Exploitation des vulnérabilités de l’expression des gènes pour la thérapie du cancer

Crabe, symbole du cancer.
Source iconographique et légendaire:http://fr.academic.ru/dic.nsf/frwiki/270134 

La perturbation de l’expression des gènes - ou perturbation épigénétique- est une caractéristique de la maladie cancéreuse, et il existe un intérêt croissant pour les thérapies ciblant les enzymes de modification de la chromatine et d’autres régulateurs épigénétiques. Les raisons pour l’application de médicaments épigénétiques pour le traitement du cancer sont au nombre de deux. Premièrement, les changements de nature épigénétique sont réversibles, et les médicaments pourraient donc être utilisés pour retrouver un  profil épigénétique sain. Cependant, les évidences montrant la capacité que pourraient avoir certains médicaments de fidèlement restituer un profil épigénétique propre à un stade précancéreux restent confuses. Deuxièmement, les régulateurs de la chromatine ont le plus souvent subi des mutations dans des états cancéreux, faisant de ces derniers des cibles thérapeutiques. Cependant, dans la plupart des cas, on ne connaît pas la nature intime des relations entre les cellules cancéreuses et les protéines chromatiniennes mutées, ou si leur mutation est le résultat d’une instabilité épigénétique conduisant à une série d’aberrations secondaires. Une stratégie alternative dans le ciblage des régulateurs de la chromatine est l’exploitation des vulnérabilités spécifiques de l’état cancéreux, notamment la létalité synthétique*  causée par les perturbations épigénétiques. Nous passons en revue l’évidence d’une hypothèse selon lesquels des mécanismes autres que la dépendance à l’oncogène sont à la base pour l’application de médicaments épigénétiques, et proposons des nouvelles orientations de recherche. Barbara Mair, Stefan Kubicek, et Sebastian M.B. Nijam, dans Trends in Pharmacological Sciences-1113, publication en ligne en avant-première, 12 février 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

*La létalité synthétique est une interaction génétique où la combinaison de mutations entre 2 ou plusieurs gènes conduit à la mort cellulaire. (cf Nolwenn Le Meur, Inserm)

ARNs de petite taille et variation épigénétique chez les plantes

Exemple de régulation épigénétique: capture du rétrotransposon Evadé. La plante ci-dessus présente des secteurs blancs anormaux causés par l'inactivation d'un gène due à l'insertion d'Evadé au sein de celui-ci.
Source iconographique et légendaire:  http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles09/o-mathieu.htm

De récentes études suggèrent que l’hérédité du phénotype chez les plantes montre une ou plusieurs composantes épigénétiques, beaucoup plus souvent que chez les mammifères. Il y a deux raisons à cette différence. Premièrement, il existe, chez les plantes, un système ARN-dépendant impliquant des ARNs de petite taille ayant une action de novo sur l’établissement et le maintien de la méthylation de l’ADN au niveau de bon nombre de sites génomiques. Ces régions contenant de l’ADN méthylé sont des marqueurs épigénétiques montrant une faculté d’altération de l’expression des gènes, pouvant se transmettre entre cellules en mitose d’une même génération. Deuxièmement, contraitement à ce qui est observé chez les mammifères, l’ADN méthyltransférase chez les plantes reste active pendant la gamétogénèse et l’embryogénèse, de manière que les profils de méthylation de l’ADN peuvent se transmettre des parents à la progéniture sans besoin de réinitialisation. Nous discutons du fait que les effets du stress et des intéractions génomiques chez les plantes hybrides  sont deux systèmes illustrant comment les mécanismes ARN-dépendants peuvent influencer l’hérédité des phénotypes chez les plantes. Donna M Bond et David C. Baulcombe, in Trends in Cell Biology, online 3 September 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Régulation épigénétique, co - régulation transcriptionnelle et co - régulateurs des récepteurs nucléaires

Modèle général de dialogue entre les voies de signalisation afférentes, les co - régulateurs et les récepteurs nucléaires sur un promoteur montrant une condensation locales des nucléosomes. Source: Wikipedia

Les membres de la superfamille des gènes codant pour les récepteurs nucléaires aux hormones (NR) stéroïdes et thyroïdiennes sont des facteurs de transcription se liant à l'ADN (DNA binding dans le texte); soumettant à régulation les gènes cibles à selon un shéma spatio-temporel dépendant de l'environnement du promoteur. Des observations relevées in vivo, relatives à une régulation génique médiée par des NRs a mené à l'identification de co-régulateurs ligand-dépendants, intéragissant directement avec des NRs. L'analyse fonctionnelle des co - régulateurs NR a révélé que leur co - régulation transcriptionnelle était liée à l'acétylation des histones. Cependant, de récents travaux portant sur les modifications réversibles des histones et le remodelage de la chromatine indiquent que les enzymes modifiant les histones, incluant les méthylases des histones et les remodeleurs de la chromatine sont de potentiels  co - régulateurs transcriptionnels intéragissant directement ou indirectement avec les NRs. Shigeaki Kato et al, in Trends in Biochemical Sciences  - 825, in press, 2011

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction: NZ