#thelancethiv #VIH #dolutegravir #danuravir #lamivudine #zidovudine #tenofovir Efficacité et sécurité du dolutégravir ou du darunavir en association avec la lamivudine plus zidovudine ou ténofovir pour le traitement de deuxième intention de l'infection par le VIH (NADIA) : résultats à la semaine 96 d'un essai prospectif, multicentrique, ouvert, factoriel, randomisé, de non-infériorité

Cycle du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). On remarquera que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) agissent avant intégration de son génome à celui de l'hôte.
Source iconographique:https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunodéficience_humaine 

Les directives de l'OMS recommandent le dolutégravir plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) pour le traitement anti-VIH de deuxième intention, les INTI passant du ténofovir de première intention à la zidovudine. Notre objectif était d'examiner si le dolutégravir est non inférieur au darunavir, le meilleur inhibiteur de protéase de sa catégorie, et si le maintien du ténofovir dans le traitement de deuxième intention est non inférieur au passage à la zidovudine.

Dans cet essai prospectif, multicentrique, ouvert, factoriel, randomisé et de non-infériorité (NADIA), des participants présentant un échec confirmé du traitement de première intention du VIH (ARN du VIH-1 ≥ 1000 copies par mL) ont été recrutés dans sept sites cliniques situés au Kenya, en Ouganda et au Zimbabwe. Suivant une conception factorielle 2 × 2 et stratifiée par site et dépistage de la concentration d'ARN du VIH-1, les participants ont été répartis au hasard (1:1:1:1) pour recevoir un traitement sur une période de 96 semaines contenant soit du dolutégravir (50 mg une fois par jour) soit du ritonavir -darunavir boosté (800 mg de darunavir plus 100 mg de ritonavir une fois par jour) en association soit avec le ténofovir (300 mg une fois par jour) plus lamivudine (300 mg une fois par jour) ou la zidovudine (300 mg deux fois par jour) plus lamivudine (150 mg deux fois par jour). Les INTI attribués par randomisation ont été administrés par voie orale sous forme de pilules combinées à dose fixe ; d'autres médicaments ont été administrés par voie orale sous forme de pilules distinctes. Le critère de jugement principal signalé précédemment était la proportion de participants ayant une concentration plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies par mL à 48 semaines. Nous rapportons ici le principal résultat secondaire : la proportion de participants ayant une concentration plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieure à 400 copies par ml à 96 semaines (marge de non-infériorité de 12 %). Nous avons analysé ce critère de jugement et les critères de sécurité dans la population en intention de traiter, qui excluait uniquement ceux qui avaient été assignés au hasard par erreur et retirés avant de recevoir les médicaments à l'essai.

Entre le 30 juillet et le 18 décembre 2019, nous avons dépisté 783 patients et en avons recruté 465. Un participant a été assigné au hasard par erreur et immédiatement retiré. Les 464 participants restants ont été répartis au hasard pour recevoir soit du dolutégravir (n = 235) soit du darunavir boosté au ritonavir (n = 229) et pour recevoir de la lamivudine plus du ténofovir (n = 233) ou de la zidovudine (n = 231). À la semaine 96, 211 (90 %) des 235 participants du groupe dolutégravir et 199 (87 %) des 229 participants du groupe darunavir avaient un ARN du VIH-1 inférieur à 400 copies par mL (différence en points de pourcentage 2,9 ; Intervalle de Confiance [IC] 95 % de −3,0 à 8,7), indiquant la non-infériorité. Neuf (4 %) participants (tous dans le groupe dolutégravir) ont développé une résistance au dolutégravir ; aucun participant n'a développé de résistance au darunavir (p=0,0023). Dans l'autre comparaison randomisée, 214 (92 %) des 233 patients du groupe ténofovir et 196 (85 %) des 231 patients du groupe zidovudine avaient moins de 400 copies d'ARN du VIH-1 par ml (différence en points de pourcentage de 7,0 ; IC 95% 1,2 à 12,8), montrant la non-infériorité et indiquant la supériorité du ténofovir (p=0,019). Les proportions de participants ayant subi un événement indésirable de grade 3-4 étaient similaires entre les groupes dolutégravir (26 [11 %]) et darunavir (28 [12 %]) et entre les groupes ténofovir (22 [9 %]) et zidovudine (32 [14 %]) groupes. Il n'y a eu aucun décès lié aux médicaments à l'étude.

Les régimes à base de dolutégravir et de darunavir maintiennent une bonne suppression virale pendant 96 semaines ; le dolutégravir est non inférieur au darunavir mais présente un plus grand risque de résistance en deuxième intention. Le ténofovir doit être poursuivi en traitement de deuxième ligne, plutôt que d'être remplacé par la zidovudine. Prof Nicholas I Paton, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 20 avril 2022

Financement : Janssen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancethiv #VIH1 #bictegravir #emtricitabine #tenofoviralafenamide #dolutegravir Combinaison de bictegravir, emtricitabine et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique versus dolutegravir avec emtricitabine et tenofovir alafenamide pour le traitement initial d’une infection au VIH-1 : résultats à la semaine 96 d’un essai de non-infériorité de phase 3 multicentrique randomisé, en double-aveugle

Susan Phillips - sur cette photo prise en 2007 -, utilise la technique ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay), technique immuno-enzymatique de détection qui permet de visualiser une réaction antigène-anticorps grâce à une réaction colorée produite par l’action sur un substrat d’une enzyme préalablement fixée à l’anticorps ; pour la rapide détection de l’antigène p24 du VIH et par là la séropositivité chez un patient. 
Source iconographique et légendaire: Wikipedia

Le comprimé unique comprenant bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique est recommandé pour le traitement de l’infection au VIH-1 sur la base de résultats obtenus suite à un traitement administré sur une période de 48 semaines. Ici, nous examinons l’efficacité, l’innocuité et la tolérance du bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en comparaison avec le dolutegravir plus emtricitabine et tenofovir alafenamide en une seule forme galénique à la semaine 96.

