#trendsincellbiology #lymphocyteT #cytotoxicité Armer un tueur : régulation mitochondriale de la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+

 

Les CTL déclenchent l'apoptose des cellules cibles par sécrétion de protéines cytolytiques. Le centrosome et les granules lytiques se polarisent à l'interface entre le CTL et la cellule cible, où le contenu des granules lytiques est sécrété. Les monomères de perforine oligomérisent et forment des pores sur la membrane cellulaire cible. Les granzymes pénètrent dans la cellule cible par ces pores, déclenchant l'activation de la caspase et la fragmentation de l'ADN dépendante et indépendante de la caspase et la libération du cytochrome c par les mitochondries, conduisant à la lyse de la cellule cible. Abréviation : CTL, lymphocytes T cytotoxiques.

Alors qu'elles étaient autrefois considérées comme des usines d'ATP, les mitochondries ont pris le devant de la scène en tant que régulateurs importants de l'homéostasie cellulaire. Les deux dernières décennies ont vu un intérêt croissant pour l'étude des mitochondries dans les cellules du système immunitaire, avec l'émergence de nombreux rôles nouveaux et inattendus pour les mitochondries. Les cellules immunitaires offrent des informations intrigantes car les mitochondries semblent jouer différents rôles à différents stades du développement des cellules T, correspondant aux fonctions changeantes des cellules. Ici, nous passons brièvement en revue les rôles multiples des mitochondries au cours de la différenciation des lymphocytes T, en nous concentrant sur les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL) et nous examinons comment le dysfonctionnement mitochondrial peut contribuer à l'épuisement des CTL. En outre, nous mettons en évidence un rôle nouvellement apprécié des mitochondries en tant que régulateurs homéostatiques de la destruction médiée par les CTL et explorons la littérature émergente décrivant les mécanismes reliant la synthèse des protéines cytosoliques et mitochondriales. Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 23 juin 2022

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#Cell #modèleinvitro #gènesmitochondriaux Un système in vitro pour faire taire l'expression des gènes mitochondriaux

Silencing = Réduction au silence (des gènes)
Steady-state = Etat stable
OXYPHOS = Oxydations Phosporylantes

 

Le génome mitochondrial humain code pour treize sous-unités centrales du système de phosphorylation oxydative, et des défauts dans l'expression des gènes mitochondriaux conduisent à de graves troubles neuromusculaires. Cependant, les mécanismes d'expression des gènes mitochondriaux restent mal compris en raison d'un manque d'approches expérimentales pour analyser ces processus. Ici, nous présentons un système in vitro pour faire taire la traduction dans les mitochondries purifiées. L'importation in vitro d'hybrides précurseurs-morpholino synthétisés chimiquement nous permet de cibler la traduction d'ARNm mitochondriaux individuels. En appliquant cette approche, nous concluons que le transcrit bicistronique chevauchant ATP8/ATP6 est traduit par un seul engagement ribosome/ARNm. Nous montrons que le recrutement des facteurs d'assemblage COX1 pour traduire les ribosomes dépend de la formation de la chaîne naissante. En définissant des interactomes spécifiques à l'ARNm pour COX1 et COX2, nous révélons une fonction inattendue de l'IGF2BP1 oncofoetal cytosolique, une protéine de liaison à l'ARN, dans la traduction mitochondriale. Nos données donnent un aperçu de la traduction mitochondriale et des stratégies innovantes pour étudier l'expression des gènes mitochondriaux. Luis Daniel Cruz-Zaragoza, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 20 octobre 2021

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #coupdeprojecteur #mitochondries #voyagespatial Vos Mitochondries Sont-Elles Prêtes pour un Voyage dans l’Espace ?

