#thelancet #fibrillationauriculaire #cardioversion #edoxaban #enoxaparine-warfarine Edoxaban versus enoxaparine-warfarine chez des patients soumis à une cardioversion pour réduction de leur fibrillation auriculaire (ENSURE-AF) : essai randomisé, ouvert de phase 3b

Echocardiographie transoesophagienne.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89chographie_trans%C5%93sophagienne

L’edoxaban, un inhibiteur du facteur Xa d’administration per os, est non inférieur pour la prévention des AVC et de l’embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation auriculaire et est associé à des saignements moins importants que sous thérapie enoxaparine-warfarine bien contrôlée. Il n’y a que peu de données disponibles à propos des effets de l’edoxaban chez les patients soumis à cardioversion électrique.

Nous avons effectué cet essai multicentrique, prospectif, randomisé, ouvert et à critère à l’insu dans 239 sites situés dans 19 pays comparant l’effet de l’administration quotidienne de 60 mg d’edoxaban avec celle d’enoxaparine-warfarine chez des patients atteints de fibrillation auriculaire, soumis à une cardioversion électrique non valvulaire. La dose d’edoxaban était réduite à 30 mg par jour si un ou plusieurs facteurs (clairance de la créatinine à 15 – 50 mL/min, poids corporel bas (≤ 60 kg) ou utilisation concomitante de d’inhibiteurs de la glycoprotéine P étaient présents. La randomisation par blocs (blocs de quatre patients) – stratifiée par méthode de cardioversion (échocardiographie transoesophagienne - TEE - ou non), historique de suivi de traitement anticoagulant, dose d’edoxaban sélectionnée, et région - était effectuée à l’aide d’un système de réponse vocale par internet. Le critère principal d’efficacité était la résultante de l’observation de divers paramètres, dont les AVC, les évènements thromboemboliques, les infarctus du myocarde, la mortalité cardiovasculaire, analysé sur population en intention de traiter. Le critère principal de sécurité (innocuité) étaient les saignements majeurs et les saignements non majeurs cliniquement significatifs chez les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. La durée de suivi sous médicament était de 28 jours à partir de la cardioversion plus 30 jours, afin d’évaluer la sécurité de l’essai. (…).

Entre le 25 mars 2014 et le 28 octobre 2015, 2 199 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour recevoir l’edoxaban (n=1 095) ou l’enoxaparine-warfarine (n=1 104). L’âge moyen était de 64 ans (Erreur Standard 10.54) et la moyenne du score CHA₂DS₂-VASc était de 2.6 (ES 1.4). (…)

Cinq (<1%) patients du groupe edoxaban versus 11 (1%) patients du groupe enoxaparine-warfarine ont répondu aux critères d’efficacité (odds ratio [OR] 0.46, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.12-0.43). 16 (1%) patients sur les 1 067 recevant l’edoxaban versus 11 (1%) patients sur les 1 082 recevant l’enoxaparine-warfarine ont répondu aux critères de sécurité (OR 1.48, IC 95% 0.64-3.55). Ces résultats étaient indépendants de l’application ou non de la stratégie TEE et du statut d’anticoagulation.

ENSURE-AF est l’essai randomisé prospectif sur l’anticoagulation pour la cardioversion des patients le plus important chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire. Les taux de saignements majeurs et de thromboembolismes étaient bas dans les deux groupes de traitements. Prof Andreas Goette, MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 août 2016

Soutien Financier : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #thromboemolieveineuse #edoxaban #cancer Edoxaban pour le traitement de la thrombo-embolie chez des patients atteints de cancer : résultats d’une analyse de non-infériorité sur un sous-groupe de l’essai Hokusai-VTE randomisé, en double-aveugle et à double placebo

Caillot de sang.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/thrombose-veineuse-phlebite

La thrombo-embolie veineuse survient souvent chez des patients atteints de cancer. Les anticolagulants administrés directement par voie per os ne sont pas inférieurs aux anticoagulants traditionnels pour le traitement de la thrombo-embolie veineuse. Nous avons ainsi émis l’hypothèse que l'edoxaban, un inhibiteur direct du facteur de coagulation Xa activé, administré per os, pourrait être plus approprié que les anticoagulants traditionnels dans la gestion des thrombo-embolies associées au cancer. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’edoxaban en comparaison de la warfarine dans un sous-groupe de patients atteints de cancer, recrutés dans l’essai Hokusai-VTE.