Cet essai de non-infériorité de phase 3 multicentrique randomisé, en double-aveugle, contrôlé par médicament actif – toujours en cours – a été réalisé dans 126 centres de soins ambulatoires situés dans dix pays. Nous avons recruté des adultes (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’une infection par le VIH-1, présentant un taux de filtration glomérulaire d’au moins 30 mL/min et une sensibilité à l’emtracitabine et au tenofovir. Les personnes atteintes d’infections chroniques par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C, ou les deux, et ceux qui avaient précédemment pris des antiviraux en prophylaxie étaient autorisés à participer. Nous avons réparti les participants (1:1) au hasard pour recevoir le traitement en un seul comprimé combinant bictegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide 25 mg en une seule forme galénique [groupe bictegravir] ou le dolutegravir 50 mg avec, en un seul comprimé combinant emtricitabine 200 mg et tenofovir alafenamide [groupe dolutegravir], chacun avec placebo correspondant, une fois par jour pendant 144 semaines. Ni les participants ni les investigateurs n’avaient accès au tableau d’allocation des traitements. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Nous avons déjà fait état des résultats du critère principal d’évaluation de cet essai. Ici, nous rapportons la proportion de participants présentant une concentration plasmatique d’ARN inférieure à 50 copies par mL à la semaine 96 à l’aide de l’algorithme snapshot de la Food and Drug Administration des Etats-Unis d’Amérique, avec une marge de non-infériorité précisée à l’avance de -12%. (…).

Entre le 13 novembre 2015 et le 14 juillet 2016, nous avons examinés 742 sujets, 657 d’entre eux ont été engagés dans cette étude. 327 participants étaient assignés au groupe bictegravir et 330 participants étaient assignés au groupe dolutegravir. 320 participants du groupe bictegravir et 325 participants du groupe dolutegravir ont reçu au moins une dose de médicament à l’étude. A la semaine 96, une concentration en ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL étaient obtenus chez 269 participants (84%) sur 320 appartenant au groupe bictegravir et 281 participants (86%) sur 325 appartenant au groupe dolutegravir (différence -2.3%, Intervalle de Confiance [IC] de -7.9 à + 3.2), démontrant la non-infériorité du schéma thérapeutique bictegravir comparé au schéma thérapeutique dolutegravir. Les deux traitements ont été bien tolérés au cours des 96 semaines d’administration ; 283 (88%) participants sur 320 du groupe bictegravir et 288 (89%) participants sur 325 du groupe ont présenté des événements indésirables et 55 (17%), et 33 (10%) ont présenté des événements indésirables graves ; quelle qu’en soit leur nature. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (57 [18%] participants sur 320 du groupe bictegravir versus 51 [16%] participants sur 325 du groupe dolutegravir) et céphalée (51 [16%] patients sur 320 versus 48 [15%] participants sur 325). Trois sujets (1%) sont décédés dans chaque groupe (un arrêt cardiaque, un adénocarcinome gastrique, et une cardiopathie hypertensive et insuffisance cardiaque congestive dans le groupe bictegravir et un décès de cause inconnue, un embolisme pulmonaire, et un lymphome dans le groupe dolutegravir) ; aucun d’entre eux n’a été imputable aux traitements. Les évènements indésirables ont conduit six (2%) participants à sortir de l’étude dans le groupe bictegravir et cinq (2%) dans le groupe dolutegravir ; un de ces évènements dans le groupe bictegravir versus quatre dans le groupe dolutegravir sont survenus entre les semaines 48 et 96. Des évènements indésirables liés aux médicaments à l’étude ont été rapportés par 64 (20%) participants du groupe bictegravir et par 92 (28%) participants du groupe dolutegravir.

Ces données de la semaine 96 étayent le fait que la combinaison bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide représente un traitement durable et bien toléré pour les personnes vivant avec une infection VIH chronique. Prof Hans-Jürgen Stellbrink, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 5 mai 2019

Financement : Gilead Sciences, Inc

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #VIH1 #dolutegravir #lopinavir #ritonavir Dolutegravir versus lopinavir réhaussé par le ritonavir de concert avec la thérapie à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez des adultes atteints d’une infection VIH-1 et chez qui le traitement de première ligne avait échoué (DAWNING) : essai ouvert de non-infériorité de phase 3b

Vue schématique des stades précoces de l’infection d’une cellule cible par le VIH-1. Les événements fonctionnels par lesquels la protéine Vpr est impliquée sous surlignés. On attribue à Vpr des fonctions multiples au cours du cycle de vie du virus, y compris un effet sur la précision du processus de transcription inverse, d’importation nucléaire d’ADN viral comme composante du complexe de pré-intégration, de progression du cycle cellulaire, de régulation de l’apoptose, et de transactivation du VIH-LTR de même que les gènes cellulaires hôtes.

Source iconographique et légendaire: 

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Schematic_view_of_the_early_steps_of_the_HIV-1_infection_of_a_target_cell_-_1742-4690-2-11-1.jpg

Des doutes subsistent quant aux traitements optimaux de deuxième intention à administrer chez des patients atteints d’infections par le VIH-1 dans des contextes aux ressources limitées. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité du dolutegravir en comparaison du lopinavir réhaussé par le ritonavir, plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTIs) chez des adultes chez qui un traitement antirétroviral de première intention composé d’un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) plus deux NRTIs avait échoué.

DAWNING est un essai ouvert de non-infériorité de phase 3b, contrôlé par médicament actif, réalisé dans 58 sites de recherche clinique situés dans 13 pays. Les adultes éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans ; et avaient échoué sur le plan virologique suite à un traitement de première intention contenant un NNRTI et deux NRTIs administré sur une période de six mois (ARN de VIH-1 ≥ 400 copies par mL). Les participants étaient répartis au hasard à l’aide d’un système de randomisation centralisé pour recevoir per os le dolutegravir (50 mg / jour en une prise) ou le lopinavir réhaussé par le ritonavir (800 mg lopinavir plus 200 mg ritonavir une fois par jour ou 400 mg plus 100 mg deux fois par jour), plus deux NRTIs au choix de l’investigateur (…). Le critère d’évaluation principal était la proportion de participants obtenant une suppression virale (définie par une concentration plasmatique d’ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) à la semaine 48, et une marge de non-infériorité de -12%. L’analyse principale était réalisée sur la population de participants en intention de traiter exposés au médicament (ITT-E), qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (…). L’innocuité du traitement a été analysée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, selon quel médicament était reçu. (…).

Entre le 11 décembre 2014 et le 27 juin 2016, 968 adultes ont été examinés et 627 ont été répartis au hasard dans les groupes : 312 patients dans le groupe dolutegravir ; 315 patients dans le groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir. Trois patients du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir n’ont pas reçu le médicament à l’étude ; ainsi, 624 patients ont été inclus dans la population en ITT-E. 