 

Synopsis des Processus Moléculaires Affectant la Physiologie Mitochondriale et les Conséquences Somatiques sur la Santé Reliées. L’exposition à de faibles doses de radiation et à la microgravité semble être propre à induire des altérations du génome mitochondrial qui sont responsables du découplage de la diaphonie génome nucléaire et génome mitochondrial, la surproduction de motifs moléculaires liés aux dommages causés au génome (DAMPs), ainsi que des modifications du métabolisme du NAD, résultant en des effets somatiques en aval, reflétant un processus de vieillissement systémique précoce, même si transitoire. Abréviations : IFN, interferon ; ISR, réponse intégrée au stress ; mtDNA, ADN mitochondrial ; OXPHOS, phosphorylation oxydative ; ROS, dérivés réactifs de l’oxygène ; UPR^mt, réponse protéique non pliée mitochondriale

Anticipant de longs voyages spatiaux, da Silveira et al, ont réalisé des analyses pan-génomiques sur des échantillons prélevés chez des astronautes, des souris, et des cellules au cours de vols spatiaux. Les résultats révèlent des dysfonctions mitochondriales majeures, responsables d’altérations métaboliques, du système immunitaire et du rythme circadien ; ces derniers devraient accélérer l’évaluation de contremesures visant à réduire les risques encourus lors de futures odyssées spatiales, plus spécialement celles destinées à atteindre la planète Mars. Salim Khiati, Dominique Bonneau, Guy Laenners, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 5 février 2021

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#trendsincellbiology #ADNmitochondrial #pluripotence Dynamique de l’ADN Mitochondrial et Reprogrammation vers la Pluripotence

 

Le Remodelage du Métabolisme Mitochondrial est requis pour la Reprogrammation Cellulaire vers la Pluripotence. La reprogrammation des cellules somatiques en iPSCs comprend la transition d’une morphologie mitochondriale à partir d’une structure allongée en réseau touffu de ramifications, filamenteuse, en un ensemble de petits organites bien distincts. D’un état de phosphorylation oxydative (OXFOS) dominante, le métabolisme dévie vers la glycolyse dans les cellules somatiques, en avec cette mutation morphologique ; comme cela est illustré ici dans l’exemple des iPSCs. Les modifications supplémentaires qui surviennent au cours de la reprogrammation incluent une réduction en copies d’ADNmt, une altération des niveaux de métabolites liés au cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), des changements de niveaux régnant de Ca²⁺, et la production de groupements Fe-S, ainsi qu’une stimulation des mécanismes oxydatifs. Le dysfonctionnement mitochondrial peut perturber ces transitions métaboliques clé et peut résulter en une reprogrammation incomplète, une différenciation spontanée, ou une mort cellulaire. Abréviations : iPSC, cellule souche pluripotente induite ; mtDNA, ADN mitochondrial – ADNmt ; OXPHOS, phosphorylation oxydative ; TCA, acide tricarboxylique.

Les cellules de mammifères, erythrocytes mis à part, hébergent des mitochondries qui sont des organites fournissant de l’énergie, des métabolites intermédiaires ; ainsi que des activités complémentaires visant à soutenir la viabilité cellulaire, la réplication et d'autres fonctions cellulaires. Les mitochondries contiennent du génome circulaire en copies multiples appelé ADN mitochondrial (ADNmt) dont les séquences individuelles sont rarement identiques (homoplasmie) du fait de mutations héréditaires ou sporadiques, avec pour conséquence la coexistence de génotypes ADNmt multiples (hétéroplasmie). Ici, nous examinons des mécanismes potentiels pour le maintien ou la variation de l’hétéroplasmie survenant lors de l’induction de cellules souches pluripotentes (iPSCs) générées par une reprogrammation cellulaire ; puis, nous discutons plus avant des manipulations pouvant altérer l’hétéroplasmie et impacter ce faisant les performances en termes de différenciation cellulaire. Cet éclairage additionnel permettra le développement de modèles de pathologies basés sur des modèles cellulaires iPSCs et de thérapies cellulaires différenciées. Alexander J. Sercel, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2021

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#Cell #maladiemitochondriale Maladies Mitochondriales : Espoirs pour le Futur

Les pathologies mitochondriales sont neurologiques ou non - neurologiques. Elles peuvent être psychiatriques ou somatiques. 

