#thelancet #ustekinumab #adalimumab #maladiedecrohn Ustekinumab versus adalimumab pour le traitement d'induction et d'entretien chez les patients naïfs de traitement biologique atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active : un essai de phase 3b multicentrique, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles

Prévalence des MICI dans le monde (source: ONU)
Source iconographique et légendaire: https://www.afa.asso.fr/maladie-inflammatoire-chronique-de-linstestin/comprendre-la-maladie/maladie-de-crohn/frequence-maladie-crohn/

Les essais comparatifs actifs sont importants pour éclairer le choix du patient et du médecin. Notre objectif était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de la monothérapie avec l'ustekinumab ou l'adalimumab chez les patients naïfs de traitement biologique atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère.

Nous avons mené un essai randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, avec comparateur actif, de phase 3b (SEAVUE) dans 121 hôpitaux ou cabinets privés situés dans 18 pays. Nous avons inclus des patients naïfs de traitement biologique âgés de 18 ans ou plus atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active, présentant un score de l'indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) de 220 à 450, qui n'avaient pas répondu ou étaient intolérants au traitement conventionnel (ou étaient dépendants des corticostéroïdes) et avait au moins un ulcère de n'importe quelle taille lors de l'évaluation endoscopique de base. Les patients éligibles ont été randomisés (1 : 1 ; via un système de réponse Web interactif) pour recevoir de l'ustekinumab (environ 6 mg/kg par voie intraveineuse au jour 0, puis 90 mg par voie sous-cutanée une fois toutes les 8 semaines) ou de l'adalimumab (160 mg au jour 0, 80 mg à 2 semaines, puis 40 mg une fois toutes les 2 semaines, par voie sous-cutanée) jusqu'à la semaine 56. Les traitements à l'étude ont été administrés en monothérapie et sans modification de dose. Les patients, les enquêteurs et le personnel du site de l'étude ont été masqués pour ce qui est de l'affectation au groupe de traitement. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique (score CDAI < 150) à la semaine 52 dans la population en intention de traiter (c'est-à-dire tous les patients assignés au hasard à un groupe de traitement).

Entre le 28 juin 2018 et le 12 décembre 2019, 633 patients ont été évalués pour déterminer leur admissibilité et 386 ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir l'ustekinumab (n=191) ou l'adalimumab (n=195). 29 (15 %) des 191 patients du groupe ustekinumab et 46 (24 %) des 195 patients du groupe adalimumab ont arrêté le traitement à l'étude avant la semaine 52. Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes ustekinumab et adalimumab concernant la survenue du critère principal ; à la semaine 52, 124 (65 %) des 191 patients du groupe ustekinumab contre 119 (61 %) des 195 patients du groupe adalimumab étaient en rémission clinique (différence entre les groupes 4 %, IC à 95 % -6 à 14 ; p= 0·42). La sécurité pour les deux groupes était conforme aux rapports précédents. Des infections graves ont été signalées chez quatre (2 %) des 191 patients du groupe ustekinumab et cinq (3 %) des 195 patients du groupe adalimumab. Aucun décès n'est survenu jusqu'à la semaine 52 de l'étude.

Les monothérapies à l'ustekinumab et à l'adalimumab ont toutes deux été très efficaces dans cette population de patients naïfs de traitement biologique, sans différence dans le résultat principal entre les médicaments. Prof Bruce E Sands, MD, et al, dans The Lancet, publié en ligne en avant-première, 11 juin 2022

Financement : Janssen Scientific Affairs

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #risankizumab #maladiedecrohn Le risankizumab en traitement d'entretien de la maladie de Crohn active modérée à sévère : résultats de l'essai d'entretien multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, de phase 3 FORTIFY

 

Source iconographique: https://www.senup.com/blog/maladie-de-crohn/

Il existe un grand besoin non satisfait de nouvelles thérapies avec de nouveaux mécanismes d'action pour les patients atteints de la maladie de Crohn. Les études ADVANCE et MOTIVATE ont montré que le risankizumab intraveineux, un anticorps sélectif p19 anti-interleukine (IL)-23, était efficace et bien toléré en tant que traitement d'induction. Nous rapportons ici l'efficacité et l'innocuité du risankizumab sous-cutané en tant que traitement d'entretien.