Nous avons effectué une analyse de sous – groupe préspécifiée en août 2013, ainsi qu’une analyse post-hoc de non-infériorité et de sécurité dans l’essai randomisé Hokusai-VTE en double-aveugle et à double placebo, effectué entre le 28 janvier 2010 et le 31 octobre 2012. Dans cette étude, des patients âgés d’au moins 18 ans, atteints de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique ou d’embolie pulmonaire aiguë symptomatique (avec ou sans thrombose veineuse profonde) ont été répartis pour recevoir edoxaban 60 mg une fois par jour (ou 30 mg une fois par jour chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 mL / min, un poids corporel < 60 kg, ou qui recevaient simultanément un traitement avec des inhibiteurs de la P-glycoprotéine quinidine ou verapamil) ou warfarine (à une dose ajustée permettant de maintenir les niveaux internationaux normalisés de 2.0 et 3.0) ou les placebos pour chaque groupe de traitement pendant au moins 3 mois, et jusqu’à 12 mois au plus. Tous les patients ont reçu au préalable un traitement initial enoxaparine en ouvert ou de l’héparine non fractionnée pour au moins 5 jours. L’administration d’edoxaban (ou le placebo) a commencé après interruption de l’administration intitiale d’héparine ; la warfarine (ou le placebo) ont commencé parallèlement avec l’héparine. Dans notre analyse, nous avons examiné les données d’un sous-groupe de ces patients, présentant un historique de cancer ou qui avaient été définis comme atteints d’un cancer patent par le médecin de l’essai au moment du recrutement. De plus, tous les patients présentant un historique de cancer ont subi un examen supplémentaire et catégorisés selon la présence ou l’absence de cancer patent.

Le paramètre principal d’efficacité était la proportion de ces patients avec thrombo-embolie veineuse symptomatique récurrente pendant la période de 12 mois de la durée de l’étude, analysée dans la population en intention de traiter modifiée, avec la limite supérieure de l’Intervalle de Confiance [IC] du Hazard Ratio [HR] de 1.5.

Le paramètre principal de sécurité (innocuité) était la proportion de patients qui présentaient des hémorragies cliniquement significatives dans la population de patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Sur les 771 patients atteints de cancer et recrutés dans l’essai, 378 ont été placés sous edoxaban et 303 sous warfarine. Des thrombo-embolies veineuses récurrentes sont survenues chez 14 (4%) patients sur 378 recevant edoxaban et chez 28 (7%) patients sur 393 recevant la warfarine (hazard ratio [HR] 0.53, IC 95% 0.28-1.00 ; p=0.0007). La limite supérieure de IC 95% n’a pas dépassé la marge de non-infériorité de 1.5, spécifiquement préspécifiée pour cet essai. Des hémorragies cliniquement significatives (majeures et non majeures) sont survenues chez 47 (12%) patients sur 378 recevant edoxaban et chez 74 (19%) patients sur 393 recevant la warfarine ; HR relatif aux hémorragies cliniquement significatives: 0.64, IC 95% 0.45-0.92 ; p=0.017. Des hémorragies majeures sont survenues chez dix (3%) des 378 patients avec un historique de cancer et qui recevaient edoxaban et chez 13 (3%) des 393 patients recevant la warfarine (HR 0.80, IC 95% 0.35-1.83).

Edoxaban pourrait être aussi efficace que la warfarine pour le traitement des patients atteints de cancer et de thrombo-embolie veineuse, présentant des hémorragies modérément significatives sur le plan clinique. Des essais cliniques supplémentaires évaluant edoxaban versus héparines de bas poids moléculaire pour le traitement de la thrombo-embolie veineuse chez des patients est justifiée. Prof Gary E Raskob, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 1^er juillet 2016

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #scorederisquedesaignement #fibrillationauriculaire #AVC Nouveau calcul du score de risque de saignement ABHC (Âge, Biomarqueurs, Historique Clinique) chez les patients atteints de fibrillation auriculaire : étude de dérivation-validation