À la semaine 48, 261 (84%) participants sur 312 du groupe dolutegravir ont obtenu la suppression virale en comparaison des 219 (70%) participants sur 312 du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir (différence ajustée 13.8% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.3-20.3). 

La non-infériorité était satisfaite, sur la base d’un IC 95% de la différence ajustée entre les traitements présentant une limite inférieure supérieure à -12% (marge préspécifiée de non-infériorité). Du fait que la limite inférieure de l’IC 95% est supérieure à zéro (7.3%), la supériorité du dolutegravir était également déclarée (p<0.0001). 

Le profil d’innocuité du dolutegravir présentait un avantage en comparaison de celui du lopinavir réhaussé par le ritonavir. Un nombre plus important d’événements indésirables graves de grade 2-4 liés au médicament à l’étude sont survenus sous lopinavir réhaussé par le ritonavir que sous dolutegravir (44 [14%] patients concernés sur 310 avec lopinavir réhaussé par le ritonavir versus 11 [4%] sur 314 sous dolutegravir), principalement des troubles gastrointestinaux.

Lorsqu’administré avec deux NRTIs, le dolutegravir était supérieur au lopinavir réhaussé par le ritonavir et peut donc être considéré comme une option adéquate de traitement de seconde intention. Michael Aboud, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 4 février 2019

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancethiv #VIH #ART #dolutegravir Effet de l’intensification d’un traitement antirétroviral à base de dolutegravir sur le niveau résiduel de réplication du virus chez les sujets atteints d’une infection au VIH : essai randomisé en double-aveugle, contrôlé par placebo

Dolutegravir. Le dolutegravir est un inhibiteur de l'integrase du VIH commercialisé sous le nom TIVICAY (ViiV Healthcare)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Dolut%C3%A9gravir

Le niveau résiduel de réplication virale survenant chez des sujets infectés par le virus du VIH et placés sous thérapie antirétrovirale (ART) reste obscure ; ainsi, la question est de savoir si un niveau résiduel de réplication reste une barrière dans la guérison d’une infection au VIH, elle aussi, inconnue. Notre but était d’établir si l’intensification d’une ART à base de dolutegravir révélerait ou affecterait la réplication résiduelle chez des sujets atteints d’infection par le VIH sous traitement suppresseur.

Dans cet essai randomisé en double-aveugle, contrôlé par placebo, nous avons recruté des adultes atteints d’infection par le VIH (âgés de 18 ans et plus) recevant une traitement combiné ART (composé d’au moins trois agents) depuis au moins trois ans ; ces patients étaient tous suivis par l’Hôpital Alfred et le Centre de Santé Sexuelle de Melbourne, en Australie. Les patients éligibles devaient présenter un niveau d’ARN du VIH-1 inférieur 50 copies par mL de plasma depuis plus de 3 ans et un niveau d’ARN du VIH-1 inférieur 20 copies par mL à la sélection, ainsi que deux comptages de CD4 plus élevés que 350 cellules par μL au cours des 24 mois précédent cette étude, sélection incluse.

Les patients ont été tirés au sort de manière aléatoire (1:1) pour recevoir 50 mg de dolutegravir per os ou le placebo une fois par jour pendant 56 jours, en plus du traitement de fond ART. Le suivi était réalisé aux jours 1, 3, 5, 7, 14, 28, 56, et 84. Le critère principal était le changement de fréquence des séquences longues terminales répétées - 2 (2-LTR)  à partir de la ligne de base dans les cellules CD4 du sang périphérique au jour 7. (…).

Entre le 21 septembre 2015 et le 19 septembre 2016, 46 sujets ont été sélectionnés pour inclusion. 40 étaient éligibles pour inclusion et étaient tirés au sort pour rejoindre le groupe dolutegravir (n=21) ou le groupe placebo (n=19). Tous les participants recrutés ont été compliants pour ce qui est des procédures de l’étude, et aucun sujet n’a été perdu de vue. Tous les participants étaient placés sous traitement ART suppresseur, ils recevaient 12% d’inhibiteurs de protéases ainsi que d’autres inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidique. La moyenne de l’accroissement de la fréquence des 2-LTR entre la ligne de base et le jour 7 était de -0.17 (Intervalle Interquartile [IQR] de -0.90 à 0.90) dans le groupe dolutegravir et de -0.26 (de -1.00 à 1.17) dans le groupe placebo (p=0.17). L’addition de dolutegravir aux régimes ART préexistants était sûre et il n’y a pas eu d’interruptions de traitement ni d’événements indésirables graves liés aux traitements.

Nos résultats montrent que chez les sujets infectés par le VIH sous régimes de traitement antirétroviral suppresseur modernes (ART), le niveau de réplication résiduel est faible, si toutefois présent, et n’a pu être détecté après intensification à base de dolutegravir. Du fait qu’aucune biopsie de tissu n’a été effectuée, nous ne pouvons exclure la possibilité qu’une réplication résiduelle de virus survienne dans les tissus. Des stratégies de traitement autres que l’administration de la seule combinaison ART sont nécessaires à l’éradication totale du VIH chez les sujets infectés. Thomas A Rasmussen, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 8 avril 2018

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #VIH1 #dolutegravir #rilpivirine Efficacité, innocuité et tolérance du dolutegravir-rilpivirine pour le maintien d’une suppression virologique chez des adultes atteints par le VIH-1 : études de non-infériorité randomisée de phase 3 SWORD-1 et SWORD-2

HIV-1 Virion = Virion VIH-1
Lipid Membrane = Lipide membranaire
Reverse Transcriptase = Transcriptase Inverse
Source: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/41/Niaid-hiv-virion.jpg

Le traitement antirétroviral à vie (ART) a fait émerger un intérêt pour les régimes de traitements à deux médicaments, afin de minimiser les effets toxiques cumulés d’une exposition à plusieurs médicaments et des toxicités associées. L’innocuité, la tolérance, et l’efficacité du dolutegravir et de la rilpivirine suggèrent une compatibilité et une efficacité d’un régime de traitement à deux médicaments. Notre but était de poursuivre des investigations sur ce régime de traitement à deux médicaments dans une étude de phase 3.   