FORTIFY est une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de sevrage d'entretien dans 273 centres cliniques dans 44 pays d'Amérique du Nord et du Sud, d'Europe, d'Océanie, d'Afrique et de la région Asie-Pacifique qui a recruté des participants avec réponse clinique au risankizumab dans les études d'induction ADVANCE ou MOTIVATE. Les patients des études ADVANCE ou MOTIVATE étaient âgés de 16 à 80 ans et avaient une maladie de Crohn active modérée à sévère. Les patients de la sous-étude FORTIFY 1 ont été à nouveau randomisés (1:1:1) pour recevoir soit du risankizumab sous-cutané à 180 mg, soit du risankizumab sous-cutané à 360 mg, soit un sevrage du risankizumab pour recevoir un placebo sous-cutané (ci-après dénommé sevrage [placebo sous-cutané]). Le traitement était administré toutes les 8 semaines. Les patients ont été stratifiés selon la dose d'induction, la réponse endoscopique post-induction et l'état de rémission clinique. Les patients, les enquêteurs et le personnel de l'étude ont été masqués pour les affectations de traitement. Les co-critères d'évaluation principaux à la semaine 52 étaient la rémission clinique (indice d'activité de la maladie de Crohn [CDAI] dans le protocole américain, ou fréquence des selles et score de douleur abdominale dans le protocole non américain) et la réponse endoscopique chez les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude pendant la période de maintenance de 52 semaines. L'innocuité a été évaluée chez les patients recevant au moins une dose du médicament à l'étude. (...).

712 patients ont été initialement évalués et, entre le 9 avril 2018 et le 24 avril 2020, 542 patients ont été randomisés soit dans le groupe risankizumab 180 mg (n=179), soit dans le groupe risankizumab 360 mg (n=179), soit dans le groupe groupe placebo (n = 184). Des taux de rémission clinique et de réponse endoscopique plus importants ont été atteints avec 360 mg de risankizumab (RK) par rapport au placebo (PB) ; [la rémission clinique CDAI a été atteinte chez 74 (52 %) ​​des 141 patients RK contre 67 (41 %) des 164 patients PB, différence ajustée de 15 % [Intervalle de Confiance -IC- à 95 % 5– 24] ; la rémission clinique en termes de fréquence des selles et score de douleur abdominale a été atteinte chez 73 (52 %) ​​des 141 patients RK contre 65 (40 %) des 164 patients PB, différence ajustée 15 % [5–25] ; ainsi que la rémission clinique en termes de réponse endoscopique chez 66 (47 %) des 141 patients RK contre 36 (22 %) sur 164 patients PB, différence ajustée 28 % [19–37]]. Des taux plus élevés de rémission clinique CDAI et de réponse endoscopique (mais pas de rémission clinique en termes de fréquence des selles et du score de douleur abdominale [p=0·124]) ont également été atteints avec le risankizumab 180 mg par rapport au sevrage (placebo sous-cutané ; la rémission clinique CDAI a été atteinte chez 87 [55 %] sur 157 patients, différence ajustée 15 % [IC 95 % 5–24] ; réponse endoscopique 74 [47 %] sur 157, différence ajustée 26 % [17–35]). Les résultats pour les paramètres endoscopiques et composites plus stricts et les biomarqueurs inflammatoires étaient cohérents avec une relation dose-réponse. Le traitement d'entretien a été bien toléré. Les taux d'événements indésirables étaient similaires entre les groupes, et les événements indésirables les plus fréquemment signalés dans tous les groupes de traitement étaient l'aggravation de la maladie de Crohn, l'arthralgie et les céphalées. 

Le risankizumab sous-cutané est un traitement sûr et efficace pour le maintien de la rémission chez les patients atteints de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active et offre une nouvelle option thérapeutique pour un large éventail de patients en répondant à des critères d'évaluation susceptibles de modifier l'évolution future de la maladie.  Prof Marc Ferrante, MD, et al, dans The Lancet, publié en ligne le 28 mai 2022

Financement : Abbvie

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #maladiedecrohn #ustekinumab Traitement ciblé versus aux soins standard pour les patients atteints de la maladie de Crohn traités par l'ustekinumab (STARDUST) : un essai ouvert, multicentrique et randomisé de phase 3b

Zones lésées (en rouge) dans la maladie de Crohn en comparaison des zones lésées dans la colite ulcéreuse
Source iconographique:https://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_de_Crohn 

 

Une stratégie de traitement ciblé, dans laquelle des cibles de traitement strictement définies facilitent la prise de décision dans la pratique clinique, est préconisée comme approche de gestion optimisée pour certains troubles chroniques. L'objectif de l'essai STARDUST était d'évaluer si une stratégie de traitement ciblé avec une endoscopie précoce, une surveillance régulière des biomarqueurs et des symptômes cliniques et une intensification de la dose pour une activité inflammatoire persistante, réussissait mieux à obtenir une amélioration endoscopique à la semaine 48 qu'une stratégie cliniquement axée stratégie d'entretien chez les patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère recevant de l'ustekinumab.