Les maladies mitochondriales sont des troubles cliniquement hétérogènes causés par un large spectre de mutations dans des gènes codés soit par le génome nucléaire, soit par le génome mitochondrial. Les traitements actuellement approuvés se focalisent actuellement sur la maîtrise des symptômes plutôt que sur la réduction du défaut biochimique causé par une mutation particulière. Cette revue de littérature apporte un éclairage sur les dernières avancées dans le développement des traitements contres les maladies mitochondriales, à la fois par des molécules de petite taille et par la thérapie génique, ainsi que sur les méthodes de prévention de la transmission des maladies mitochondriales par la lignée germinale. Oliver M Russel, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 26 mars 2020

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#trendsincellbiology #homéostasiecellulaire Régulation et Fonction des Sites de Contact entre Membranes Lysosomiales et Mitochondriales dans l’Homéostasie Cellulaire

Degradative processes = Processus dégradatifs
Nondegradative processes = Processus non-dégradatifs

 Interactions Directes entre Mitochondries et Lysosomes

(A) Il a déjà été montré que les mitochondries et les lysosomes interagissent directement par des processus dégradatifs tels que (1) la mitophagie (où les mitochondries sont ciblées soit sélectivement soit non sélectivement en autophagosomes pour engloutissement. Les autophagosomes fusionnent ensuite avec les lysosomes/endosomes tardifs pour générer des autolysosomes ; qui possèdent une faculté de dégradation des mitochondries) ; ou (2) un système de vésicules dérivées des mitochondries (MDVs) (processus par lequel les MDVs bourgeonnent à partir des mitochondries mères et fusionnent avec les lysosomes pour la dégradation des contenus des MDVs. (B) En revanche, les mitochondries et les lysosomes peuvent aussi interagir directement par des processus non-dégradatifs par la formation dynamique de sites de contact membranaires inter-organites dans les cellules saines de mammifères, impliquent un site de contact de connexion et de déconnexion par la suite.      

Les fonctions mitochondriales et lysosomiales sont intimement reliées et cardinales pour le maintien d’une homéostasie cellulaire, comme le soulignent de nombreux exemples de pathologie liées au dysfonctionnement de ces deux organites cellulaires. 

De récents travaux, réalisés à l’aide de la microscopie à haute résolution, démontrent que la formation dynamique des sites de contact membranaires entre les mitochondries et les lysosomes, leur permettent des interactions directes à l’aide de mécanismes cellulaires distincts de la mitophagie ou de la dégradation lysosomale de vésicules dérivées des mitochondries. Les sites de contact permettant les connexions mitochondrie-lysosome sont mécaniquement régulées par des protéines mitochondriales stimulant l’hydrolyse Rab7 GTP, et permettent les interactions bidirectionnelles entre mitochondries et lysosomes de même que la dynamique de régulation de leur réseau d’organites, incluant la fission mitochondriale. Dans cette revue de littérature, nous résumons les récentes avancées dans le domaine de la régulation et de la fonction du site de contact mitochondrie-lysosome, et discutons de leur rôle potentiel dans l’homéostasie cellulaire et dans diverses maladies chez les humains. Yvette C. Wong, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 18 mars 2019

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#Cell #endosometardif #ARNm #traduction #axone #mitochondrie Les Endosomes Tardifs Agissent en Tant que Plateforme de Traduction de l’ARNm et Soutiennent les Mitochondries dans les Axones

axon = axone
degeneration = dégénérescence
retinal neuron = neurone rétinien
late endosome platform for local translation = endosome tardif comme plateforme support de traduction locale en protéines
LE = Late Endosome = endosome tardif
healthy mithochondria = mitochondrie fonctionnelle
dysfunctional mitochondria = mitochondrie dysfonctionnelle
trait vert = ARN messager (ARNm)
trait bleu = protéine nouvellement synthétisée
grain marron = ribosome
Rab7 mutant neuron (CMT2B) = Neurone mutant (CMT2B) 

