#thelancetoncology #cancercolorectal #capecitabine #irinotecan #leucovorine #fluorouracile Traitement XELIRI modifié (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), tous deux avec ou sans bevacizumab, comme thérapie de seconde ligne pour le cancer colorectal (AXEPT) : essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé

Décès causés par le cancer du colon et du rectum en 2012 (par million d'habitants). Statistiques de l'OMS, par groupes de déciles

   3-17

   18-21

   22-27

   28-36

   37-54

   55-77

   78-162

   163-244

   245-329

   330-533

Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Colon_and_rectum_cancers_world_map-Deaths_per_million_persons-WHO2012.svg

Les études portant sur le régime de traitement XELIRI modifié (mXELIRI ; capecitabine + irinotecan) semble prometteur sur le plan de l’efficacité et de la tolérance à la fois comme traitement de 1^ère intention et comme traitement de 2^ème intention. Ainsi, notre but était de comparer l’efficacité et l’innocuité d’un régime de traitement mXELIRI avec l’efficacité et l’innocuité du traitement standard FOLFRI (leucovorine, fluorouracile, et irinotecan), avec ou sans bevacizumab pour les deux régimes de traitement, comme thérapie de 2^ème intention pour le traitement du cancer colorectal métastatique.

Nous avons réalisé un essai de non-infériorité multicentrique de phase 3 ouvert et randomisé. Pour ce faire, nous avons recrutés des patients admis dans 98 hôpitaux au Japon, Chine, et Corée du Sud qui étaient âgés de 20 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome colorectal histologiquement confirmé, non résécable, et qui avaient arrêté le traitement de première ligne pour leur cancer métastatique. Nous avons réparti les patients par tirage au sort (1:1) pour recevoir soit mXELIRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + capecitabine per os [800 mg/m² deux fois par jour aux jours 1-14], puis répétée tous les 21 jours, avec au sans bevacizumab [7.5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (irinotecan [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + leucovorine [200 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + fluorouracile [400 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1] + et une perfusion intraveineuse continue de 46-h de fluorouracile [2400 mg/m² répétée tous les 14 jours], avec ou sans addition de bevacizumab [5 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1]). La randomisation a été effectué à l’aide d’un système internet interactif centralisé. Nous avons utilisé la méthode de minimisation afin de stratifier la randomisation par pays, indice fonctionnel de l’ECOG, nombre de sites métastatiques, traitement préalable à l’oxaliplatine, et traitement concomitant au bevacizumab. À fois les patients et les cliniciens avaient accès au tableau de randomisation.  Le critère principal de l’étude était la survie globale, analysée sur la population en intention de traiter avec une marge supérieure de non-infériorité de 1.30 pour le hazard ratio (HR). Cette étude est toujours en cours, mais le recrutement des participants est terminé.

Entre le 2 décembre 2013, et le 13 août 2015, 650 patients ont été recrutés et répartis dans les groupes de manière aléatoire pour recevoir mXELIRI avec ou sans bevacizumab (n=326) ou FOLFRI avec ou sans bevacizumab (n=324). À la suite d’une période médiane de suivi de 15.8 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 8.7-24.9), un total de 490 patients étaient décédés (242 patients du groupe mXELIRI avec ou sans bevacizumab et 248 patients du groupe FOLFRI avec ou sans bevacizumab). La durée médiane de survie globale était de 16.8 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.3-19.1) dans le groupe mXELIRI et de 15.4 mois (13.0-17.7) dans le groupe FOLFRI (HR 0.85, IC 95% 0.71-1.02 ; P_{non-infériorité}<0.0001). Dans la population évaluable sur le plan de l’innocuité, l’événement indésirable de grade 3-4 le plus communément rencontré était neutropénie (affectant 52 [17%] patients sur 310 du groupe mXELIRI et 133 [43%] patients sur 310 du groupe FOLFRI). L’incidence des diarrhées de grade 3-4 était supérieure dans le groupe mXELIRI (22[7%]) que dans le groupe FOLFRI (10 [3%]). Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 46 (15%) patients sur 310 du groupe mXELIRI et chez 63 (20%) sur 310 du groupe FOLFRI. Deux décès liés au traitement (une pneumonie et une infection pulmonaire) ont été observés dans le groupe mXELIRI et il y a eu un décès lié au traitement (infection pulmonaire) dans le groupe FOLFRI.

mXELIRI avec ou sans bevacizumab a présenté un profil de tolérance acceptable et s'est montré non-inférieur à FOLFRI avec ou sans bevacizumab en termes de survie globale. mXELIRI pourrait représenter une alternative à FOLFRI comme traitement de seconde intention de référence du traitement du cancer colorectal métastatique, au moins pour les populations de patients Asiatiques. Prof Rui-Hua Xu, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 16 mars 2018

