#thelancetoncology #cancerurothelial #pembrolizumab #cisplatine Pembrolizumab comme traitement de première ligne chez des patients atteints d’un cancer urothélial localement avancé non résécable ou métastasé, inéligibles pour un traitement à la cisplatine (KEYNOTE 052) : essai multicentrique de phase 2 à simple bras

Carcinome urothélial de la vessie. Biopsie transurétrale.
Source: https://ru.m.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D0%B0%D0%B9%D0%BB:Bladder_urothelial_carcinoma_(1)_pT1.JPG

Plus de la moitié des patients atteints de cancer urothélial avancé ne peuvent se voir administrer une chimiothérapie à base de cisplatine du fait de l’altération de leur fonction rénale, un mauvais statut de rendement, ou d’autres comorbidités. Nous avons évalué l’activité et l’innocuité d’un traitement de première ligne au pembrolizumab chez des patients atteints d’un cancer urothélial localement avancé non résécable ou métastasé, inéligibles pour un traitement à la cisplatine.

Dans cet étude de phase 2 multicentrique à simple bras (KEYNOTE-052), des patients atteints d'un cancer urothélial avancé, inéligibles pour un traitement à la cisplatine, et qui avaient été précédemment traités par chimiothérapie systémique, ont été recrutés à dans 91 centres médicaux académiques situés dans 20 pays. Les patients recrutés ont reçu du pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la réponse tumorale objective (mesurée par la proportion de patients présentant une réponse complète ou partielle au traitement à l’étude) chez tous les patients; et par la mesure du statut d’expression de PD-L1 selon les critères d’évaluation RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors dans le texte) de la réponse tumorale appliqués par un comité d’examen indépendant. L’expression de PD-L1 était mesurée dans la tumeur et les cellules inflammatoires sur des biopsies de tumeurs prélevées au moment de l’entrée dans l’étude. L’activité et l’innocuité étaient analysées chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de pembrolizumab (population en intention de traiter). Cette étude (…) est toujours en cours.

Entre le 24 février 2015 et le 8 août 2016, 374 patients ont été recrutés et 370 patients ont reçu au moins une dose de pembrolizumab. 89 (24%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 20-29) patients sur 370 ont présenté une réponse objective (…), et à partir du 1^er septembre 2016 (fermeture de la base de données), 74 (83%) réponses se poursuivaient. La période médiane de suivi était de 5 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 3.0-8.6). Un seuil d’expression de PD-L1 de 10% était associé à un fréquence plus élevée de réponse au pembrolizumab ; 42 (38%, IC 95% 29-48) patients sur 110 présentant un score positif combiné de 10% ou plus, présentaient, de fait, une réponse objective évalué par un système centralisé. Les événements indésirables graves de grade 3 ou 4 les plus communément rencontrés étaient fatigue (huit [2%] patients sur 370), augmentation de la phosphatase alcaline (cinq [1%]), colite et faiblesse musculaire (quatre [1%] pour les deux événements). 36 (10%) patients sur 370 ont présenté un événement indésirable grave lié au traitement. 17 (5%) patients sur 370 sont décédés du fait d’événements indésirables liés au traitement (myosite additionnée à thyroïdite de grade 3, hépatite de grade 3, pneumonie de grade 3, et myocardite de grade 4).

Le pembrolizumab administré en première ligne a produit une activité antitumorale avec une tolérance acceptable chez des patients atteints d’un cancer urothélial, inéligibles pour un traitement à la cisplatine. Ces patients, dont la plupart étaient âgés, présentaient de mauvais facteurs de pronostic ou présentaient de graves comorbidités. Au vu de ces résultats, le pembrolizumab est devenu une nouvelle option de traitement chez des patients inéligibles pour un traitement à la cisplatine ou non-adéquats pour un traitement de chimiothérapie. Le pembrolizumab comme traitement de première ligne est encore sous évaluation. Cela est l’objet de l’essai de phase 3 KEYNOTE-361 toujours en cours (…). Dr Arjun V Balar, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 26 septembre 2017

Financement : Merck & Co

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ      

#thelancetoncology #cancerurothelial #PD-L1 #nivolumab Nivolumab pour traitement du carcinome urothélial métastatique après thérapie à base de platine (CheckMate 275) : étude multicentrique de phase 2 à simple bras

Carcinome urothélial in situ.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Urothelial_carcinoma_in_situ_--_very_high_mag.jpg

Les patients atteints de carcinome urothélial métastatique sont de mauvais pronostic et peu d’options de traitement s’offrent à eux après une chimiothérapie de première intention. Les réponses à une deuxième ligne de traitement demeurent rares. Nous avons évalué le nivolumab, un anticorps inhibiteur du point de contrôle immunitaire de type IgG4 entièrement humain, pour ce qui est de la sécurité et de l’activité chez des patients atteints de carcinome urothélial métastasé ou non résécable, et dont la maladie était en progression ou récidivante malgré de précédents traitements comprenant au moins une ligne de chimiothérapie.