La traduction des protéines au niveau local soumet le protéome axonal à régulation, elle joue un rôle important dans le cablage neuronal et le maintien des axones. La localisation précise des ARNm des axones pour la traduction est, cependant, reste inconnue. Ici, nous rendons compte que les granules d’ARN s’associent avec les endosomes le long des axones des cellules rétiniennes ganglionnaires. Les endosomes tardifs pourvus d’ARN porteur de Rab7a s’associent également avec les ribosomes; et l’imagerie de la traduction en temps réel révèle qu’il y existe des sites locaux de biosynthèse des protéines. Nous montrons que les endosomes tardifs porteurs d’ARN font une pause sur les mitochondries au cours de leur migration et que les ARNms codant pour des protéines de fonction mitochondriale sont traduits sur des endosomes Rab7a. L’interruption de la fonction Rab7a avec des protéines Rab7a mutantes, incluant celles associées à la neuropathie de Charcot-Marie-Tooth de type 2B, provoque une forte diminution de la synthèse des protéines axonales, altère la fonction mitochodriale, et compromet la viabilité des axones. Nos résultats révèlent donc que les endosomes tardifs interagissent avec les granules d’ARN, la machinerie traductionnelle, et les mitochondries;  ils suggèrent que les endosomes servent de sites de régulation pour ce qui est de l’approvisionnement en protéines naissantes favorisant la survie. Jean-Michel Cioni, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 3 janvier 2019

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #sphingolipides #maladiedeparkinson #parkinsonisme Sphingolipides dans la Pathogénèse de la Maladie de Parkinson et le Parkinsonisme

Métabolisme des lipides membranaires soumis à médiation des phénomènes de neurodégénérescence causés par des perturbations des gènes impliqués dans la maladie de Parkinson et le Parkinsonisme. Une perturbation de iPLA2-VIA, Vps35, et la surexpression de α-Syn altère la fonction des rétromères, menant à une perturbation du métabolisme des sphyngolipides et une accumulation de céramides. Cette dernière mène à l'activation d'une boucle de rétrocontrôle positif à l'origine de la perturbation de la fonction des rétromères et de l'accumulation de céramides dans les compartiments endolysosomiaux et des mitochondries, conduisant finalement à la mort neuronale. Abréviation:  α-Syn = α-synucléine   

Les mécanismes pathogéniques sous-jacents dans la maladie de Parkinson et le Parkinsonisme affectent le trafic mitochondrial et endolysosomal. Le complexe rétromère est requis pour récupérer certaines protéines à partir des endosomes et les emmener vers l’appareil de Golgi et la membrane plasmique. 

Ici, nous discutons comment la récupération rétromère-dépendante affecte aussi le métabolisme de la céramide. D’irréfutables études menées sur des modèles de maladie de Parkinson chez Drosophila et sur des neurones de mammifères révèlent une cascade pathogénique impliquant un dysfonctionnement du rétromère et des défauts mitochondriaux. Nous affirmons que les céramides jouent un rôle pathobiologique crucial, sur la base d'études menées sur Les mutants de Drosophila PLA2G6 et VPS35 ainsi que sur des cellules humaines knock down. De plus, des variants pathogéniques dans beaucoup de gènes codant pour les troubles du stockage lysosomal ont récemment été associé à la maladie de Parkinson, suggérant l’existence d’un potentiel chevauchement entre les mécanismes pathogéniques sous-tendant ces troubles. 

Nous proposons donc que la perturbation du métabolisme du céramide peut affecter les fonctions endolysosomales et mitochondriales; elle joue un rôle important dans la maladie de Parkinson et le Parkinsonisme. Guang Lin, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 6 décembre 2018

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#Cell #mitochondrie #chainerespiratoire #acetylcoA Détection l’Acétyl-CoA Mitochondrial et Modulation de la Respiration

La Protéine de Transport d’Acyles (ACP) Détecte l’Acétyl-CoA et Module la Respiration Mitochondriale en Fonction. Le principal produit de la synthèse mitochondriale des acides gras (mtFAS ; surligné en vert) est l’acide lipoïque, un cofacteur important pour un grand nombre de protéines mitochondriales. Cependant, de nouvelles données publiées par Van Vranken et al, montrent que mtFAS fonctionne également comme un détecteur de niveaux d’acétyl-CoA par l’acylation de la protéine de transport d’acyles (ACP ; en orangé). Quand les niveaux d’acétyl-CoA sont élevés, de l’acyl-ACP est produit et interagit avec les protéines flanquées du motif Leu-Tyr-Arg (LYR) (en bleu foncé), qui stimule l’assemblages des protéines cibles LYR (en violet foncé) en complexes de chaînes de transport d’électrons (ETC) et qui, finalement, soutient la respiration mitochondriale (en bas à gauche). Quand les niveaux d’acétyl-CoA sont bas, il n’y a pas production d’acyl-ACP et les cibles LYR ne sont pas efficacement incorporées en complexes de phosphorylation oxydative, provoquant ce faisant une baisse de la capacité oxydative de la mitochondrie (en bas à droite). Il est possible que cette voie de détection des nutrients réponde aux sources/nivaux d’acétyl-CoA spécifiques des mitochondries, comme le glucose, les acides gras, ou l’acétate, pour la modulation niveaux respiratoires à la disponibilité en nutrients. Abréviation : holo-ACP, 4’-phosphopantethéine-ACP liée. 

