#trendsincellbiology #cancer #thérapieépigénétique Ciblage du Cancer à l’Aide des Caractéristiques Épigénétiques des Régions Télomériques

Functional telomere = Télomère fonctionnel
Sustained cell proliferation = Prolifération cellulaire soutenue

Le paysage épigénétique des Régions Télomériques Humaines Influence la Fonction des Télomères et la Prolifération Cellulaire. (A) Marques épigénétiques des régions télomériques des cellules humaines en prolifération. La plupart des lignées cellulaires humaines communément étudiées présentent des subtélomères hétérochromatiques et sont étiquetées H4K20me1 et H3K27ac au niveau des télomères. Alors que SET8 est à l’origine de H4K20me1, c’est p300 qui devrait être à l’origine de H3K27ac, et qui fait le lien avec les télomères et acétyle TRF2ac . (B) Influence du paysage épigénétique des régions télomériques sur la prolifération cellulaire. L’interruption de l’hétérochromatine subtélomérique par mutation de la machinerie d’assemblage de l’hétérochromatine ou le traitement avec des inhibiteurs de la méthylation de l’ADN ou de l’acétylation des histones ; mène à des télomères dysfonctionnels et une altération de la prolifération cellulaire. De la même façon, l’interruption ou l’inhibition de p300 et SET8 à la fois mène à une altération de la prolifération cellulaire, qui pourrait être influencée par leur contribution à l’établissement de marques télomériques (indiquée par des flèches discontinues). Dans le cas de p300, la dysfonction télomérique contribue à une prolifération cellulaire due, au moins en partie, à un défaut d’acétylation TRF2.  

L’intégrité de la chromatine associée aux régions télomériques, qui incluent les télomères et les subtélomères, est essentielle à la fonction des télomères et de la viabilité cellulaire. Alors que les subtélomères humains sont hétérochromatiques, les télomères sont étiquetés par des régions euchromatiques comme HK20me1 et H3K27ac dans la plupart des lignées cellulaires communément étudiées. Les marques épigénétiques des régions télomériques humaines agissent sur les processus oncogéniques. En effet, différents médicaments qui font baisser les taux au niveau du génome entier sont actuellement utilisés ou testés comme thérapies spécifiques contre le cancer. Ces médicaments défient le cancer en altérant la fonction des protéines cellulaires clé. Cependant, ils pourraient avoir aussi pour effet d'entraver les processus oncogéniques en modifiant le paysage épigénétique des régions télomériques. Nous pensons que les études sur la structure de la chromatine télomérique et sur le dysfonctionnement des télomères devrait aider à la mise au point de thérapies épigénétiques pour le traitement du cancer. Maria Isabel Vaquero-Sedas, et Miguel Àngel Vega-Palas, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 16 janvier 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinbiochemicalsciences #cellule #génome #réplication #ADN #télomères #protéines #shelterine Réplication et télomères : une fin en soi ?

Les extrémités des chromosomes, appelées télomères, se raccourcissent à chaque cycle de réplication de l’ADN qui accompagne chaque division cellulaire. Julien Soudet et ses collègues ont découvert le mécanisme détaillé qui mène à ce raccourcissement tout en définissant les paramètres qui régissent le taux de raccourcissement. En effet, parce que les télomères ont une structure asymétrique, une extrémité 3’ sortante, leur réplication aboutit à la synthèse d’une molécule identique à la parentale (brin indirect) et une molécule raccourcie (brin direct). Des maturations additionnelles de cette dernière régénèrent la structure asymétrique originale. Ainsi, le taux de raccourcissement est égal à la moitié de la région simple brin télomérique. Lorsque les télomères atteignent une taille critique, les cellules s’arrêtent de proliférer et entrent en sénescence. Chez l’homme, ce phénomène a lieu dans la plupart des cellules somatiques et constitue une voie majeure de suppression de tumeurs. Cette découverte faite avec des cellules de levure permet donc de mieux comprendre comment ces voies sont régulées.