Nous avons initialement mis au point SWORD-1 et SWORD-2 qui étaient des études de non-infériorité de phase 3 randomisées, ouvertes, à groupes parallèles, multicentriques, effectuées dans 12 pays,  évaluant l’efficacité et l’innocuité de l’administration quotidienne de 50 mg de dolutegravir + 25 mg de rilpivirine versus régime de traitement ART classique (CAR). Nous avons inclus des participants âgés de 18 ans et plus qui étaient sous 1^er cycle ou 2^ème cycle de Traitement ART présentant des valeurs d’ARN de VIH-1 stables (charge virale <50 copies par mL) pendant six mois ou plus au moment du dépistage pour participation aux études.
Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (1:1) avec stratification selon la classe d'un éventuel troisième médicament, l’âge, et la participation planifiée à une sous-étude de densité minérale osseuse. Le critère principal d’évaluation était la proportion de participants atteignant une charge virale inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 parmi les sujets qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Les investigateurs ont suivi les évènements indésirables graves afin d’évaluer l’innocuité. (…).

Nous avons dépisté les participants à partir du 14 avril 2015 jusqu’au 15 octobre 2015, pour ce qui est de l’étude SWORD-1 et à partir du 21 avril 2015 au 25 septembre 2015, pour ce qui est de l’étude SWORD-2. Nous avons réparti 1 028 participants dans les groupes : 516 pour recevoir le régime de traitement combiné dolutegravir-rilpivirine et 512 pour continuer le traitement de référence CAR. À la semaine 48, (la dernière visite de patient a eu lieu le 22 novembre 2016) - dans l’analyse mutualisée dans la population en intention de traiter -, 95% des participants présentaient des charges virales plus basses que 50 copies par mL dans chaque groupe (chez 486 sujets sur 513 dans le groupe dolutegravir-rilpirivine versus 485 sujets sur 511 dans le groupe CAR), avec une différence ajustée entre les traitements de -0.2% (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -3.0 à -2.5). Ils présentaient en outre une non-infériorité avec une marge prédéfinie de -8%.
395 (77%) des 513 patients du groupe dolutegravir – rilpivirine et 364 (71%) des 511 patients du groupe CAR ont rapporté des événements indésirables. L’événement indésirable le plus fréquemment rencontrés étaient nasopharyngite (49 [10%] dans le groupe dolutegravir – rilpavirine versus 50 [10%] dans le groupe CAR) et mal de tête (41 [8%] versus 23 [5%]). Plus de patients prenant du dolutegravir - rilpivirine (17 [3%]) que de patients prenant du CAR (trois [<1%]) ont rapporté des événements indésirables menant à une sortie d’étude (17 [3%) versus (trois [<1%]).

Le traitement dolutegravir-rilpivirine était non inférieur au traitement CAR sur 48 semaines chez des participants avec suppression du VIH et a montré un profil d’innocuité en rapport avec celui de ces constituants pris individuellement. Ces résultats soutiennent l’utilisation de ce régime de traitement à deux médicaments combinés pour maintenir la suppression du VIH. Josep M Llibre, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 janvier 2018

Financement : ViiV Healthcare et Janssen Pharmaceutica NV.   

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetvih #VIH #dolutegravir #monothérapie Dolutegravir comme monothérapie de maintien dans le traitement du VIH (DOMONO) : essai de non-infériorité de phase 2 randomisé

Cycle schématique de réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cycle_du_VIH.png

La barrière génétique au développement de résistance est élevée pour le dolutegravir; elle pourrait donc permettre d’utiliser ce médicament en monothérapie chez des patients atteints par le VIH. Nous avons poursuivi des investigations permettant d’évaluer si la monothérapie au dolutegravir était non-inférieure une thérapie de combinaison d’antirétroviraux (ART) pour le maintien d’une suppression virologique chez des patients atteints de d’une infection au VIH-1 placés sous traitement ART.

Nous avons effectué cette étude ouverte de non-infériorité de phase 2 dans deux centres médicaux situés aux Pays-Bas. Les patients éligibles (âgés de 18 ans et plus) étaient sous traitement ART, étaient virologiquement supprimés (ARN de VIH < 50 copies par mL) depuis au moins 6 mois, et avaient présenté 4 nadirs de CD4 de 200 cellules par µL ou plus, des pics d’ARN de VIH de 100 000 copies au moins, et aucun historique d’échec thérapeutique de nature virologique.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’un système internet de randomisation par blocs (dimension variable des blocs : de 4 à 6), pour passer à une monothérapie à base de dolutegravir (50 mg une fois par jour) soit immédiatement ou après une période de 24 semaines de traitement ART continu. La randomisation était stratifiée par pic d’ARN de VIH (<50 000 copies par mL versus 50 000 – 99 999 copies par mL). À la fois les investigateurs et les patients avaient accès au tableau de randomisation. 

Le critère principal de l’étude était la proportion de patients présentant des valeurs de charge virale plasmatique en ARN de VIH de moins de 200 copies par mL à la semaine 24, avec une marge de non-infériorité de 12%. Nous avons effectué les analyses sur la population sous traitement et la population per protocole. (…).

Entre le 10 mars 2015 et le 4 février 2016, nous avons tiré au sort 51 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie Immédiat » et 53 patients pour rejoindre le groupe « Passage sous monothérapie différé ». Un patient, placé sous monothérapie immédiate, a interrompu le traitement à la semaine 12 du fait d’un sommeil perturbé. 

À la semaine 24, la monothérapie dolutegravir s’est révélée non-inférieure à la combinaison ART, avec une charge plasmatique d’ARN de VIH de 200 copies par mL ou plus observée chez 2% (1/50) des patients du groupe « Passage immédiat sous monothérapie » et chez aucun patient du groupe « Passage différé sous monothérapie » (différence 2%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -5 à 12). 47 (89%) des patients du groupe « Passage différé sous monothérapie » sont passés au traitement de « monothérapie dolutegravir » à la semaine 24, dont deux (4%) ont par la suite interrompu leur traitement du fait de céphalées (n=1) et de sommeil perturbé (n=1). Huit (8%) patients sur 95 placés sous monothérapie dolutegravir ont présenté un échec thérapeutique de nature virologique ; tous présentaient des concentrations thérapeutiques plasmatiques en dolutegravir. Chez trois (38%) patients sur huit, des mutations associées à une résistance ont été décelées dans le gène de l’integrase. Selon les règles d’interruption définies à l’avance, la détection de ces mutations a mené à des sorties prématurées détude.