La synthèse des acides gras (FAS) dans la mitochondrie produit un métabolite clé, l’acide lipoïque. Cependant, une nouvelle étude par Van Vranken et al (Mol. Cell 2018 ; 71 : 567-580) montre que la FAS régule l’assemblage des complexes de phosphorylation oxydative, agissant ainsi comme régulateur de la respiration mitochondriale. Christine A. Mills, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 12 novembre 2018

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#Cell #mitochondrie #acétate #glucose Production d’Acétate à partir du Glucose et Couplage au Métabolisme Mitochondrial chez les Mammifères

Other pathways = Autres voies (métaboliques)
ROS = Dérivés Réactifs de l'Oxygène
ACSS = Acétyl Coenzyme A Synthétase

L’Acétate est un nutriment cardinal dans le métabolisme de l’acétyl-coenzyme A (Ac-CoA) et donc de la lipogénèse et de l’acétylation des protéines. Cependant, sa source reste peu connue. Ici, nous montrons que le pyruvate, produit final de la glycolyse, est placé au carrefour central du métabolisme du carbone, et qu’il est un substrat important de la production d’acétate chez les mammifères. Ce phénomène devient plus prononcé dans un contexte d’excès nutritionnel, comme par exemple pendant un métabolisme du glucose hyperactif. La conversion du pyruvate en acétate survient par deux mécanismes : (1) couplage des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) et (2) activité enzymatique néomorphique des cétoacides à activité déshydrogénase qui permet une activité pyruvate décarboxylase. Puis, nous démontrons que la production d’acétate de novo alimente les réservoirs d’Ac-CoA et la prolifération cellulaire dans des environnements métaboliques limités, comme lors du dérèglement mitochondrial ou de la déficience en ATP citrate lyase (ACLY). En vertu du fait que la production de novo d’acétate est couplée au métabolisme mitochondrial, il y existe de nombreux mécanismes de régulation et liens possibles avec la physiopathologie. Xiaojing Liu, et al, dans Cell, publication en ligne an avant-première, publication en ligne en avant-première, 20 septembre 2018

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #stéatohépatite #mitochondrie Adaptation mitochondriale dans la stéatose hépatique non alcoolique : nouveaux mécanismes et nouvelles stratégies de traitement

Voies métaboliques et migrations intracellulaires (Cycle de Krebs, cétogénèse, fonction des acylcarnitines permettant aux acides gras de franchir les membranes mitochondriales...) modifiées ou altérées lors d'un dysfonctionnement oxydatif mitochondrial survenant lors d'une stéatohépatite non alcoolique. On remarquera qu'à la fois tissu adipeux et foie sont impliqués.

La stéatohépatite non alcoolique est prévalente (NASH) chez les patients atteints d’obésité ou de diabète de type 2. La stéatohépatite non alcoolique qui comprend la stéatose avec inflammation, lésion hépatocytaire, et fibrose, prédispose à la cirrhose, au carcinome hépatocellulaire et même aux maladies cardiovasculaires. Chez les modèles de rongeurs de laboratoires et chez les humains atteints de NASH, la mauvaise adaptation du flux oxydatif mitochondrial est une caractéristique centrale, de la simple stéatose à la transition NASH. L’induction du cycle de l’acide tricarboxylique (Cycle de Krebs) reflète étroitement la sévérité du stress oxydatif et l’inflammation dans la NASH. La génération de dérivés réactifs de l’oxygène et l’inflammation sont menés par une régulation positive due à un flux oxydatif et à l’accumulation d’intermédiaires lipotoxiques. Des traitements efficaces pour la NASH (perte de poids seule ou avec traitement aux incrétines ou au pioglitazone) sont de nature à atténuer le flux oxydatif mitochondrial et stopper la lésion hépatocytaire. Des médicaments ciblant l’altération de la dysfonction mitochondriale pourrait fournir une stratégie nouvelle de traitement de la NASH. Nishanth E. Sunny, Fernado Brill, Kenneth Cusi, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 13 décembre 2016