© Teixeira/CNRS

Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2014/m-teixiera.html

La réplication appropriée de l'ADN des télomères à l’extrémité des chromosomes est indispensable à la préservation de l’intégrité du génome. Toutefois, les télomères représentent des défis à relever pour la machinerie de réplication, comme par exemple leur nature répétitive et hétérochromatique, leur propension à former des structures non-Watson et Crick, ainsi que le fait qu’ils ne soient pas transcrits. De nombreuses protéines liées aux télomères sont requises pour permettre la progression de la fourchette de réplication le long de l’ADN du télomère. En particulier, la shelterine joue un rôle crucial dans la régulation de la longueur des télomères, dans la protection des télomères contre la dégradation par les nucléases, dans le contrôle de la réponse aux dommages de l’ADN au niveau des télomères, et dans le recrutement des facteurs associés requis pour le traitement de l’ADN et sa réplication. Dans cette revue de littérature, nous discutons des récentes découvertes relatives aux fonctions télomère-spécifiques chez les mammifères et aux protéines associées aux télomères, facilitatrices de la réplication adéquate des télomères. Paula Martinez et Maria A. Blasco et al, dans Trends in Biochemical Sciences, publication en ligne en avant-première,15 juillet 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

#Cell #vieillissement #vertébrés #télomères #telomerase Plateforme d’Exploration Rapide du Vieillissement et des Maladies chez les Vertébrés à Courte Durée de Vie

Genomic instability = instabilité génomique
Telomere attrition = attrition des télomères
Epigenetic alterations = altérations épigénétiques
Loss of proteostasis = Perte du controle de la protéostase
Deregulated nutrient sensing = altération de la sensibilité au nutrients par capteur intrinsèque
Mitochondrial dysfunction = dysfonction mitochondriale
Cellular senescence = sénéscence cellulaire
Stem cell exhaustion = épuisement des cellules souches
Altered intercellular communication = altération de la communication intercellulaire
Le vieillissement est le facteur de risque N°1 pour de nombreuses maladies, il reste toutefois difficile d'étudier cela sur des modèles de vertébrés à longue durée de vie. Le développement d'une plateforme intégrative "du génome au phénotype" sur modèle de vertébré à courte durée de vie, le fondule barré à lignes turquoises*, ouvre la voie à la modélisation  à haute efficacité du vieillissement et des maladies humaines complexes.
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/journal/aip/00928674

Le vieillissement est un processus complexe affectant de multiples organes. La modélisation du vieillissement et des pathologies associées à l’âge en laboratoire reste un défi à relever, parce que les modèles classiques de vertébrés ont une longue durée de vie. Ici, nous développons la première plateforme d’exploration rapide des caractéristiques et pathologies dépendant de l’âge chez les vertébrés, utilisant le fondule barré* africain à lignes turquoises. Nous fournissons ce faisant une boîte à outils d’exploration et de manipulation du génome chez cet organisme, utilisant notre technologie CRISPR/Cas9 d’assemblage génomique de novo. Nous provoquons un grand nombre de gènes englobant les étapes de processus de vieillissement, et produisons des lignées cellulaires stables dans les 2-3 mois sur un échantillon d’entre eux. Nous montrons- en guise de preuve de principe - que le poisson déficient pour telle ou telle sous-unité de télomérase montre, de fait, le déclenchement le plus rapide de pathologies liées aux télomères chez les vertébrés. Nous démontrons par ailleurs la faisabilité de fabrication de variants génétiques spécifiques. Cette plateforme « du génome au phénotype » représente une source unique d’étude du vieillissement et des pathologies à haute efficacité chez les vertébrés, ainsi que pour l’investigation relative aux gènes candidat qui se dégagent, lors des études sur génome entier.  Itamar Harel et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 février 2015

*petit poisson (longueur maximale = 10 cm)

Contributeurs : National Institute of Health (USA), Glenn Laboratories for the Biology of Aging

Source: Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

Fonctions télomériques prenant racine sur « TERRA firma »

Les télomères (en jaune) sont des structures nucléoprotéiques qui protègent l'extrémité des chromosomes contre la dégradation.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/telomeres-et-telomerase