Le dolutegravir en monothérapie était non-inférieur à la combinaison ART à 24 semaines. Cependant, l’échec thérapeutique de nature virologique s’est ancré, et a conduit à une résistance au dolutegravir. Le dolutegravir ne devrait donc pas être utilisé comme traitement de maintien. Ingeborg Wijting, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 26 octobre 2017

Financement : Erasmus Trustfonds

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #VIH1 #bictegravir #dolutegravir Bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en préparation coformulée versus dolutegravir avec emtricitabine, pour traitement initial d’une infection au VIH-1 (GS-US-380-1490) : essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 randomisé en double - aveugle

Au 1er décembre 2015: "En France, l'épidémie de sida ne recule pas"
Source iconographique: http://www.lemonde.fr/sante/article/2015/12/01/sida-en-france-l-epidemie-de-vih-ne-recule-pas_4820987_1651302.html

Des inhibiteurs de transfert de brin d’intégrase du virus de l’immunodéficience humaine (INSTIs) coadministrés avec deux inhibiteurs de la reverse transcriptase nucléosidique ou nucléotidique (NRTIs) sont recommandés pour un traitement en première ligne contre le VIH, et des traitements en association fixe en préparation coformulée ont la préférence en termes d’adhésion. Nous faisons état ici de résultats d’une étude effectuée sur 48 semaines comparant [le traitement initial au VIH-1 avec bictegravir - un nouvel INSTI (…) - en préparation coformulée avec une association NRTI emtricitabine et tenofovir alafenamide comme association à dose fixe] avec [emtricitabine et tenofovir en préparation coformulée].

Dans cet essai de non-infériorité multicentrique en double – aveugle contrôlé par placebo, des adultes infectés par le VIH ont été dépistés et recrutés dans 126 centres de jour situés dans 10 pays situés en Océanie, Europe, Amérique Latine et Amérique du Nord. Les participants étaient des adultes ayant déjà reçu un traitement au préalable (ARN de VIH-1 ≥500 copies par mL) présentant un taux estimé de filtration glomérulaire d’au moins 30 mL/min. Nous avons répartis les participants de manière aléatoire (1:1) pour recevoir [une préparation coformulée à dose fixe bictegravir 50 mg, emtricitabine 200 mg, et tenofovir alafenamide] 25 mg ou [le placebo correspondant] une fois par jour pendant 144 semaines. Ni les investigateurs, ni les participants, ni le personnel de l’étude, ni le personnel chargé de l’évaluation de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses principales d’efficacité et d’innocuité. Le critère principal d’évaluation était la proportion de participants atteignant une concentration d’ARN de VIH-1 inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 (Algorithme d’Évaluation Instantanée de la FDA des États-Unis d’Amérique) avec une marge de non-infériorité de -12%. (…).

Entre le 11 novembre 2015 et le 15 juillet 2016, 742 participants ont été dépistés pour éligibilité, dont 657 ont été répartis de manière aléatoire aux traitements (327 patients recevant bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide en préparation coformulée à dose fixe [groupe bictegravir] et 330 patients recevant dolutegravir plus emtricitabine et tenofovir alafenamide [groupe dolutegravir]). 320 patients soumis au régime de traitement bictegravir et 325 patients soumis au régime dolutegravir ont été inclus dans les analyses principales d’efficacité. À la semaine 48, une concentration en ARN de VIH-1 de < 50 copies par mL a été atteinte par 256 (89%) participants sur 320 dans le groupe bictegravir et par 302 (93%) participants sur 325 dans le groupe dolutegravir (différence -3.5%, Intervalle de Confiance [IC] 95.002 % de -7.9 à 1.0, p=0.12), montrant une non-infériorité du régime bictegravir comparé au régime dolutegravir. Aucune résistance aux traitements, quel que soit le médicament considéré, n’a été observée. L’incidence et la sévérité des événements indésirables graves étaient similaires entre les groupes, et seuls quelques participants ont interrompu leurs traitements du fait de l’occurrence d’événements indésirables (5 [2%] patients sur 320 dans le groupe bictegravir et 1 [<1%] patient sur 325 dans le groupe dolutegravir). Les événements indésirables dus aux médicaments étaient moins fréquents dans le groupe bictegravir que dans le groupe dolutegravir (57 [18%] patients sur 320 versus 83 [26%] sur 325, p=0.0322).

À 48 semaines, la suppression virologique sous régime bictegravir était atteinte, et s’est montrée non-inférieure à celle obtenue sous régime dolutegravir chez des adultes n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Aucune résistance au traitement n’a été observée. La préparation coformulée à dose fixe de bictegravir, emtricitabine, et tenofovir alafenamide s’est montrée sûre et bien tolérée en comparaison d’un régime dolutegravir. Prof Paul E Sax, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 31 août 2017

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethiv #femmes #VIH1 #dolutegravir #abacavir #lamivudine #atazavavir #ritonavir #tenofovirdisoproxilfumarate #emtricitabine Combinaison à dose fixe de dolutegravir, abacavir, et lamivudine versus atazanavir réhaussé par le ritonavir + tenofovir disoproxil fumarate et emtricitabine chez des femmes non précédemment traitées atteintes d’infections par le virus VIH-1 (ARIA) : résultats à 48 semaines de d’une étude de non-infériorité de phase 3b, randomisée, ouverte

Cycle de réplication du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH)
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine

Le dolutegravir est un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase du virus de l’immunodéficience humaine ne nécessitant pas de réhaussement pharmacocinétique, qui est indiqué pour le traitement des infections par le VIH. Du fait que les femmes sont souvent sous-représentées dans les essais cliniques sur le VIH, nous nous sommes penchés sur l’innocuité et l’efficacité du dolutegravir chez les femmes atteintes par le VIH-1.

L’étude ARIA est une étude multicentrique de non-infériorité de phase 3b, randomisée, à groupes parallèles, ouverte, contrôlée par un médicament actif, effectuée dans 86 hôpitaux et cliniques universitaires de traitement des maladies infectieuses, cliniques de soins locales, et cliniques privées de soins des maladies infectieuses situés dans 12 pays et un territoire américain, en Amérique du Nord, Amérique du Sud, Europe, Afrique, et Asie. Les participants éligibles étaient des femmes âgées de 18 ans ou plus, présentant une charge virale en ARN de VIH-1 de 500 copies par mL ou plus, avaient précédemment reçu un traitement antirétroviral, et avaient obtenu un résultat négatif aux tests de dépistage de l’allèle HLA-B*5701. Les femmes enceintes étaient exclues. Les femmes éligibles étaient réparties de manière aléatoire (1 1) pour recevoir soit comprimé unique de dolutegravir + abacavir et lamivudine une fois par jour (groupe dolutegravir), soit une combinaison de trois comprimés d’atazanavir réhaussé par le ritonavir + tenofovir disoproxil fumarate et emtricitabine une fois par jour (groupe atazanavir). La répartition aléatoire des sujets dans les groupes était stratifiée en fonction de la charge virale d’ARN de VIH-1 et en fonction des comptes de cellules CD4+ à la ligne de base. Le critère principal était la proportion de participants présentant une charge virale inférieure à 50 copies par mL à la semaine 48 chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude (population en intention de traiter). Nous avons appliqué une marge de non-infériorité de -12%. Les investigateurs ont relevé les événements indésirables afin d’évaluer l’innocuité. (…).

