altération de l’homéostasie énergétique et le développement neuronal. Barry E. Levin et Thomas A. Lutz, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 décembre 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Schémas du profil IMC et phénotype cardiovasculaire sur une vie entière chez des sujets âgés de 60 à 64 ans de l’étude de cohorte britannique 1946

Le tissu adipeux est un organe vivant, c'est un organe sécrétoire. Iconographie: Max Lafontant, Inserm/UPS 1048-12MC
Source: http://www.diabetologie-pratique.com/journal/articles-par-theme/Physiologie-Physiopathologie

L’excès de tissu adipeux de l’organisme est associé à un risque augmenté de diabète de type 2 et d’hypertension à l’âge adulte et ce risque peut avoir une influence sur la maladie artérielle. Notre but était d’étudier l’impact du profil d’adiposité sur une vie entière sur les risques cardiovasculaires et l’épaisseur intima-media carotidienne (cIMT) plus tard dans la vie chez des participants issus de l’étude de cohorte britannique 1946.

L’enquête nationale sur la Santé et le Développement a été effectuée sur un échantillon de 5 362 accouchements simples chez des parents mariés en Angleterre, Écosse et Pays de Galles, stratifiés en fonction de leur classe sociale, constitué sur une semaine en mars 1946. La présente étude est basée sur les 60% des participants encore en vie et avec adresse présente connue en Angleterre, Écosse et Pays de Galles, qui ont accepté de participer à l’étude après invitation alors âgés de 60 à 64 ans. Nous avons inclus des participants pouvant fournir des mesures d’adiposité sur une vie entière, avec facteurs de risques cardiovasculaires, et mesures cIMT effectuées à 60-64 ans. Les participants ont été classés selon leur poids corporel (poids normal, en surpoids, ou obèse) à chaque âge (36, 43, 53, et 60-64 ans) pendant la période adulte, et le surpoids pendant l’enfance a été évalué. Les shémas d’évolution IMC au cours du temps ont été identifiés et nous avons défini le status d’adiposité en fonction de l’IMC. Nous avons évalué l’association transversale entre la catégorie d’IMC à l’âge de 60-64 ans et la cIMT à l’aide d’une régression linéaire multiple, après ajustement pour les variables parasites.

Nous avons inclus 1273 (45%) des 2 856 participants éligibles en 2006-2010 (à l’âge de 60-64 ans) dans cette étude. En comparaison du poids normal, le surpoids et l’obésité étaient associées à une cIMT (0.029 mm, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.014-0.043) et une pression artérielle systolique (7.95 mm Hg, 5.86-10.0) plus élevées. Une cIMT augmentée, la pression artérielle systolique, la leptine, la prévalence du diabète, et une adiponectine diminuée étaient toutes associées à la durée d’exposition à une adiposité adulte (p<0.0001 pour tous). Nous avons noté peu d’effet additionnel dû à une adiposité pendant l’enfance. Les sujets qui voyaient une baisse de leur IMC pendant la période adulte montraient une cIMT (-0.034 mm, -0.056 à -0.013) et des concentrations en leptine (-0.4 ng/mL, 0.47 à -0.32) plus basses, même si ce changement n’était pas durable, que ceux qui n’avaient jamais perdu de poids.

Une plus longue exposition à une adiposité élevée dès l’âge adulte a montré un effet cumulatif délétère sur le phénotype cardiovasculaire plus tard dans la vie. Une diminution de l’IMC, même de courte durée, était associée à une diminution de la cIMT et une amélioration du profil de facteur de risques cardiovasculaires. Ces résultats suggèrent qu'il vaut la peine de perdre de poids, à tout âge pendant la période adulte, et que cela peut se révéler bénéfique sur le plan cardiovasculaire à long terme. Marietta Charakida PhD et al, dans The Lancet diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 21 mai 2014

Financement : Medical Research Council et British Heart Foundation

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Adipokines et diabète gestationnel

Adipocytes humains.
Source iconographique et légendaire: http://www.i2mc.inserm.fr/33601914/0/fiche___pagelibre/&RH=1310392587568

Le diabète gestationnel est caractérisé par une intolérance au glucose dont le début,ou la découverte par le médecin se situent pendant la grossesse. Cette maladie montre des facettes propres au syndrome métabolique ;  notamment obésité, résistance à l’insuline, et dyslipidémie. Les adipokines sont un groupe de protéines secrétées par les adipocytes, dont la régulation altérée en cas d’obésité contribue au développement de complications métaboliques et vasculaires. De récentes études ont décrit le rôle de différentes adipokines dont la leptine, l’adiponectine, le facteur de nécrose tumorale α (TNF α), la protéine de liaison des acides gras (AFABP), la protéine de liaison du rétinol 4 (RBP4), la résistine, NAMPT, SERPINA12, la chimérine, la progranuline, FGF-21, TIMP1, LCN2, AZGP1, l’apeline (APLN), et l’omentine dans le diabète gestationnel. Cette Revue de Littérature fournit un aperçu de ces adipokines clé, de leur régulation, et de leur contribution potentielle dans le développement du diabète gestationnel. Les données actuelles indiquent que les adipokines adiponectine, leptine, TNFα, et AFABP semblent être les plus impliquées dans la physiopathologie du diabète gestationnel. Prof Mathias Fasshauer MD et al, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant – première, 30 décembre 2013