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#trendsinendocrinologyandmetabolism #maladiesmétaboliques #nutriments #membranesassociéesauxmitochondries Liens entre nutriments, membranes associées aux mitochondries et maladies métaboliques

La mitochondrie et ses membranes
Source: https://lille2p1.wordpress.com/2015/08/08/ue2-mitochondries/

Les maladies métaboliques sont associées à un excès de nutriments et une inflexibilité métabolique. La mitochondrie et le réticulum endoplasmique sont d’importants organites et capteurs du statut des nutriments ; leurs dysfonctionnements ont été largement et indépendamment l’un et l’autre, impliqués dans les maladies métaboliques. Ces deux organites interagissent au niveau de sites reconnus comme membranes associées aux mitochondries (MAMs), dans le but d’échanger métabolites et calcium. De récentes données indiquent que les MAMs pourraient jouer un rôle de plaque tournante de la signalisation de l’insuline dans le foie et de la captation du statut des nutriments. Dans cette revue de littérature, nous discutons de la fonction des organites et de leur rôle dans la communication des statuts de disponibilité des nutriments, dans des états physiopathologiques, notamment en cas de troubles métaboliques. Nous soulignons comment la régulation dynamique des MAMs affecte la physiologie de la mitochondrie et l’adaptation du métabolisme cellulaire à la disponibilité en nutriments, et comment l’altération chronique des MAMs participe à l’inflexibilité métabolique associée aux troubles métaboliques. Pierre Theurey et Jennifer Rieusset, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 23 septembre 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#cell #mitochondrie #lymphocytesT #métabolisme La dynamique mitochondriale contrôle la « vocation » des lymphocytes T par le truchement d’une programmation métabolique

La vocation des lymphocytes T est fonction de la conformation de leurs mitochondries : la remodélisation de la structure mitochondriale par des processus de fusion/fission instruit les adaptations métaboliques chez les lymphocytes T qui peut être modulée de manière à amplifier l’immunité antitumorale.   

Les lymphocytes T effecteurs (T_E) activent les voies anaboliques du métabolisme, comme la glycolyse aérobie, alors que les lymphocytes T mémoires (T_M) stimulent plutôt les voies cataboliques comme l’oxydation des acides gras (FAO). Cependant, les forces motrices respectives de ces différentes voies de signalisation restent obscures. Les mitochondries sont des organites métaboliques qui sont à l'origine de cette ultrastructure. Ainsi, la question est de savoir si la protéine de fusion mitochondriale Opa1 est requise pour T_M, mais pas pour T_E après infection, et la fusion des lymphocytes T_E en tant que telle représente une force inductrice de caractères chez les lymphocytes T_M de nature à amplifier leur fonction antitumorale. Nos données suggèrent que par l’altération de la morphologie cellulaire, la fusion des cellules T_M configure les associations complexes caractéristiques de la chaîne respiratoire mitochondriale (ETC) favorisant la phosphorylation oxydative (OXPHOS) et FAO, alors que la fission chez les lymphocytes T_E mène à une expansion sur le plan morphologique, réduisant l’efficacité de l’ETC et activant ce faisant la glycolyse aérobie. Ainsi, la remodélisation mitochondriale représente un mécanisme de signalisation instruisant la programmation métabolique des lymphocytes T. Michael D. Buck, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 9 juin 2016

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ    

#trendsinendocrinologyandmetabolism #mitochondrie #nutriments #métabolisme #BCL-2 Régulation des nutrients mitochondriaux et du métabolisme énergétique par les protéines de la famille BCL-2