Financement :  Chugai Pharmaceutical et F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#capecitabine #fluorouracile #oxaliplatine #leucovorine #cancerducôlon Effet de la capecitabine et/ou fluorouracile administré en adjuvant avec ou sans oxaliplatine, sur les taux de survie chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III et sur l’effet de l’oxaliplatine sur la survie après récidive : analyse de données de patients individuelles mutualisées à partir de quatre essais contrôlés randomisés

Sur ces images de villosités intestinales de souris, le marquage vert permet de visualiser l'expression de l'oncogène Myc (acteur précoce du développement du cancer du côlon). Dans les deux cas, une copie du gène APC est inactivée. En l'absence d'une pression mécanique (image de gauche), l'oncogène Myc est peu exprimé, alors que lorsque les intestins sont comprimés (image de droite), ce gène est fortement exprimé. Les résultats sont identiques avec le gène Twist.
Source iconographique et légendaire: http://www2.cnrs.fr/presse/communique/1424.htm?&theme1=7

La thérapie adjuvante à base d’oxaliplatine est le traitement standard du cancer du colon de stade III. La capecitabine administrée en traitement adjuvant avec ou sans oxaliplatine versus leucovorine et fluorouracile avec ou sans oxaliplatine n’a jamais été directement comparée ; ainsi, notre but était d’analyser l’efficacité et l’innocuité de ces traitements à l’aide de données individuelles de patients mutualisées extraites de quatre essais randomisés contrôlés. Nous avons aussi évalué la survie après récidive, à propos de laquelle il a été postulé qu’elle était moins longue chez les patients recevant l’oxaliplatine en traitement adjuvant.

Les patients atteints d’un cancer du côlon réséqué âgés de 18 ans et plus, présentant un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, à partir de quatre essais randomisés contrôlés (NSABP C-08, XELOXA, X-ACT, et AVANT ; 8734 patients au total) ont été mutualisés et analysés. Les régimes de traitements inclus dans nos analyses étaient : XELOX (oxaliplatine et capecitabine) ; leucovorine et fluroruracile ; capecitabine ; FOLFOX-4 (leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine) ; ainsi que FOLFOX-6 modifié (mFOLFOX-6). La survie sans récidive de la maladie était le critère principal d’évaluation extrait de tous les essais cliniques ayant fourni les patients pour cette analyse. Ici, nous comparons  la survie sans récidive, la survie sans rechute, et la survie globale entre les groupes de patients qui avaient reçu la capecitabine avec ou sans oxaliplatine et ceux qui recevaient la leucovorine et le fluorouracile avec ou sans oxaliplatine. La survie après récidive était comparée entre les groupes de combinaison de traitements XELOX et FOLFOX, ainsi qu’entre les groupes leucovorine et fluorouracile. La survie après récidive était aussi comparée entre les groupes capecitabine avec ou sans oxaliplatine et leucovorine et fluorouracile avec ou sans oxaliplatine.

La survie sans progression de la maladie n’a pas différé de manière significative entre les patients qui recevaient leucovorine et fluorouracile versus ceux qui recevaient la capecitabine dans les analyses ajustées (hazard ratio [HR] 1.02 [0.93-1.11 ; p=0.72]) ou analyses non-ajustées (HR 1.01 [Intervalle de Confiance -IC- 0.92-1.10 ; p=0.86]). La survie sans récidive était similaire (HR ajusté 1.02 [0.93-1.12 ; p=0.72] et HR non ajusté [0.92-1.14] ; p=0.65). 

Pour la survie globale, une interaction significative entre entre oxaliplatine et fluoropyrimidine était enregistrée dans l’analyse régression multivariée de Cox (p=0.014). 

La survie sans récidive était similaire entre les analyses ajustées (p=0.23) et non-ajustées (p=0.33) pour la comparaison de XELOX et FOLFOX versus leucovorine et fluorouracile; elle était également similaire concernant les traitements à base de capecitabine versus leucovorine et les traitements à base de fluorouracile (p non ajusté = 0.26).

Les thérapies de combinaison avec l’oxaliplatine ont fourni de meilleurs résultats sans affecter la survie sans récidive du traitement adjuvant du cancer du côlon de stade 3, abstraction faite de savoir si la nature de l’épine dorsale fluoropyrimidine était capecitabine -ou- leucovorine et fluorouracile. Ces données sont à ajouter aux données déjà existantes montrant qu’oxaliplatine + capecitabine ou leucovorine + fluorouracile représentent les traitements adjuvants standard du cancer du colon de stade III, et offrent aux médecins une flexibilité dans la prescription des traitements selon l’état et/ou la préférence des patients. Prof Hans-Joachim Schmoll MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 12 novembre 2014

Financement : Genentech Inc.

