#thelancetoncology #mélanome #BRAF #encorafenib #binimetinib #vemurafenib Survie globale chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF recevant un traitement encorafenib + binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib (COLOMBUS) : essai de phase 3 multicentrique, ouvert, randomisé

Métastase cérébrale de mélanome à mutation BRAF^{V600E
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:BRAF_V600E_mutant_melanoma.jpg}

Les traitements [encorafenib + binimetinib] et [encorafenib] seul ont amélioré la survie sans progression en comparaison du vemurafenib chez des patients atteints de mélanome à mutation BRAF^V600 au cours de l’essai COLOMBUS. Ici, nous faisons état des résultats relatifs au critère secondaire de survie globale.

COLOMBUS était un essai de phase 3 organisé en deux phases, randomisé en ouvert, effectué dans 162 hôpitaux situés dans 28 pays. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, étaient atteints mélanome cutané métastasé, ou d’un mélanome de primitif inconnu, porteurs des mutations BRAF^V600E ou BRAF^V600K, présentant un rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 ; qui n’avaient pas reçu de traitement contre leur pathologie au préalable ou qui avaient progressé à la suite d’une immunothérapie de première intention. Au cours de la phase I de l’étude, les patients étaient répartis au hasard (1:1:1) à l’aide d’une technique de réponse interactive pour recevoir [encorafenib per os à raison de 450 mg une fois par jour + binimetinib per os à raison de 45 mg deux fois par jour] (groupe encorafenib + binimetinib), [encorafenib per os à raison de 300 mg une fois par jour] (groupe encorafenib), ou [vemurafenib per os à raison de 960 mg deux fois par jour] (groupe vemurafenib). La randomisation était stratifiée selon l’échelle la Commission Américaine Mixte sur la Stadification du Cancer  (American Joint Committee on Cancer stage), le rendement ECOG, et le statut de mutation BRAF. Le critère principal d’évaluation de cet essai, à savoir la survie sans progression chez des patients recevant [encorafenib + binimetinib] versus patients recevant [vemurafenib] a déjà été l’objet d’un compte rendu publié. Ici nous présentons l’analyse intermédiaire de survie globale (…). Les analyses d’efficacité ont été effectuées sur population en intention de traiter. 

La phase 2 de l’étude a été initié à la requête de la Food and Drug Administration américaine dans le but de mieux comprendre la contribution au bénéfice de survie du binimetinib pour ce qui est de la thérapie combinée, en comparant [encorabenib 300 mg par jour + binimetinib 45 mg deux fois par jour] avec [encorafenib 300 mg par jour] seul. Les résultats de la phase 2 seront l’objet d’une autre publication, indépendante de la présente publication.

Entre le 30 décembre 2013 et le 10 avril 2015, 577 patients sur les 1 345 dépistés ont été répartis au hasard pour recevoir [encorafenib + binimetinib] (n=192), encorafenib (n=194), ou vemurafenib (n=191). La durée médiane de suivi pour ce qui est de la mesure de survie globale était de 36.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 35.9-37.5). La médiane de survie globale était de 33.6 mois (IC 95% 24.4-39.2) dans le groupe [encorafenib + binimetinib] et de 16.9 mois (14.0-24.5) dans le groupe vemurafenib (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.47-0.79] ; valeur de p sur test bilatéral < 0.0001). Les évènements indésirables de grade 3 ou de grade 4 le plus communément rencontrés n’ont pas substantiellement changé depuis le premier rapport ; ceux observés chez plus de 5% des patients traités avec [encorafenib + binimetinib] étaient augmentation de la ɣ-glutamyltransférase (18 [9%] patients sur 192), augmentation de la créatine phosphokinase (14 [7%]), et hypertension (12 [6%]) ; ceux observés chez les patients recevant [encorafenib] seul, étaient érythrose palmo-plantaire (26 [14%] patients sur 192), myalgie (19 [10%]), et arthralgie (18 [9%]) ; et avec vemurafenib, l’évènement indésirable de grade 3 et 4 le plus communément rencontré était arthralgie (11 [6%] patients sur 186). Un décès dans le groupe combinaison de traitement a été imputé comme possiblement lié au traitement par l’investigateur.