Schéma décrivant le rôle des protéines de la famille Bcl-2 dans l'apoptose mitochondriale "intrinsèque" ou activée. La protéine "BH3-only" Bid établit le lien entre l'apoptose dont la signalisation est sous le contrôle du récepteur de la mort cellulaire ("extrinsèque") et l'apoptose mitochondriale "intrinsèque". Bid est activée par protéolyse par la caspase-8 au niveau de sa région intrinsèquement désordonnée ("Intrinsically disordered regions"). Extrait de Rautureau et al, 2010

Source iconographique et légendaire: http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/COURS/7RelStructFonction/7UnfoldedProtResp/1UnfoldedProtResp.htm

Les cellules ont développé un réseau hautement intégré de mécanismes pour coordonner la survie et la mort cellulaire, la prolifération, la différentiation et la réparation, à l’aide des différents états métaboliques. Il n’est donc pas surprenant que les protéines ayant un rôle canonique dans la survie et la mort cellulaires modulent également les nutriments et le métabolisme énergétique, et vice versa. La découverte selon laquelle de nombreuses protéines BCL-2 (lymphome B cellulaire 2) résident au niveau de la mitochondrie ou qu’elles ont la faculté de se diriger vers cet organite a longtemps motivé les investigations concernant leur implication dans les mécanismes physiologiques normaux et du métabolisme de la mitochondrie. Tous ces efforts ont conduit à la découverte des rôles des protéines BCL-2 dans l’homéostasie cellulaire, au-delà de l’apoptose. Nous mettons l’accent sur les récentes découvertes établissant un lien entre certaines protéines BCL-2 et l’utilisation de substrats carbonés comme carburants mitochondriaux  de choix, le transport des électrons, et l’importation de métabolites indépendamment de la mort cellulaire et des fonctions régulatrices. Alfredo Giménez-Cassina, Nika N. Danial et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism - 1014, publication en ligne en avant – première, 5 mars 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Mitochondrie : des acteurs de la mort cellulaire aux régulateurs de la différenciation cellulaire

Image en microscopie électronique de trois mitochondries d’une cellule de foie en culture. Les mitochondries jouent un rôle essentiel dans les réactions qui permettent à nos cellules de produire, à partir de l’oxygène, l’énergie qui nous est indispensable, sous la forme de molécules d’ATP (adénosine triphosphate).
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/la-levure-un-outil-dans-la-recherche-sur-les-maladies-mitochondriales

La plupart, sinon toutes des fonctions mitochondriales, à savoir production d’adénosine-5’-triphosphate (ATP), régulation de l’apoptose, ainsi que la régulation de l’homéostasie du Ca²⁺, sont inextricablement liées à la morphologie mitochondriale et à sa dynamique, processus contrôlé par une famille de protéines dynamines GTP-dépendantes « élaboratrices de mitochondries ». La fusion et la fission mitochondriales influencent directement le métabolisme de la mitochondrie, l’apoptose, la mort cellulaire nécrotique, l’autophagie, l’atrophie musculaire et la migration cellulaire. Dans cette revue de littérature, nous discutons des récentes données indiquant que la dynamique mitochondriale exerce une action sur les voies de signalisation complexes, sur l’expression génique et définit la différenciation cellulaire. Ces résultats amplifient le rôle de la mitochondrie dans la biologie du développement, bien au-delà de son simple rôle bioénergétique. Atsuko Kasahara, Luca Scorrano, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant – première, 2 septembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Régulation mitochondriale de la réponse au stress par la réponse de la protéine dépliée du réticulum endoplasmique

Des interactions altérées entre mitochondrie et RE pourraient être impliquées dans le développement de la résistance à l'insuline et de l'altération de la sécrétion d'insuline
Source iconographique:  http://carmen.univ-lyon1.fr/eq3/equipe3_3.php