Cet essai ouvert, multicentrique et randomisé de phase 3b a inclus des adultes atteints de la maladie de Crohn active, modérée à sévère (Score d’Activité de la Maladie de Crohn [CDAI] 220–450 et Score Endoscopique Simple dans la Maladie de Crohn [SES-CD] ≥3) chez lesquels un traitement conventionnel ou un traitement biologique, ou les deux, avaient échoué. Les patients ont reçu environ 6 mg/kg d'ustekinumab par voie intraveineuse au départ et 90 mg d'ustekinumab sous-cutané à la semaine 8. A la semaine 16, les patients présentant une amélioration du CDAI de 70 point par rapport au CDAI au départ étaient répartis au hasard (1:1) pour recevoir un traitement d’entretien standard ou un traitement d'entretien ciblé jusqu'à la semaine 48. La randomisation a été équilibrée en utilisant des blocs permutés au hasard et a été stratifiée selon leur état selon les antécédents biologiques et le score SES-CD de base. Tous les patients qui avaient signé un consentement éclairé, qui n'avaient pas échoué au dépistage et qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l'étude ont été inclus dans les analyses de la semaine 16. Tous les patients inclus dans les analyses de la semaine 16 et assignés au hasard à l'un des régimes de traitement d'entretien ont été inclus dans les analyses d'efficacité et de sécurité de la semaine 48 (c'est-à-dire en intention de traiter). Les patients affectés au bras traitement ciblé ont reçu de l'ustekinumab toutes les 12 semaines ou toutes les 8 semaines en fonction de l'amélioration du SES-CD par rapport au départ et pouvaient passer à toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 48 si les cibles prédéfinies n'étaient pas atteintes. Les patients affectés au bras de traitement standard ont reçu de l'ustekinumab toutes les 12 semaines ou toutes les 8 semaines ; ceux qui recevaient un traitement toutes les 12 semaines pouvaient bénéficier d’une escalade de doses (…). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la réponse endoscopique à la semaine 48 (diminution du score SES-CD ≥ 50 % par rapport à l'inclusion), analysée par imputation des non-répondeurs.

498 patients ont reçu un traitement d'induction standard, dont 440 ont été assignés au hasard au groupe traitement ciblé (n = 219) ou au groupe de traitement standard (n = 221). À la semaine 48, il n'y avait pas de différence significative dans la réponse endoscopique (83 [38 %] des 219 patients versus 66 [30 %] des 221 patients ; p = 0,087), la rémission endoscopique (25 [11 %] versus 32 [15 %] ; p=0·334), cicatrisation muqueuse (31 [14 %] versus 37 [17 %] ; p = 0·449) et rémission clinique (135 [62 %] versus 154 [70 %] ; p= 0·072) entre les deux groupes ; la réponse clinique était significativement plus faible dans le groupe de traitement ciblé que dans le groupe de traitement standard (149 [68 %] versus 172 [78 %] ; p = 0,020). Les autres résultats endoscopiques, cliniques et biomarqueurs n'étaient généralement pas significativement différents entre les groupes. Les événements indésirables apparus sous traitement les plus fréquemment signalés étaient la rhinopharyngite (29 [13 %] des 219 patients du groupe traitement ciblé versus 29 [13 %] des 221 patients du groupe de traitement standard), les douleurs abdominales (23 [11 %] versus 19 [9 %]), arthralgies (24 [11 %] versus 19 [9 %]) et céphalées (24 [11 %] versus 21 [10 %]).