Entre le 22 août 2013 et le 22 septembre 2015, sur 705 femmes évaluées, 499 ont été réparties de manière aléatoire pour rejoindre soit le groupe dolutegravir (n=250) soit le groupe atazanavir (n=249) ; deux participants de chaque groupe ont été randomisés pour recevoir son traitement attitré mais n’ont pas reçu de médicaments. À la semaine 48, 203 (82%) des 248 participants au groupe dolutegravir en comparaison des 176 (71%) des 247 participantes du groupe atazanavir présentaient des charges virales d’ARN de VIH-1 inférieures à 50 copies par mL (différence moyenne 10.5%, Intervalle de Confiance [IC] 3.1-17.8, p=0.005). (…). Les événements indésirables étaient similaires entre le groupes dolutegravir et atazanavir ; les plus communément rencontrés étant nausée (46 [19%]) sur 248 dans le groupe dolutegravir versus 49 [20%] sur 247 dans le groupe atazanavir) et cépahlée (28 [11%] versus 32 [13%]). Un nombre moins important de participants dans le groupe dolutegravir que dans le groupe atazanavir ont rendu compte d’événements indésirables liés aux médicaments (83 [33%] versus 121 [49%]) ou d’événements indésirables conduisant à une sortie d’étude (dix [4%] versus 17 [7%]). Un décès a été rapporté dans chaque groupe de traitement, mais aucun d’eux n’était lié aux médicaments à l’étude.

Une efficacité non-inférieure et un profil d’innocuité similaire du régime dolutegravir combiné en comparaison du traitement à base d’atazanavir soutiennent l’utilisation du dolutegravir pour le traitement des femmes atteintes d’une infection à VIH-1 chez les femmes n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Dr Catherine Orrell, MBChB, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 17 juillet 2017

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancethiv #bictegravir #dolutegravir #VIH1 Bictegravir versus dolutegravir, administré chacun avec emtricitabine et tenofovir alafenamide, pour le traitement initial d’une infection au VIH-1 : étude de phase 2 randomisée en double aveugle

Klaus Nomi. Il est l'une des premières célébrités victime de l'épidémie de sida. Décédé en 1983 d'une maladie déclarée, il n'a pas eu le temps de bénéficier des médicaments qui permettent aujourd'hui aux séropositifs de vivre très longtemps sans déclarer la maladie sida.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Klaus_Nomi#/media/File:Klaus_nomi_ill_artlibre_jnl.png

Toutes les récentes directives de traitements recommandent les inhibiteurs de transfert de brin de l’intégrase (INSTIs) comme composantes du traitement initial contre le VIH. Le bictegravir, un INSTI « non boosté » administré une fois par jour, a montré une activité puissante dans une étude de monothérapie effectuée sur 10 jours et présente une barrière de résistance in vitro élevée. Sur la base de ces résultats, nous avons réalisé un essai de phase 2, pour comparer le bictegravir avec le dolutegravir.

Dans cet essai de phase 2, en double-aveugle, nous avons recruté des adultes non préalablement traités (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’infections au VIH-1, admis dans 22 centre de soins ambulatoires situés aux États-Unis d’Amérique. Les patients éligibles présentaient des concentrations en ARN de VIH-1 d’au moins 1 000 copies par mL, des numérations de CD4 d’au moins 200 cellules par μL, des taux de filtration glomérulaire d’au moins 70 mL par minutes, et des génotypes de VIH-1 présentant une sensibilité à l’emtricitabine et au tenofovir. Nous avons exclu les patients s’ils présentaient des co-infections à l’hépatite B ou à l’hépatite C, de nouvelles conditions déterminantes du SIDA dans les 30 jours suivant le dépistage, ou si elles étaient enceintes (patientes féminines). Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (2:1) pour recevoir une fois par jour per os [(75 mg de bictegravir ou 50 mg de dolutegravir) + placebo correspondant] + un cocktail à dose fixe de 200 mg d’emtricitabine et 25 mg de tenofovir alafenamide pendant 48 semaines. Nous avons réparti les participants de manière aléatoire à l’aide d’un système internet interactif, les avons stratifiés par concentration d’ARN en VIH-1. Ni les investigateurs, ni les patients, ni le personnel de l’étude administrant les médicaments, collectant les données et les résultats, ni le sponsor de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de participants atteignant des concentrations plasmatiques en VIH-1 de moins de 50 copies par mL à la semaine 24, selon l’algorithme instantané édité  par la Food and Drug Administration des États-Unis d’Amérique. Nous avons inclus dans les analyses tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Entre le 23 mars 2015 et le 21 mai 2015, nous avons dépisté 125 patients, 98 d’entre eux ont été randomisés et ont commencé le traitement avec le médicament à l’étude (65 ont reçu bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide, et 33 ont reçu dolutegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide). À la semaine 24, 63 patients (93.9%) sur les 65 du groupe bictegravir ont présenté des charges virales d’ARN de moins de 50 copies par mL, en comparaison des 31 patients (93.9%) sur 33 dans le groupe dolutegravir (différence pondérée 2.9%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -8.5 à 14.2 ; p=0.50).

Des événements indésirables liés aux traitements ont été rapporté par 55 (85%) participants sur les 65 du groupe bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide versus 22 (67%) participants sur les 33 du groupe dolutegravir + tenofovir alafenamide. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient diarrhée (huit [12%] sur 65 versus quatre [12%] sur 33) et nausée (cinq [8%] sur 65 versus quatre [12%] sur 33). Un participant prenant bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide est sorti d’étude du fait d’un événement indésirable (urticaire) lié au traitement, survenu après la semaine 24. Aucun événement indésirable grave lié au traitement ou de décès ne sont survenus.