Le réticulum endoplasmique (RE) et la mitochondrie construisent des interactions impliquées dans la régulation des fonctions biologiques incluant la bioénergétique mitochondriale et la signalisation apoptotique. Afin de coordonner ces fonctions au cours d’un stress, les cellules doivent soumettre à régulation à la fois le RE et la mitochondrie par l’intermédiaire de voies de signalisation répondant au stress du RE comme la réponse de la protéine dépliée (UPR). Bien que l’UPR soit traditionnellement considérée comme une voie de signalisation responsable de la régulation de l’homéostasie protéique du RE, il devient de plus en plus évident que la voie de signalisation de la protéine kinase RNA (PKR)-analogue de la protéine kinase du réticulum endoplasmique (PERK), au sein de l’UPR peut aussi soumettre à régulation l’homéostasie protéique et fonctionnelle de la mitochondrie, en réponse aux agressions pathogènes induisant le stress du RE. Ici, nous discutons des contributions de PERK dans la coordination des activités RE-mitochondriales et décrivons les mécanismes par lesquels PERK adapte sa réponse au stress du RE. T. Kelly Rainbolt, Jaclyn M. Saunders, and R. Luke Wiseman, dans Trends in Endocrinology and Metabolism – 969, publication en ligne en avant-première, 18 juillet 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ     

Humanine: précurseur de peptides dérivés des mitochondries?

Détail d'une mitochondrie allongée à proximité de membranes du réticulum endoplasmique. (Biosynthèse et localisation des Terpènes - Talence). Image CNRS
Source: http://www.cnrs.fr/cnrs-images/sciencesdelavieaulycee/cellule/popup_metabolisme4.htm

Les mitochondries ont été largement considérées comme des organites, théâtre d’impasses métaboliques au service de la cellule, ou comme des mini-usines pourvoyeuses d’énergie ; exerçant une fonction régulatrice dans la mort cellulaire, en réponse à de complexes signaux. En sa qualité d’entité cellulaire aux fonctions vitales, la mitochondrie communique des informations déterminantes pour le devenir de la cellule ; en retour de celles reçues d’autres organites fonctionnels régnant en son sein. Ces signaux sont identifiés comme signaux de rétrocontrôle, et sont soit codés par le génome, soit des produits du métabolisme mitochondrial.  Ici, nous discutons de l’humanine, le premier petit peptide d’une supposée série de peptides dérivés des mitochondries (PDMs), aux fortes actions cytoprotectrices dans des modèles variés de stress et de pathologies. L’étude de l’humanine et d’autres peptides-signaux mitochondriaux de rétrocontrôle sera d’une aide précieuse dans l’identification de gènes et de peptides potentiellement utiles dans le diagnostic et le traitement de maladies chez l’homme. Changhan Lee, Kelvin Yen, et Pinchas Cohen; in Trends in Endocrinology and Metabolism – 865, online 8 February 2013, in press

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Intégration transcriptionnelle de la biogénèse mitochondriale

Facteurs favorisant la biogénèse mitochondriale et la phosphorylation oxydative. La transcription de facteurs impliqués dans la biogénèse mitochondriale et la phosphorylation oxydative est dépendante du système sympathique via ses récepteurs cellulaires comme l'activation des voies intracellulaires par l'exercice physique, la restriction calorique, le froid et certains traitements médicamenteux. Gastaldi, Ruiz et Giacobino, in Rev Med Suisse 2008; 4, 1387 - 1391.
Source iconographique et légendaire:  http://rms.medhyg.ch/article_p.php?ID_ARTICLE=RMS_160_1387

Les facteurs de régulation des gènes, eux-mêmes codés par le génome nucléaire, sont essentiels à la biogénèse et à la fonction des mitochondries. Certains de ces facteurs agissent exclusivement au sein de la mitochondrie et soumettent à régulation le contrôle de la transcription mitochondriale, la traduction, et d'autres fonctions. D'autres facteurs gouvernent l'expression des gènes nucléaires requise pour le métabolisme de la mitochondrie et la biogénèse d'organites. La famille du coactivateur - 1 du récepteur gamma activable par les proliférateurs des peroxysomes (PGC-1) des coactivateurs transcriptionnels joue un rôle majeur dans la traduction et l'intégration des signaux gouvernant le métabolisme, la différenciation, la croissance cellulaire; jusqu'à la machinerie transcriptionnelle contrôlant la capacité fonctionnelle de la mitochondrie. Ainsi, le coactivateur PGC-1 est une composante centrale des circuits de régulation transcriptionnelle contrôlant de manière coordonnée les fonctions de générateur énergétique de la mitochondrie, en accord avec la demande métabolique due aux changements de conditions physiologiques, à la sénescence, et à la maladie. Richard C. Scarpulla et al, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 818, online 18 July 2012, in press

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