L'escalade rapide du traitement par l'ustekinumab pour les patients atteints de la maladie de Crohn, basée sur la réponse endoscopique précoce, les symptômes cliniques et les biomarqueurs, n'a pas entraîné de résultats endoscopiques significativement meilleurs à la semaine 48 que les seules décisions basées sur les symptômes. Les études futures doivent confirmer si certains sous-groupes de patients pourraient bénéficier d'une stratégie de traitement vers la cible avec l'ustekinumab. Prof Silvio Danese, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 1^er février 2022

Financement : Janssen-Cilag

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#Cell #crohn #microbioteintestinal #tissuadipeux Translocation du Microbiote Intestinal Viable vers le Tissu Adipeux Mésentérique Entraîne la Formation de Graisse Rampante chez les Humains

 

Healthu ileum = Iléon sain
Crohn's disease ileum = Iléon atteint par la maladie de Crohn
Mesenteric adipose = Tissu adipeux mésentérique
Creeping fat = Graisse rampante

Une caractéristique mystérieuse de la maladie de Crohn (CD) est la présence extra-intestinale de « graisse rampante » (CrF) ; il s’agit de l’expansion du tissu adipeux mésentérique autour d’un intestin fibreux enflammé. Dans la présente étude, nous cherchons à définir si la translocation microbienne dans le cas d’une CD représente un indice de développement de la CrF. Nous avons découvert une échantillon bactérien associé à la muqueuse intestinale qui est transloqué en permanence, tout en restant viable dans la CrF présente dans la résection de CD iléale ; et avons identifié Clostridium innocuum comme signature de ce regroupement, avec des variations selon les souches observées entre les prélèvements muqueux et adipeux, suggérant une préférence pour les milieux riches en lipides. Le séquençage ARN sur cellule unique a permis de caractériser la CrF comme pro-fibrotique et pro-adipogénique avec un milieu riche en cellules immunes répondant aux stimuli microbiens, ce que nous confirmons chez la souris gnotobiotique colonisée avec C. innocuum. La validation ex vivo de ces profils d’expression suggère que C. innocuum stimule le remodelage tissulaire via les macrophages M2, menant à un tissu adipeux jouant un rôle barrière contre la dissémination systémique des bactéries. Connie W.Y. Ha, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 septembre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #crohn #ozanimod Ozanimod comme thérapie d’induction chez des patients atteints de la maladie de Crohn : étude de phase 2 à simple bras, prospective, dont l’observateur est maintenu à l’aveugle

Localisation de la maladie de Crohn
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Crohn%27s_Disease.png

Bien que le traitement de la maladie de Crohn se soit amélioré avec le développement des antagonistes du facteur de nécrose tumorale, moins de 50% des patients en obtiennent un bénéfice durable. Une thérapie de maintien durable par administration per os d’autres médicaments demeure un besoin non satisfait à ce jour. Notre but était d’évaluer les effets de l’ozanimod, un composé administré par voie orale ciblant sélectivement les sous-types 1 et 5 du récepteur à sphingosine-1-phosphate, sur l’activité pathologique endoscopique dans la maladie de Crohn.

L’étude STEPSTONE est un essai clinique multicentrique de phase 2 réalisé chez des adultes atteints d’une maladie de Crohn à activité modérée à sévère, recrutés dans 28 hôpitaux et centres de recherche communautaires situés au Canada, États-Unis d’Amérique, en Hongrie, Pologne, et Ukraine. Tous les patients ont commencé le traitement à dose croissante sur une période de 7 jours (4 jours sous ozanimod 0.25 mg / jour suivi de 3 jours sous ozanimod 0.5 mg / jour). Les patients ont ensuite reçu l’ozanimod 1.0 mg per os (1 capsule / jour) sur une période de 11 semaines, ces 2 périodes formant la phase d’induction de 12 semaines ; elle-même suivie d’une phase d’extension de 100 semaines. Le critère principal d’évaluation était l’évolution du Score d’Activité Endoscopique du Crohn (SES-CD) depuis la ligne de base jusqu’à la semaine 12, déterminé par lecture à simple insu centralisée. Le compte rendu des données a été réalisé sur la population en intention de traiter. (…).

69 patients ont été recrutés entre le 17 novembre 2015 et le 28 août 2016. À la semaine 12, le changement moyen en SES-CD à partir de la ligne de base était de -2.2 (Déviation Standard [SD] 6.0) ; et 16 (23.2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 13.9-34.9) patients ont présenté une réponse endoscopique. Une réduction à partir de la ligne de base de l’ Indice d’Activité de la maladie de Crohn (CDAI) était également observée (moyenne du changement observée -130.4 [DS 103.9]). La rémission sur le plan clinique (CDAI < 150 points) était présente chez 27 (39.1%, IC 95% 27.6-51.6) patients, et une réponse (baisse du CDAI à partir de la ligne de base ≥100 ) présente chez 39 (56.5%, IC 95% 44.0-68.4) patients. L’évolution moyenne à partir de la ligne de base à partir des résultats obtenus chez les patients des scores sur deux paramètres différents (PRO2, fréquence des selles, indice de douleur abdominale) était de -66.1 (DS 65.4). La moyenne des changements à partir de la ligne de base du Score d’Activité Histologique de Geboes (GHAS) était de -5.9 (DS 11.0) et celle de l’Index Histopatholoqique de Robart (RHI) -10.6 (25.1).