La combinaison d’encorafenib + binimetinib a produit un bénéfice cliniquement significatif avec une bonne tolérance, comme le montrent les améliorations sur la survie sans progression et la survie globale, en comparaison du vemurafenib. Ces données suggèrent que la combinaison [encorafenib + binimetinib] est amenée à devenir une option thérapeutique importante chez les patients atteints d’un mélanome à mutation BRAF^V600. Prof Reinhard Dummer, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2018

Financement : Array Biopharms, Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #mélanome #NRAS #binimetinib #dacarbazine Binimetinib versus dacarbazine chez des patients atteints de mélanome avancé présentant une mutation sur le gène NRAS (NEMO) : essai multicentrique ouvert randomisé de phase 3

Sites privilégiés de développement d'un mélanome chez l'homme (à gauche) et la femme (à droite).
Head and Neck = Tête et Cou
Trunk = Tronc
Arm = Bras
Leg = Jambe
Unspecified = Non Spécifié
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Il n’existe pas de traitement standard spécifique contre le mélanome chez les patients présentant une mutation sur le gène NRAS, malgré l’apparition des immunothérapies. Notre but était d’étudier l’efficacité et l’innocuité (sécurité) de l’inhibiteur MEK binimetinib versus celle de la dacarbazine chez des patients atteints d’un mélanome avancé et présentant une mutation sur le gène NRAS.

L’essai NEMO, toujours en cours à l’heure actuelle, est une étude de phase 3 randomisée, ouverte, effectuée dans 118 hôpitaux situés dans 26 pays. Des patients, atteints de mélanome avancé non résécable de stade IIIC ou de stade IV selon l’American Joint Committee sur le Cancer, présentant une mutation sur le gène NRAS, qui n’avaient préalablement reçu aucun traitement ou dont la pathologie avait progressé pendant ou après immunothérapie, étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit binimetinib 45 mg per os deux fois par jour soit dacarbazine 1 000 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée par stade, statut de performance, et immunothérapie précédente. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression évaluée à l’aveugle par un comité central d’examen, sur la population en intention de traiter. Les analyses d’innocuité (sécurité) ont été réalisées sur la population évaluable sur le plan de l’innocuité, composée de l’ensemble des patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude, et qui avaient été évalués au moins une fois après l’établissement de l’innocuité à la ligne de base. (…).

Entre le 19 août 2013 et le 28 avril 2015, 402 patients étaient recrutés et répartis de manière aléatoire : 269 ont rejoint le groupe recevant binimetinib et 133 le groupe recevant la dacarbazine. La période médiane de suivi était de 1.7 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 1.4-4.1). La médiane de suivi sans progression était de 2.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 2.8-3.6) dans le groupe binimetinib et de 1.5 mois (1.5-1.7) dans le groupe dacarbazine (hazard ratio 0.62 [IC 95% 0.47-0.80] ; valeur unilatérale de p<0.001). 

Les évènements indésirables de grade 3 et de grade 4 observés chez au moins 5% des patients de la population évaluable sur le plan de l’innocuité dans les deux groupes à la fois étaient: augmentation de la créatine phosphokinase (52 [19%] patients sur 269 dans le groupe binimetinib versus aucun patient sur 114 dans le groupe dacarbazine), hypertension (20 [7%] versus deux [2%]), anémie (cinq [2%] versus six [5%]), et neutropénie (deux [1%] versus dix [9%]). Des événements indésirables graves (tous grades confondus) sont survenus chez 91 (34%) patients dans le groupe binimetinib et 25 (22%) dans le groupe dacarbazine.

Le binimetinib a amélioré la survie sans progression en comparaison de la dacarbazine et était tolérable. Le binimetinib pourrait représenter une nouvelle option de traitement chez des patients atteints de mélanome présentant une mutation sur le gène NRAS, après échec d’une immunothérapie. Prof Reinhard Dummer, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 8 mars 2017

Financement : Array BioPharma et Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