Dans cette étude multicentrique de phase 2 à simple bras, des patients atteints âgés de 18 ans et plus, atteints de carcinome urothélial métastatique ou localement avancé et non résécable, mesurable, (Selon les critères RECIST version 1.1) et présentant un statut de rendement ECOG de 0 ou 1, et en possession d’échantillons de tumeurs pour analyse de biomarqueurs, ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg par voie intraveineuse toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie et détérioration clinique, toxicité intolérable, ou d’autres raisons définies par le protocole. Le critère principal d’évaluation était la mesure de la réponse objective globale confirmée à l’aveugle par un comité d’examen indépendant chez tous les patients traités d’une part ; puis exprimée en fonction de l’expression de PD-L1 (≥5% et ≥1%). (…).     

Entre le 9 mars 2015, et le 16 octobre 2015, 270 patients admis dans 63 sites situés dans 11 pays ont reçu du nivolumab, et 265 ont été évalués pour activité. La durée médiane de suivi pour survie globale était de 7.00 mois (Intervalle Interquartile - IQR – 2.96-8.77). 

Une réponse objective confirmée était observée chez 23 (28.4%, Intervalle de Confiance [IC] 18.9-39.5) des 81 patients avec expression de PD-L1 de 5% ou plus, et 29 (23.8%, IC 95% 16.5-32.3) des 122 patients avec expression de PD-L1 de 1% et plus, et 23 (16.1%, IC 95% 10.5-23.1) des 143 patients avec expression de PD-L1 inférieure à 1%.

Des événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 48 (18%) des 270 patients – les plus fréquemment représentés étant des diarrhées et fatigues de grade 3, survenus chez cinq patients. Trois décès étaient attribués au traitement (pneumonie, insuffisance respiratoire aigüe, et insuffisance cardiaque).

La monothérapie au nivolumab a produit un bénéfice clinique significatif, indépendamment de l’expression de PD-L1, ce bénéfice était associé à un profil acceptable de sécurité chez des patients atteints de carcinome urothélial métastatique ou non résecable par chirurgie, ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements.  Prof Padmanee Sharma, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 25 janvier 2017

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerurothélial #pembrolizumab Sécurité et activité du pembrolizumab chez des patients atteints de cancer urothélial avancé ou métastatique (KEYNOTE-012) : étude de phase 1b non randomisée et ouverte

Cancer Urothélial de la Vessie
Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Bladder_urothelial_carcinoma_(1)_pT1.JPG

PD-1 et ses ligands sont exprimés dans le cancer urothélial; et, de récentes découvertes montrent que l’inhibition de la voie de signalisation PD-1 procure un bénéfice sur le plan clinique. Notre but était d’évaluer la sécurité et l’activité de l’anticorps anti-PD-1 pembrolizumab chez des patients atteints de cancer urothélial avancé ou métastatique.

Cette étude fait partie intégrante de l’étude de phase 1b, non-randomisée, multi-cohorte, ouverte KEYNOTE-012. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus présentant un diagnostic de cancer urothélial - incluant les cancers du bassinet du rein, de l’uretère, de la vessie, ou de l’urètre - localement avancé ou métastatique, confirmé sur les plans histologique ou cytologique, admis dans huit centres hospitaliers aux États-Unis et en Israël. Les patients devaient tous présenter une expression de PD-L1 d’au moins 1% détectée sur les cellules tumorales ou dans le stroma de la tumeur, selon l’immunohistochimie. Les patients ont reçu le pembrolizumab par voie intraveineuse à raison de 10 mg / kg toutes les deux semaines jusqu’à progression de la maladie, effets toxiques intolérables, ou jusqu’à la fin de l’étude (c’est-à-dire 24 mois de traitement).

Les critères principaux d’évaluation étaient la sécurité et la réponse globale (définie par les critères RECIST, version 1.1), mesurés à l’aveugle par un collège indépendant d’agents évaluateurs.

La sécurité était évaluée chez les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses de pembrolizumab (l’ensemble des patients pris comme population en intention de traiter) ; l’activité était évaluée chez les patients qui recevaient le pembrolizumab, qui présentaient une pathologie mesurable à la ligne de base, qui avaient subi un ou plusieurs examens de TDM effectués à des périodes postérieures aux examens de référence, ou qui étaient sortis d’étude du fait d’une progression de leur maladie ou d’événements indésirables liés au traitement (ensemble d’analyse intégral). Cette étude (…) ne recrute plus de patients à ce jour ; en revanche, le suivi des patients est encore en cours.

Entre le 14 mai 2013 et le 10 décembre 2013, 115 patients ont été pré-dépistés sur le plan histologique, dans le cadre d’un processus de consentement effectué en deux étapes. 61 (53%) patients étaient PD-L1 positifs, 33 d’entre eux ont été recrutés pour cette étude. Tous les patients recrutés ont reçu au moins une dose de pembrolizumab et ont été inclus dans les analyses de sécurité. 27 patients ont pu subir l’analyse complète de sécurité, et considérés comme évaluables pour ce qui est de l’activité.

Six patients étaient inévaluables : trois ont interrompu leur prise du médicament à l’étude du fait d’un événement indésirable non relié au traitement, survenu avant la TDM effectuée à l’entrée dans l’étude.

Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient fatigue (six [18%] patients sur 33) et œdème prériphérique (4[12%]). Cinq (15%) patients présentaient 11 événements indésirables de grade 3 liés au traitement ; un seul patient n’a présenté qu’un seul événement indésirable. Trois (9%) patients ont présenté cinq événements indésirables graves liés au traitement.

Après une durée médiane de suivi de 13 mois (valeurs s’échelonnant de 1 à 26, Intervalle Interquartile [IQR] 5-23), une réponse globale était obtenue chez sept (26% [Intervalle de Confiance -IC- 11-46]) patients sur les 27 évaluables, avec trois (11% [2-29]) réponses complètes et quatre (15% [4-34]) réponses partielles. Sur les quatre décès survenus au cours de l’étude, (arrêt cardiaque, pneumonie, septicémie, et hémorragie subarachnoïde), aucun d’entre eux n’a été considéré comme lié au traitement.

Le pembrolizumab a montré une activité antitumorale acceptable, assortie d’une sécurité acceptable chez les patients atteints de cancer urothélial avancé ; ce résultat vient appuyer positivement les études pembrolizumab de phase 2 et de phase 3 en cours sur cette population. Dr Elizabeth R Plimack, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 janvier 2017

Financement : Merck & Co, Inc.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

Nanoparticule de paclitaxel liée à l’albumine comme traitement de deuxième intention du carcinome urothélial métastatique : une étude multicentrique de phase 2 à groupe unique

Récidive d'un carcinome urothélial de la vessie de stade initial T2 G2, traité par résection endoscopique.  Une scanographie de suivi montre un épaississement de la paroi latéro-vésicale gauche fortement suspect de récidive. La première tomographie par émission de positons couplée à la scanographie (TEP/TDM) au 18F-FDG réalisée sans préparation particulière ne permet pas de se prononcer quant à la présence ou non de récidive tumorale. (A).
L'administration de furosémide (40 mg iv) et une hydratation intraveineuse permettent d'obtenir une diminution suffisante de l'activité urinaire et de visualiser clairement la récidive tumorale (flèche rouge). (B).
La TEP réalisée après la chimiothérapie montre une absence de captation de 18F-FDG en faveur d'une réponse
complète. (C). In Cancer Radiothérapie Volume 15, Issue 4, July 2011, Pages 307 - 315
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1278321811000497

Il n’existe pas de traitement standard pour les patients atteints de cancer urothélial réfractaire au platine. Les taxanes et la vinflunine sont communément utilisés, mais la réponse obtenue s’élève à moins de 20%, sans aucun bénéfice pour ce qui est de la survie. Dans la présente étude de phase 2, nous avons étudié l’efficacité et la tolérance de l’administration d’un médicament en développement composé d’une nanoparticule de paclitaxel liée à l’albumine [nab-paclitaxel] dans le cancer utothélial réfractaire au platine.

Nous avons effectué une étude ouverte  à deux niveaux, à groupe unique, dans cinq centres situés au Canada. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteints d’un cancer urothélial métastatique confirmé par histologie, évaluable et localement avancé ; dont la progression était décrite sur le cours de 12 mois de traitements reçu, dont un à base de platine. Les patients ont reçu le nab-paclitaxel à raison de 260 mg/m² par voie intraveineuse, tous les trois mois ; le traitement a été poursuivi, jusqu’à progression de la maladie ou occurrence d’effets toxiques non – supportables. Le critère principal de mesure était la réponse objective de la tumeur au traitement, définie par une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) selon les critères RESIST (version 1.0), qui comprennent uniquement une mesure unidimensionnelle (plus grand diamètre) des tumeurs solides.  La réponse tumorale et la sécurité de l’essai ont été étudiées chez tous les patients qui avaient reçu au moins un cycle de nab-paclitaxel. (…).

Nous avons recruté 48 patients entre le 16 octobre 2008 et 23 juin 2010. Les patients ont reçu un nombre médian de six cycles (éventail allant de 1 à 15 cycles). 47 patients ont pu être évalués ; un (2,1%) patient a montré une CR et 12 (25,5%) ont montré des PRs, résultant en une réponse globale de 27,7% (Intervalle de Confiance – IC – 95% 17,3-44,4). Les événements indésirables les plus fréquemment relevés, indépendamment de leur grade, étaient fatigue (38 sur 48 ; 79%), douleur (37 sur 48 ; 77%), alopécie (34 sur 48 ; 71%), et neuropathie (30 sur 48 ; 62%). 

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment relevés étaient douleur (11 sur 48 ; 23%), fatigue (cinq sur 48 ; 10%), hypertension (trois sur 48 ; 6%), neuropathie (trois sur 48, 6%), et raideurs articulaires ou douleur (deux sur 48 ; 4%).

Le nab-paclitaxel a été bien toléré sur cette population de patients, atteints d’un cancer urothélial avancé prétraité ; avec une réponse tumorale encourageante. Ces résultats justifient clairement la mise en œuvre d’études complémentaires sur le nab-paclitaxel comme traitement de deuxième ligne du cancer urothélial. Dr Yoo-Joung Ko MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 22 May 2013

Financement: Abraxis Bioscience, Celegene

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