Les évènements indésirables les plus fréquemment imputables à la maladie de Crohn ont été relevés chez 18 (26%) patients. Les évènements indésirables graves liés aux traitements les plus fréquemment rapportés étaient maladie de Crohn per se (six [9%]) et abcès abdominal (deux [3%]).

Des améliorations sur les plans endoscopique, histologique, et clinique ont été relevés au cours des 12 semaines d’initiation du traitement à base d’ozanimod chez les patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère. Des essais cliniques de phase 3 contrôlés par placebo ont été initiés. Brian G Feagan, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 15 juin 2020 

Financement : Celgene Corporation

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #infliximab #biosimilaire Concentrations sériques après passage du traitement infliximab princeps au biosimilaire CT-P13 chez des patients atteints de maladie inflammatoire intestinale inactive (SECURE) : étude ouverte et multicentrique de non-infériorité de phase 4

Colite ulcérative chronique
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Chronic_Ulcerative_Colitis_2.jpg

Le traitement biologique des maladies inflammatoires intestinales chroniques ont amélioré les résultats chez les patients, mais augmenté les coûts des traitements. Le passage du traitement infliximab princeps à un biosimilaire peut réduire les coûts, mais les données prospectives relatives à la pharmacocinétique et la potentielle immunogénécité sont rares. Notre but était de montrer que les concentrations sériques en infliximab obtenues par l’administration du biosimilaire CT-P13 sont non-inférieures à celles obtenues par l’administration du médicament princeps avec infliximab comme principe actif, après passage du médicament infliximab princeps au biosimilaire, chez des patients atteints de maladie inflammatoire intestinale.

SECURE était une étude prospective, ouverte, interventionnelle, de non-infériorité, multicentrique, de phase 4, réalisée dans 13 centres médicaux universitaires et non-universitaires situés Belgique et aux Pays-Bas. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, étaient atteints de colite ulcéreuse ou maladie de Crohn; ces patients étaient en rémission clinique, et ils étaient tous en traitement continu sous médicament infliximab princeps depuis plus de 30 semaines. Les patients sont passés du médicament infliximab princeps au CT-P13, à une dose et une durée de perfusion identique à celle du médicament infliximab d’origine (c’est-à-dire environ 5 mg/kg toutes les 7-9 semaines). Les patients ont été suivis pendant 16 semaines après le passage du premier au second médicament, avec des concentrations en infliximab mesurées à la ligne de base (avant l’administration de la première dose de CT-P13), à 8 semaines, et à 16 semaines. Le critère principal était les concentrations sériques en infliximab 16 semaines après passage du princeps au biosimilaire, évaluées séparément chez les patients atteints de colite ulcéreuse et chez les patients atteints de maladie de Crohn, dans la population per-protocole qui incluait touts les patients en mesure de présenter des mesures de concentrations sériques sans violation de protocole. La marge de non-infériorité était fixée à 15% (l’hypothèse nulle étant représentée par une moyenne géométrique des concentrations sériques en infliximab à 16 semaines égale ou inférieure à 85% de celle de la ligne de base). Les analyses d’innocuité étaient effectuées sur la population d’évaluation de l’innocuité, qui incluait les participants qui avaient reçu au moins une dose de CT-P13 et qui avaient subi au moins une mesure d’innocuité du médicament après avoir pris cette dose de médicament. (…). Cet essai est terminé.

Entre le 5 juin 2015 et le 6 avril 2016, 120 patients atteints de maladie inflammatoire intestinale ont été recrutés : 59 étaient atteints de colite ulcéreuse et 61 de maladie de Crohn. 46 des patients atteints de colite ulcéreuse et 42 des patients atteints de maladie de Crohn ont constitué la population per protocole. La moyenne géométrique des concentrations en infliximab à la semaine 16 (CT-P13) en comparaison de celle à la ligne de base (médicament princeps) était de 110.1% (Intervalle de Confiance [IC] 96.0-126.0) chez les patients atteints de colite ulcéreuse et de 107.6% (97.4-118.8) chez ceux atteints de maladie de Crohn. Dans les deux cas, la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 90% était plus élevée que la marge de non infériorité de 85% fixée à l’avance. Six événements indésirables graves ont été rapportés chez six patients. Seul un de ces événements indésirables, un abcès du périnée, a été déclaré lié au traitement à l’étude.