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

L'action de la leptine dans le développement pubertaire: avancées récentes et questions non résolues

La leptine et ses tissus cibles.
Leptin=Leptine
Hypothalamus=Hypothalamus
Pituitary gland: Hypophyse
Gonads=Gonades
Adrenal gland=Surrénales
Adrenal Androgen Synthesis=Synthèse d'Androgènes Surrélaliens
Epiphyseal Growth Plate=Plaque de Croissance Epiphysaire
Source: www.nature.com/.../v27/n8/full/0802328a.html

Dans les années récentes, nous avons assisté à une avancée considérable dans les processus impliqués dans le développement pubertaire. Cela est dû en grande partie à la découverte de la kisspeptine et de son rôle fondamental dans le contrôle de la physiologie de la reproduction. De plus, la relation supposée entre l'augmentation de la prévalence de l'obésité infantile et l'apparente baisse de l'âge du déclenchement de la puberté chez les filles, a généré un intérêt croissant dans l'identification des mécanismes par lesquels la nutrition influence la maturation de l'axe de la reproduction. Cette revue de littérature braque son objectif sur les données récentes de la littérature dévoilant les sites d'action de la leptine dans le développement pubertaire, grâce aux techniques nouvelles de biologie moléculaire aux modèles de souris transgéniques. Cette revue de littérature met aussi l'accent sur les domaines où règnent des opinions discordantes et sur les questions restant sans réponse à ce jour. Carol F. Elias in Trends in Endocrinology and Metabolism - 754, disponible en ligne le 4 octobre 2011, sous presse.

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Vers une cartographie sérotonine-dépendante de la leptine

Leptine et organes cibles. Source: http://www.lusinebio.blogspot.com/

La leptine exerce un contrôle sur le métabolisme énergétique, la reproduction et l'activité de synthèse de la masse osseuse. Ces données suggèrent la question suivante: la médiation desdits effets de la leptine se fait-elle par des circuits neuronaux communs? Historiquement, l'hypothalamus est désigné comme le site régulateur de la signalisation de la leptine dans le cerveau. De récentes études génétiques indiquent cependant que ces fonctions physiologiques, notamment la régulation de l'appétit et de l'activité de synthèse de la masse osseuse par la leptine, ont lieu par l'intermédiaire de l'inhibition de la synthèse et du relâchement de sérotonine (5-hydroxytryptamine) par les neurones du tronc cérébral. Ici, nous passons en revue comment ces découvertes ont redéfini la cartographie de la signalisation de la leptine dans le cerveau. Cela a mené à des études prouvant que l'inhibition sélective de l'axe leptine-sérotonine offre une approche thérapeutique fiable dans le traitement des désordres de l'appétit. Franck Oury and Gerard Karsenty, in Trends in Endocrinology and Metabolism-735, Online 24 May 2011, in press

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ

Bases moléculaires de l'obésité associée au Syndrome de Bardet-Biedl

Syndrome de Bardet-Biedl (BBS): une maladie du cil. Les patients BBS montrent une variété de symptomes dont obésité et polydactylie (en haut à droite). Récemment, nous avons découvert qu'un core de protéines complexes BBS gère le transport des vésicules vers le cil primaire (en bas à gauche). Source: The Nachury Lab. Ecole de Médecine, Université de Stanford. http://www.nachury.openwetware.org/  

Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) est un trouble héréditaire rare associé à diverses anomalies dont obésité, rétinopathie, altération de la fonction rénale, polydactylie, difficultés d'apprentissage et hypogonadisme. Cet article discute de ces anomalies, altérant l'équilibre énergétique et conduisant à l'obésité du sujet BBS. L'accent est également mis sur les récentes évidences du rôle de la leptine par son action sur l'hypothalamus. En effet, les protéines BBS sont apparues comme d'importants médiateurs du trafic intracellulaire des récepteurs à la leptine; la perte des gènes BBS résulte en une résistance à la leptine, probablement due à une mauvaise régulation du récepteur à la leptine dans un échantillon de neurones répondant à la leptine. Ces récentes découvertes sont prometteuses pour l'amélioration de la prise en charge clinique des patients BBS. La pertinence de ces données dans le cadre de l'obésité commune est aussi discutée. Deng-Fu Guo and Kamal Rahmouni, in Trends in Endocrinology and Metabolism-720, online 26 April 2011, in press.

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