Les ARNs non codants à longues séquences répétées – nommés TERRAs – sont transcrits selon un mode soumis à régulation au niveau des télomères chez la plupart des eucaryotes. Les molécules TERRA sont des séquences géniques chromosomiques à séquences subtélomériques terminales spécifiques, et avec séquences répétées télomériques au niveau de leurs extrémités 3’. De récents travaux suggèrent que TERRA assure d’importantes fonctions au niveau des extrémités des chromosomes. TERRA préside à la régulation de la longueur des télomères par la modulation de l’exonuclease 1 et de la télomérase. TERRA préside également à la mise en place d'enzymes modificateurs de la chromatine lorsqu’il y a altération des télomères, permettant ce faisant la maturation de l’ADN et les changements de composition en protéines pendant la progression du cycle cellulaire. Nous passons en revue comment TERRA assure un large éventail de fonctions cellulaires vitales par son expression régulée et par l’élaboration d’un échafaudage moléculaire pour de nombreux enzymes. Claus M. Azzalin, Joachim Ligner, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant – première, 23 septembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

Effet de la longueur des télomères sur la survie de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique : étude observationnelle de cohorte avec validation indépendante

Les télomères sont figurés en rouge sur les chromosomes. (...). Les télomères sont des séquences génétiques qui chapotent les extrémités des chromosomes et protègent l'ADN. Leur taille se réduit au fur et à mesure des divisions cellulaires et reflète donc l'âge de la cellule.
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2013/11/15/21528-depression-fait-vieillir-plus-vite

On a identifié des télomères de courte longueur dans un échantillon de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, toutefois, ce que cela signifie sur le plan clinique reste incertain. Notre but était de poursuivre des investigations afin d’établir si les patients montrant des télomères leucocytaires de longueur variée montraient des profils de survie différents.

Dans cette étude observationnelle de cohorte, nous avons recruté des patients atteints de pathologie pulmonaire interstitielle basés à Dallas, Texas, États – Unis d’Amérique du Nord (cohorte primaire), à Chicago, Illinois, États – Unis d’Amérique du Nord, et San Francisco, Californie,  États – Unis d’Amérique du Nord (cohorte de réplication). Nous avons obtenu des échantillons d’ADN de génome sur une population de sujets de contrôle de Dallas, Texas, constituée de manière aléatoire ; les conjoints des patients ont été également recrutés comme groupe de contrôle indépendant. Les longueurs de télomères ont été mesurées sur des échantillons d’ADN isolé à partir de sang périphérique prélevé au moment de l’évaluation préalable. Le critère principal d’évaluation était la survie sans transplantation (c’est-à-dire jusqu’au moment de la mort ou de la pratique d’une transplantation pulmonaire) dans la cohorte de Dallas. Les résultats ont été validés par les deux cohortes de fibrose idiopathique pulmonaire indépendantes (Chicago et San Francisco).

370 patients ont été recrutés pour constitution de la cohorte de Dallas entre le 17 juin 2003 et le 25 août 2011. Les 149 patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique ont montré des télomères de plus courte longueur que chez les 195 patients de contrôle sains (moyenne ajustée pour l’âge des taux log-transformés de télomères versus gène à copie unique) était de -0.16 [Déviation Standard SD 0.23] versus 0.00 [0.18] ; p<0.0001) ; cependant, les longueurs de télomères chez les patients de Dallas atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (1.33 [DS 0.25]) étaient similaires à celles relevées chez les 221 patients diagnostiqués porteurs d’autres pathologies pulmonaires interstitielles (1.46 [0.24]) après ajustements pour l’âge, le sexe, et l’ethnicité (p=0.47). La longueur des télomères était associée de manière indépendante à la survie sans transplantation chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (Hazard Ration HR 0.22 [Intervalle de Confiance IC 95% 0.08-0.63] ; p=0.0048), mais pas pour les patients diagnostiqués porteurs d’autres pathologies pulmonaires interstitielle que la fibrose pulmonaire idiopathique (HR 0.73 [0.16-3.41] ; p=0.69). L’association entre la longueur des télomères et la survie des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique était indépendante de l’âge, du sexe, de la capacité vitale, et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone ;  telle était la situation pour les deux cohortes de réplication indépendantes de fibrose pulmonaire idiopathique (Cohorte de Chicago, HR 0.11 [0.03-0.39], p=0.00066 ; cohorte de San Francisco, HR 0.25 [0.07-0.87], p=0.029).