Le passage du médicament princeps au CT-P13 est sûr et bien toléré chez les patients atteints de maladie inflammatoire intestinale en rémission. De futurs essais cliniques seront nécessaires pour évaluer le passage au CT-P13 chez des patients atteints de maladie active. Anne S Stik, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 29 mars 2018

Financement : Mundipharma

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #maladiedecrohn #adalimumab Effet d’une gestion rigoureuse du contrôle de la maladie de Crohn (CALM) : essai de phase 3, multicentrique, randomisé, contrôlé

Coloscopie d'une maladie de Crohn
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Maladie_de_Crohn#/media/File:CD_colitis_2.jpg

Les biomarqueurs de l’inflammation intestinale, comme la calprotectine et la protéine C-réactive, ont été recommandées pour le monitorage des patients atteints de la maladie de Crohn ; quoi qu’il en soit, la réelle efficacité de leur utilisation pour les décisions dans les prescriptions de traitements reste à déterminer. Notre but était de comparer les résultats endoscopiques et cliniques chez les patients atteints de maladie de Crohn modérée à sévère, sous gestion d’un algorithme rigoureux par un algorithme de contrôle étroit des symptômes cliniques et des biomarqueurs versus patients gérés par algorithme de gestion clinique.

CALM était un essai de phase 3 ouvert, randomisé, contrôlé, réalisé dans 74 hôpitaux et centres de jour situés dans 22 pays, où l’évaluation des patients adultes - qui n’avaient pas été reçu d’ immunomodulateur ou traitement biologique au préalable - était effectuée par endoscopie active de la maladie de Crohn (Index de Sévérité Endoscopique de la Maladie de Crohn [CDEIS] > 6 ; somme des pointages > 6 au niveau de un ou plusieurs segments atteints par les ulcères), Index d’Activité de la Maladie de Crohn (CDAI) de 150-450 dépendant de la dose de prednisone à la ligne de base.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) dans le groupe contrôle étroit ou gestion clinique, stratifiés par statut tabagique (oui/non), poids corporel (<70 kg ou >70 kg), et durée de la maladie (≤ 2 ans ou > 2 ans) après 8 semaines de traitement d’induction à la prednisone, ou plus tôt si leur maladie était active. Dans les deux groupes, le traitement a été administré par paliers croissants graduels, partant du stade d’absence de traitement, puis introduisant un traitement d’induction adalimumab suivi de l’administration d’adalimumab une fois toutes les deux semaines, puis une fois par semaine, puis deux fois par semaine avec administration quotidienne d’azathioprine. Cette escalade de traitement était basée sur des critères d’échec au traitement avéré, qui étaient différents selon les groupes (groupe contrôle étroit avant et après répartition aléatoire : calprotectine fécale ≥ µg/g, protéine C-réactive ≥ 5 mg / L, CDAI ≥ 150, ou prise de prednisone au cours de la semaine précédente ; groupe gestion clinique avant répartition aléatoire : diminution de CDAI < 70 points par rapport à la ligne de base ou CDAI > 200 ; groupe gestion clinique après répartition aléatoire dans les groupes : diminution de CDAI < 70 points en comparaison de la ligne de base ou CDAI ≥ 200, ou prise de prednisone au cours de la semaine précédente). La désescalade était possible chez les patients recevant de l’adalimumab et de l’azathioprine toutes les semaines ou de l’adalimumab seul toutes les semaines, si les critères d’échec au traitement n’étaient pas satisfaits. Le critère principal d’évaluation était la cicatrisation de la muqueuse (CDEIS < 4) avec absence d’ulcères profonds 48 semaines après la randomisation. L’analyse principale d’efficacité et l’analyse d’innocuité ont été réalisées sur la population en intention-de-traiter. (…).