Les traitements [Bictegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide] et  [dolutegravir + emtricitabine et tenofovir alafenamide] ont tous les deux montré une efficacité élevée jusqu’à 24 semaines. Les deux traitements étaient bien tolérés. L’administration du bictegravir, un INSTI nouveau, puissant, destinée à enrichir la palette d’options de traitements INSTI déjà disponibles, avec pour épine dorsale emtricitabine et tenofovir et alafenamide, pourrait fournir un avantage pour les patients. Prof Paul E Sax, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 14 février 2017

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

#thelancethiv #VIH #ARN #infectionvih #dolutegravir #darunavir #ritonavir #tenofovir #emtricitabine #abacavir #lamivudine Dolutegravir une fois par jour versus darunavir + ritonavir chez des adultes atteints d’une infection par le VIH et naïfs de traitement (FLAMINGO): résultats à 96 semaines d’une étude de phase 3b randomisée et ouverte

Schéma de la section d'un VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine)
Source iconographique et légendaire: http://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine

L’analyse primaire à 48 semaines de l’étude FLAMINGO a montré que les patients sous prise monoquotidienne de dolutegravir montraient une réponse virale significativement plus élevée, en comparaison des patients sous prise monoquotidienne de darunavir renforcé par ritonavir. Nous présentons ici les résultats secondaires d’efficacité et d’innocuité à 96 semaines.

FLAMINGO était une étude multicentrique de non-infériorité de phase 3b, ouverte, menée avec des patients atteints d’une infection par le VIH-1, naïfs de traitement. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir dolutegravir 50 mg ou [darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg], additionné de tenofovir et emtricitabine ou d’abacavir et lamivudine comme traitements de base sélectionnés par l’investigateur. Les critères principaux d’évaluation étaient une concentration en ARN de VIH-1 plasmatique inférieure à 50 copies par mL et l’innocuité. La marge de non-infériorité était de -12%. Si l’extrémité inférieure de la fourchette de l’intervalle de confiance [IC] à 95% était plus élevée que 0%, nous concluions que le dolutegravir était supérieur au darunavir renforcé par le ritonavir.

Sur les 595 patients dépistés, 488 ont été soumis à répartition aléatoire et 484 ont été inclus dans l’analyse (242 assignés à recevoir le dolutegravir et 242 assignés à recevoir le darunavir renforcé par le ritonavir). À 96 semaines, 194 (80%) des 242 patients du groupe dolutegravir et 164 (68%) des patients du groupe darunavir renforcé avec ritonavir présentaient une concentration en ARN HIV-1 inférieure à 50 copies par mL (différence ajustée 12.4, IC à 95% 4.7-20.2 ; p=0.002), la plus grande différence interpatients observée chez ceux montrant une charge virale élevée au départ -ligne de base- (50/61 [82%] versus 32/61 [52%], test d’homogénéité p=0.014). Six participants (trois à partir de 48 semaines) dans le groupe dolutegravir et 13 (quatre) dans le groupe darunavir + ritonavir sont sortis d’étude du fait d’événements indésirables. Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient diarrhée (23/242 [10%] dans le groupe dolutegravir versus 57/242 [24%] dans le groupe darunavir + ritonavir), nausée (31/242 [13%] versus 34/242 [14%]), maux de tête (17/242 [7%] versus 12/242 [5%]). (…).

Dolutegravir en prise monoquotidienne est associé à une réponse virale plus élevée que le cocktail darunavir-ritovavir en prise monoquotidienne. Le dolutegravir se compare avantageusement au darunavir renforcé à la fois en termes d’efficacité et d’innocuité, en addition d’un traitement de fond avec un inhibiteur de la transcriptase inverse chez des patients atteints d’une infection par VIH-1 et naïfs de traitement. Prof Jean-Michel Molina MD et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant - première, 9 mars 2015

Financement : ViiV Healthcare et Shionogi & Co

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Dolutegravir une fois par jour versus darunavir + ritonavir chez des adultes infectés par le virus VIH-1, n’ayant pas reçu d’antirétroviraux au préalable (FLAMINGO) : résultats à 48 semaines de l’étude de phase 3b randomisée et ouverte

Virus HIV. [Copyright Inserm, J.C. Chermann]
Les taux de résistance aux antirétroviraux observés chez les patients infectés au VIH-1 ont diminué entre 2004 et 2009. C'est ce que montre une équipe de l'inserm qui a suivi ces résistances chez plus de 500 patients en échec thérapeutique. Une bonne nouvelle, probablement liée à la mise en oeuvre directe des trithérapies.
Source iconographique et commentaire: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-recherche/vih-1-moins-de-patients-resistants-aux-traitements

Le dolutegravir a montré sa non-infériorité par rapport à un inhibiteur de l’integrase et sa supériorité à un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase (NNRT1). Dans l’étude FLAMINGO, nous avons comparé dolutegravir contre [darunavir + ritonavir] chez des sujets n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral au préalable.

Dans cette étude multicentrique de non -infériorité de phase 3b, ouverte, des adultes infectés par le virus VIH-1 n’ayant pas reçu de traitement antirétroviral au préalable, montrant une concentration d’ARN du VIH-1 de 1000 copies par mL ou plus et aucune résistance au dépistage, ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir : soit dolutegravir à raison de 50 mg une fois par jour, soit darunavir + ritonavir à raison respectivement de 800 mg  et 100 mg une fois par jour, avec tenofovir-emtricitabine ou abacavir-lamivudine choisis par l’investigateur. La randomisation a été stratifiée par en fonction du titre d’ARN VIH-1 mesuré au dépistage (≤100 000 ou >100 000 copies par mL) et de la sélection par l’inhibiteur nucléosidique de la reverse transcriptase (NRT1). Le critère principal de mesure était la proportion de patients atteignant un titre d’ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL (algorithme instantané de la Food and Drug Administration [FDA]) à la semaine 48 avec une marge de non-infériorité de 12%. (…).