Source : The Lancet Oncology / Traduction et adaptation : NZ

Oxaliplatine, fluorouracile, et leucovorine avec ou sans cetuximab chez des patients ayant subi une résection chirurgicale d’un cancer du côlon de stade III (PETACC-8) : étude de phase 3, ouverte et randomisée

Dessin en 3D. Le cancer colorectal représente le deuxième cancer le plus fréquent et la quatrième cause de décès par cancer. (...) Depuis que nous avons mis au point à l'Inserm un test prédictif de cancer colorectal chez les patients ayant des polypes hyperplasiques, il est possible de prédire un tel risque.
Source iconographique et légendaire:  http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/04/15/18002-peut-on-predire-risque-cancer-colon

Depuis les années 1990, la chimiothérapie adjuvante à base de fluorouracile a réduit le risque de récidive tumorale de manière significative chez des patients atteints de cancer du côlon de stade III. Notre but était d’évaluer si l’adjonction de cetuximab à la chimiothérapie adjuvante standard à base d’oxaliplatine, fluorouracile et leucovorine (FOLFOX4) chez des patients atteints d’un cancer du côlon de stade III pouvait améliorer la survie sans récidive (DFS).

Pour cette étude de phase 3, ouverte et randomisée, effectuée dans neuf pays européens, nous avons recruté des patients à l’aide d’un système vocal interactif pour randomisation avec procédure de stratification centrale par bloc permuté. Nous avons réparti les patients atteints d’une pathologie de stade III et ayant subi une résection (R0) (1:1) pour recevoir 12 cycles de FOLFOX4 deux fois par semaine avec ou sans cetuximab. Les patients ont été stratifiés selon leur status N (N1 versus N2), leur status T (T1-3 versus T4), et leur status de perforation (pas d’occlusion et pas de perforation versus occlusion ou perforation ou les deux). Un amendement au protocole a été appliqué en juin 2008, après que 2096 patients aient été randomisés de manière aléatoire à un traitement réservé aux patients atteints de tumeurs de type sauvage au niveau des codons 12 et 13 de l’exon 2 du gène KRAS (exon 2 de type sauvage du gène KRAS). Le critère principal d’évaluation était la DFS. L’analyse a été faite sur population de patients montrant des tumeurs de type sauvage sur le plan de l’exon2 du gène KRAS en intention de traiter. (…).

Entre le 22 décembre 2005 et le 5 novembre 2009, 2559 patients répartis sur 340 sites en Europe ont été assignés de manière aléatoire dans les groupes. 1602 de ces patients étaient atteints de tumeurs de type sauvage au niveau de l’exon 2 du gène KRAS (population en intention de traiter), 791 dans le groupe FOLFOX4 + cetuximab et 811 dans le groupe FOLFOX4. La médiane de suivi était de 3.3 ans (Intervalle Interquartile -IQR- 3.2-3.4). Dans les deux groupes (groupe expérimental et groupe contrôle), la DFS était similaire dans la population en intention de traiter (hazard ratio [HR] 1.05 ; Intervalle de Confiance -IC- 0.85-1.29 ; p=0.66), et chez les patients avec mutation de l’exon 2 du gène KRAS/BRAF de type sauvage (n=984, HR 0.99 ; IC 95% 0.76-1.28) ou tumeurs avec mutation de l’exon 2 du gène KRAS (N=742, HR 1.06 ; IC 95% 0.82-1.37). Nous avons noté des réponses hétérogènes à l’adjonction de cetuximab lors des analyses préplanifiées de sous-groupe. Les éruptions cutanées acnéiformes de grade 3 ou 4 (chez 209 des 785 patients [27%] versus quatre des 805 patients [<1%]), diarrhée (113 [14%] versus 70 [9%]), mucosite (63 [8%] versus 10 [1%]), et des réactions liées aux perfusions (55 [7%] versus 30 [4%]) ont été plus fréquents chez les patients recevant le traitement FOLFOX4 + cetuximab que chez les patients recevant FOLOFOX4 seul respectivement.

L’adjonction de cetuximab à FOLOFOX4 n’a pas amélioré la DFS en comparaison de FOLFOX4 seul chez les patients ayant subi une résection chirurgicale pour leur cancer du côlon de stade III, et dont la tumeur est porteuse de l’exon 2 du type sauvage du gène KRAS. Cet essai ne permet pas de conclure sur le bénéfice de l’adjonction de cetuximab sur la population étudiée, mais l’hétérogénéité de la réponse obtenue suggère que de futures investigations sur le rôle de FOLFOX4 + cetuximab effectuées sur des sous-groupes spécifiques de patients sont à recommander. Prof Julien Taieb MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 11 Juin 2014

Financement : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD), Merck KGaA, et Sanofi-Aventis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