Entre le 11 février 2011 et le 3 novembre 2016, 244 patients (période de temps depuis le début de la maladie : groupe gestion clinique, 0.9 an [Déviation Standard -DS- 1.7] ; groupe contrôle étroit, 1.0 an [2.3]) ont été répartis de manière aléatoire aux groupes de monitorage (n=122 par groupe). 29 (24%) patients du groupe gestion clinique et 32 (26%) du groupe contrôle étroit sont sortis d’étude, principalement du fait d’événements indésirables. Une proportion significativement plus élevée de patients du groupe contrôle étroit ont atteint le paramètre primaire d’efficacité à la semaine 48 (56 [46%] patients sur 122) par rapport à la proportion de ceux l’ayant atteint dans le groupe gestion clinique (37 [30%] patients sur 122), avec une différence de risque ajustée selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel de 16.1% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 3.9-28.3 ; p=0.010). 105 (86%) patients sur 122 du groupe contrôle rigoureux et 100 (82%) patients sur 122 du groupe gestion clinique ont rendu compte d’événements indésirables dus aux traitements ; aucun décès dû aux traitements n’a été dénombré. Les événements indésirables le plus communément rencontrés étaient nausée (21 [17%] patients sur 122), nasopharyngite [29%] sur 122), arthralgie (19 [16%]), et nasopharyngite (18 [15%]) et céphalée (18 [15%]) dans le groupe contrôle rigoureux, et aggravation de la maladie de Crohn (35 [29%] patients sur 122), arthralgie (19 [16%]), et nasopharyngite (18 [15%]) dans le groupe gestion clinique.

CALM est la première étude à montrer qu’un protocole d’escalade de dose rythmé dans le temps avec un traitement à base de facteur de nécrose tumoral sur la base de symptômes cliniques combinés avec des biomarqueurs chez des patients atteints d’une maladie de Crohn précoce a pour effet de meilleurs résultats sur le plan clinique et sur le plan endoscopique que les décisions thérapeutiques conduites par les seuls symptômes. De futures études permettront d’évaluer les effets d’une telle stratégie sur les résultats à long terme comme les dommages causés aux intestins, les chirurgies, les admissions à l’hôpital et l’invalidité. Prof Jean-Frédéric Colombel, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 octobre 2017

Financement : AbbVie

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancet #pédiatrie #maladiedecrohn Prédiction d’une complication du cours de la maladie chez des enfants atteints d’une maladie de Crohn nouvellement diagnostiquée : étude multicentrique de cohorte initiale

Vue d'une histologie de maladie de Crohn  du colon au microscope optique à fort grossissement.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Crohn's_disease_-_colon_-_very_high_mag.jpg

Les complications pénétrantes et sténosantes comptent pour beaucoup dans l’importante morbidité et les coûts de santé liés à la maladie de Crohn chez les enfants et chez les adultes. Les modèles validés de prédiction de risques de complications ne sont pas disponibles, et l’effet du traitement sur le risque reste inconnu.

Nous avons effectué une étude prospective de cohorte initiale chez des patients pédiatriques avec maladie de Crohn nouvellement diagnostiquée admis dans 28 centres aux États-Unis d’Amérique et au Canada. Les génotypes, sérologies antimicrobiennes, l’expression des gènes iléaux, ainsi que le microbiote au niveau iléal, rectal et fécal ont été étudiés. Un modèle de probabilités concurrentes de complication de maladie en a été dérivé et validé dans des groupes indépendants. L’appariement des coefficients de propension a servi dans le test de l’effet de la thérapie anti – Facteur de Nécrose Tumorale α (TNFα) dans les 90 jours suivant le diagnostic sur le risque de complications.

Entre le 1^er novembre 2008 et le 30 juin 2012, nous avons recruté 913 patients, dont 78 (9%) présentaient des complications liées à la maladie de Crohn. Le modèle validé de probabilités concurrentes incluait l’âge, l’ethnie, la localisation de la pathologie, et les sérologies réalisées ; il a assuré une sensibilité de 66% (Intervalle de Confiance [IC]95% 51-82) et une spécificité de 63% (55-71), avec une valeur prédictive négative de 95% (94-97). Les patients recevant une thérapie anti-TNFα précoce présentaient une probabilité moindre de complications pénétrantes (hazard ratio [HR] 0.30, IC 95% 0.10-0.89 ; p=0.0296) - mais pas pour ce qui est des complications sténosantes (1.13, 0.51-2.51 ; 0.76) - que ceux qui ne recevaient pas de thérapie anti-TNFα précoce. Ruminococcus était impliqué dans les complications sténosantes et Veillonella dans les complications pénétrantes. Les gènes iléaux de contrôle de la production de la matrice extracellulaire étaient activés au diagnostic, et cette signature génétique était associée avec le modèle de risque sténosant (HR 1.70, IC 95% 1.12-2.57 ; p=0.0120). Quand cette signature génétique était incluse, la spécificité du modèle en présentait un pourcentage d’amélioration s’élevant jusqu’à 71%.