Le recrutement a commencé le 31 octobre 2011, et s’est achevé le 24 mai 2012 ; il a eu lieu dans 64 centres de recherche situés dans neuf pays dans le monde. Sur 595 patients dépistés, 484 patients ont été inclus dans l’analyse (242 dans chaque groupe). À la semaine 48, 217 (90%) patients recevant le dolutegravir et 200 (83%) patients recevant darunavir + ritonavir montraient un titre d’ARN du VIH-1 de moins de 50 copies par mL (différence après ajustement 7.1%, Intervalle de Confiance [IC] 0.9-13.2), avec une non – infériorité [évaluée par l’analyse secondaire pré-spécifiée] du dolutegravir plus importante (p=0.025). L’échec du traitement sur le plan virologique est survenu chez deux (<1%) patients dans chaque groupe ; nous n’avons enregistré aucune résistance émergente au traitement, dans aucun des groupes de patients. L’interruption de traitement dus aux évènements indésirables ou de sortie prématurée d’étude était moins fréquente dans le groupe dolutegravir (quatre [2%] patients) que dans le groupe darunavir + ritonavir (dix [4%] patients) et a contribué à la différence en termes de taux de réponse. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient diarrhée (dolutegravir 41 [17%] patients versus darunavir + ritonavir 70 [29%] patients), nausée (39 [16%] versus 43 [18%]), et migraine (37 [15%] versus 24 [10%]). Les patients recevant le dolutegravir ont montré des niveaux de lipoprotéines de faible densité (LDL) de grade 2 ou plus significativement moins importantes (11 [2%] versus 36 [7%] ; p=0.0001).

Le dolutegravir administré une fois par jour s’est montré supérieur à [darunavir + ritonavir]. Le dolutegravir administré une fois par jour en combinaison avec une dose fixe de NRTIs représente une option de traitement nouveau efficace pour les patients infectés au VIH-1, n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Dr Bonaventura Clotet MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 1^er avril 2014

Financement : ViiV Healthcare et Shionogi & Co.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ  

Dolutegravir administré une fois par jour versus raltegravir chez des adultes naïfs aux antirétroviraux atteints par une infection HIV-1 : résultats à 48 semaines de l’étude de non-infériorité SPRING-2, randomisée en double aveugle

Répartition géographique de l'infection à VIH-1 et du paludisme. Données OMS, 2004. In Médecine et Maladies Infectieuses Volume 40, Issue 5, May 2010, Pages 256 - 267
Source: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0399077X09003230

Le dolutegravir (S/GSK1349572) est un inhibiteur de l’HIV intégrase d’administration monoquotidienne doué d’une puissante activité antivirale associée à un profil de sécurité favorable sur le plan clinique. Nous avons comparé le dolutegravir avec l’inhibiteur de l’HIV intégrase raltegravir, comme traitement initial chez des adultes atteints par le HIV-1.

SPRING-2 est une étude clinique à témoin actif de non-infériorité, de phase 3, randomisée et en double aveugle, qui a commencé le 19 octobre 2010, sur 100 sites au Canada, USA, Australie, et en Europe. Des adultes naïfs de tout traitement (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’infection HIV-1, montrant des concentrations de 1000 copies d’ARN HIV-1 par mL, ont été répartis de manière aléatoire à l’aide d’un générateur informatique de séquence de randomisation dans des groupes (1 :1) pour recevoir soit le dolutegravir (50 mg une fois par jour) soit le raltegravir (400 mg deux fois par jour). Les médicaments à l’étude étaient administrés en co-formulation (à savoir en comprimés comprenant également tenovir/emtricitabine ou  abacavir/lamivudine). La randomisation a été stratifiée en fonction du dosage qualitatif/quantitatif biologique de l’ARN HIV-1 (≤ 100 000 copies par mL ou > 100 000 copies par mL) et en fonction de la « colonne vertébrale » de la multithérapie antirétrovirale utilisée. Les investigateurs avaient accès aux résultats des dosages de l’ARN HIV-1 avant la randomisation. Le paramètre principal mesuré était la proportion de participants à l’étude atteignant un taux d’ARN HIV-1 inférieur à 50 copies par mL à 48 semaines, avec une marge de non – infériorité de 10%. Les principaux paramètres secondaires mesurés étaient le changement du compte en cellules CD4 à partir de la ligne de base, l’incidence et la gravité des évènements indésirables, les changements observés sur les paramètres de laboratoire, et les indicateurs génotypiques et phénotypiques de résistance aux médicaments. L’analyse primaire a été effectuée sur population en intention de traiter. (…)

411 patients ont été désignés aléatoirement pour recevoir le dolutegravir et 411 pour recevoir le raltegravir ; ils ont reçu au mois une dose de médicament à l’étude. À 48 semaines, 361 (88%) patients du groupe dolutegravir ont atteint des taux d’ARN HIV-1 inférieurs à 50 copies par mL, en comparaison des 351 (85%) patients du groupe raltegravir (différence ajustée : 2,5% ; Intervalle de Confiance – IC – 95% de -2,2 à +7,1). Les évènements indésirables étaient similaires dans les groupes de traitement. Les évènements les plus communément notés étaient nausée (59 [14%] patients dans le groupe dolutegravir versus 53 [13%] dans le groupe raltegravir), maux de tête (51 [12%] versus 48 [12%]), nasopharyngite (46 [11%] versus 48 [12%], et diarrhée (47 [11%] dans chaque groupe). Quelques patients ont montré des évènements indésirables graves liés au médicament à l’étude (trois [<1%] versus cinq [1%]) ; et quelques patients ont montré des évènements indésirables menant à une interruption d’étude (dix [2%] versus sept [2%] dans chaque groupe). Le compte en cellules CD4 a augmenté (évaluation semaine 48) en comparaison de la ligne de base, dans les deux groupes de traitement, atteignant une moyenne de 230 cellules par μL. (…). Nous n’avons noté aucun indice de résistance émergente aux traitements chez les patients avec échec du traitement sur le plan virologique dans le groupe dolutegravir, alors que parmi les patients du groupe raltegravir montrant un échec du traitement sur le plan virologique, un (6%) a montré une résistance émergente au traitement anti-integrase et quatre (21%) ont montré une résistance émergente aux inhibiteurs de la nucléoside reverse transcriptase.

Les profils de non-infériorité d’efficacité et de sécurité se sont montrés similaires dans le groupe de patients recevant le dolutegravir versus le groupe de patients recevant le raltegravir ; cela signifie que lorsqu’approuvée, la combinaison de l’administration monoquotidienne de dolutegravir et d’une dose fixée à l’avance d’inhibiteurs de la nucleoside reverse transcriptase pourrait se révéler une option efficace nouvelle dans le traitement des infections HIV-1 chez les patients naïfs de traitement. Prof François Raffi MD et al, in The Lancet, Early Online Publication, 8 January 2013

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