Des télomères leucocytaires plus courts sont associés à une survie sur une période plus courte dans la fibrose pulmonaire idiopathique. Des études complémentaires seront nécessaires pour établir le seuil de pertinence de la longueur des télomères et comment ce biomarqueur pourrait influer sur la stratification du risque chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique. Bridget D Stuart MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 17 juin 2014

Financement: US National Heart, Lung and Blood Institute, National  Center for Advancing Translational Sciences, Harroun Family Foundation, and Nina Ireland Lung Disease Program.  

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Effets d’un changement global de mode de vie sur l’activité télomérase et la longueur des télomères chez des hommes à faible risque de cancer de la prostate attesté par biopsie : suivi d’une étude pilote sur 5 ans

Altérations génétiques impliquées dans la carcinogénèse prostatique. In Annales d'Urologie, Volume 38, Issue 5, October 2004, Pages 187 - 206
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0003440104000609

La faible longueur des télomères chez les êtres humains représente un marqueur pronostic du vieillissement, de l’apparition de maladies et de morbidités prématurées. À la suite de constatations précédentes, faisant état d’une corrélation entre un changement global de mode de vie et une activité télomérase augmentée sur les cellules du système immunitaire chez l’homme - à l’issue d’une période d’observation de trois mois -, nous avons poursuivi l’observation afin d’étudier les effets à long terme de ce changement global de mode de vie.

Cette étude de suivi avait pour objet la comparaison de dix hommes et de 25 sujets contrôles externes, avec faible risque – attesté par biopsie - de cancer de la prostate, et qui avaient accepté de se soumettre à étroite surveillance. Les participants éligibles ont été recrutés entre 2003 et 2007 à partir d’études précédentes, et sélectionnés selon les mêmes critères. Les 10 (dix) hommes appartenant au groupe d’intervention on suivi un programme prévoyant de profonds changements de mode de vie (régime alimentaire, activités, gestion du stress, et soutien social), les hommes appartenant au groupe des sujets de contrôle se soumettant à une surveillance active à titre personnel. Nous avons prélevé des échantillons de sang à t = 5 ans et comparé les longueurs relatives des télomères et l'activité l’enzyme télomérase, exprimée par cellule viable par rapport à la ligne de base (t = 0 an). Nous avons ensuite analysé ces données chiffrées en fonction du degré des changements de mode de vie.

La longueur relative des télomères a augmenté – à partir de la ligne de base – d’un taux médian de 0,06 unités de télomère par copie unique de gène - (T/S) units dans le texte – (Intervalle Interquartile – IQR – de 0,05 à 0,11) dans le groupe d’intervention sur le mode de vie, mais a diminué dans le groupe de sujets contrôles (-0,03 unités ; de -0,05 à +0,03 ; différence significative avec p = 0,03). Quand les données des deux groupes ont été combinées, l’adhésion aux changements de mode de vie était associé de manière significative avec la longueur relative des télomères après ajustement pour l’âge et la durée de suivi (pour chaque point d’augmentation de pourcentage du score d’adhésion au mode de vie, une augmentation de 0,07 unités T/S était observée ; Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,02-0.12 ; p = 0,005). À 5 ans, l’activité de l’enzyme télomérase avait diminué de 0,25 par rapport à la ligne de base (de -2,25 à +2,23) unités dans le groupe d’intervention sur le mode de vie, et de 1,08 (de -3,25 à – 1,86) dans le groupe de sujets de contrôle (p=0,64), et n’était pas associée à avec une adhésion à des changements de mode de vie (risque relatif 0,93 ; IC 95% 0,72 – 1,20 ; p=0,57)

Notre intervention sur un changement global de mode de vie était associé à une augmentation de la longueur relative des télomères après 5 années de suivi en comparaison des sujets de contrôle, dans cette petite étude pilote. Des essais cliniques randomisés à effectifs élevés sont recommandées pour confirmer cette découverte. Prof Dean Ornish MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 17 September 2013

Financement : US Department of Defense, NIH/NCI, Fondation Famille Furlotti, Fondation Bahna, Fondation DeJoria, Fondation Famille Walton, Fondation Resnick, Fondation Greenbaum, Fondation Natwin, Fondation Safeway, Fondation pour le Cancer de la Prostate

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