Nos résultats soutiennent l’utilité d’une stratification des risques chez les patients pédiatriques atteints par la maladie de Crohn au diagnostic, et la sélection d’une thérapie anti-TNFα.

Financement : Fondation Américaine Crohn et Colite, Fondation pour la Recherche du Centre de Santé Digestive de l’Hôpital des Enfants de Cincinnati

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancet #maladiedecrohn #immunosuppression Immunosuppression précoce combinée pour la gestion de la maladie de Crohn : essai randomisé contrôlé en grappes

Maladie de Crohn. Inflammation chronique du tube digestif, cette maladie gagne du terrain, mais reste pour l'essentiel encore mal comprise. (...) La maladie de Crohn (...) frappe, rien qu'en France, près de 100 000 personnes.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2010/09/19/10420-crohn-quand-intestins-senflamment

La gestion conventionnelle de la maladie de Crohn montre une augmentation de l’utilisation de traitements. Cependant, une immunosuppression combinée précoce (ICP), à l’aide d’un antagoniste du TNF et un antimétabolite pourrait représenter une stratégie plus efficace encore.   Nous avons comparé l’efficacité d’une ICP avec celle d’une gestion conventionnelle pour le traitement de la maladie de Crohn.

Dans cet essai randomisé en grappes ouvert (Évaluation par Essai Randomisé d’un Algorithme pour le Traitement de la Maladie de Crohn, - REACT dans le texte-), nous avons inclus des pratiques cliniques appliquées par les communautés gastro-entérologiques à l’échelle de la Belgique et du Canada, désireuses d’être assignées à l’un des groupes d’étude, et fournir des données de population rassemblant des patients atteints par la maladie de Crohn (jusqu’à 60 sujets par pratique). Ces pratiques cliniques ont été classées (1:1) en deux catégories : ICP ou gestion conventionnelle. La randomisation par minimisation a été générée par ordinateur, par pays et dimension du groupe pour chaque pratique clinique. Jusqu’à 60 patients (…) ont été évalués dans chaque pratique. Les patients inclus dans l’étude [âgés de 18 ans ou plus présentant une maladie de Crohn documentée, capables de parler ou de comprendre l’anglais, le français ou le flamand, d’avoir accès au téléphone et d’échanger par ce moyen, et de fournir un consentement éclairé] ont été suivi sur une période de temps s’étendant jusqu’à deux ans. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant une rémission sans corticoïdes (score de Harvey-Bradshaw ≤ 4) à 12 mois (…).

Cette étude a eu lieu entre le 15 mars 2010 et le 1^er octobre 2013. Sur les 60 pratiques cliniques passées en revue, 41 ont été intégrées de manière aléatoire dans le groupe ICP (n=22) ou dans le groupe gestion conventionnelle (n=19). Deux pratiques (une dans chaque groupe) ont quitté l’étude du fait de manque de ressources. 921 (85%) patients sur les 1 084 du groupe ICP et 806 (90%) sur les 898 patients du groupe gestion clinique conventionnelle ont participé à l’étude pendant la durée totale prévue de 12 mois, et ont été inclus dans l’analyse de population en intention-de-traiter. À 12 mois, les taux de rémission étaient similaires dans le groupe ICP et dans le groupe gestion clinique conventionnelle (66.0% [Déviation Standard -DS- 14.0] et 61.9% [16.9] ; différence ajustée 2.5%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -5.2% à 10.2%, p=0.5169). Le taux d’évènements indésirables graves rapportés [défini par la survenue d’un impératif chirurgical, la nécessité d’une admission à l’hôpital, ou des complications graves liées à la pathologie présente] était plus bas dans le groupe ICP que dans le groupe gestion conventionnelle (27.7% et 35.1%, différence absolue [DA] 7.3%, hazard ratio [HR] : 0.73, IC 95% de 0.62 à 0.86, p=0.0003). Aucune différence intergroupe n’a été relevée pour ce qui est des évènements indésirables graves dus aux traitements à l’étude.

Bien que l’ICP ne fût pas plus efficace que la gestion conventionnelle pour le contrôle des symptômes de la maladie de Crohn, le risque d’évènements indésirables graves était plus bas. Ce résultat devrait être pris en compte dans les futures études de génération d’hypothèses. L’ICP n’était pas associé à un risque accru d’événement indésirable grave lié au médicament ou de mortalité. Reena Khanna, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 2 septembre 2015

Financement : AbbVie Pharmaceuticals

 Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