La fibrillation auriculaire est une maladie chronique qui résulte le plus souvent du vieillissement de l'oreillette (cavité supérieure du coeur). Au lieu de se contracter de façon régulière et ordonnée, le coeur "vibre". Le rythme cardiaque est rapide et irrégulier.
Source iconographique et légendaire: http://fr.medipedia.be/fibrillation-auriculaire/testimonial_fibrillation-auriculaire-recidives

Le bénéfice d’un traitement anticoagulant dans les cas de fibrillation auriculaire est basé sur un équilibre entre une réduction de l’incidence des AVCs ischémiques et l’augmentation de l’incidence de saignements importants. Notre but était de développer et valider une nouvelle méthode d’évaluation du risque basée sur un nouveau calcul du score de risque de saignement basé sur des biomarqueurs, permettant de pronostiquer la survenue de saignements importants chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire.

Nous avons développé et validé en interne un nouveau calcul du score d’évaluation du risque de saignements importants chez 14 537 patients atteints de fibrillation auriculaire randomisés sous apixaban versus warfarine dans l’essai ARISTOTLE et validé en externe chez 8 468 patients atteints de fibrillation auriculaire randomisés sous dabigatran versus warfarine dans l’essai RE-LY trial. Des échantillons de plasma destinés à la détermination des concentrations en biomarqueur candidat ont été obtenus par randomisation. Les évènements de saignements importants constatés ont été consignés de manière centralisée. Les valeurs prédictives des biomarqueurs et des variables cliniques ont été évaluées à l’aide des modèles de régression de Cox. Les variables les plus importantes ont été incluses dans le score d’évaluation avec les pondérations proportionnelles aux coefficients appliqués au modèle. (…).

Les prédicteurs les plus importants pour ce qui est des saignements majeurs étaient les concentrations en biomarqueurs du facteur 15 de croissance de différenciation (GDF-15), la troponine T cardiaque de haute sensibilité (cTnT-hs), l’hémoglobine, l’âge, et les précédents évènements de saignements. Le score de saignement ABHC (dépendant de l’Âge, des Biomarqueurs [GDF-15, cTnT-hs, et hémoglobine], et l’Historique Clinique [saignements précédents]) a donné des résultats d’index c plus élevés que le HAS-BLED* conventionnel et les scores ORBIT* obtenus dans la cohorte de dérivation (0.68 [Intervalle de Confiance -IC- 0.66-0.70] versus 0.61 [0.59-0.63] versus 0.65 [0.62-0.67], respectivement ; score ABHC versus HAS-BLED p<0.0001 et score ABHC versus ORBIT p=0.0008). Le score ABHC a également présenté des scores d’index c dans la cohorte de validation externe (0.71 [IC 95% 0.68-0.73] versus 0.62 [0.59-0.64] pour HAS-BLED versus 0.68 [0.65-0.70] pour ORBIT ; score ABHC versus HAS-BLED p<0.0001 et score ABHC versus ORBIT p=0.0016). Un score ABHC modifié, utilisant des biomarqueurs alternatifs (hématocrite, cTnl-hs, cystatine C, ou la clairance de la créatinine) a également superformé les scores HAS-BLED et ORBIT.

Le score ABC utilisant l’âge, l’historique des saignements, et trois biomarqueurs (hémoglobine, cTn-hs, et GDF-15 ou cystatine C/CKD-EPI) était validé en interne et en externe et calibré dans de grandes cohortes de patients atteints de fibrillation auriculaire recevant un traitement anticoagulant. Le score de saignement ABHC a surperformé par rapport aux scores HAS-BLED et ORBIT et devrait ainsi être utiles comme support de décision concernant le traitement à appliquer chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Dr Ziad Hijazi, PhD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2016

*diverses mesures de facteurs de risque de saignements distinctes de la mesure du facteur de risque de saignement ABHC

Financement : BMS, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Roche Diagnostics

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancethaematology #thromboembolismeveineux #edoxaban #warfarine Durée amplifiée de l’anticoagulation avec edoxaban chez des patients atteints de thromboembolisme : analyse post-hoc d’une étude Hokusai-VTE

Exemple de thrombose veineuse superficielle
Source: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/la-thrombose-veineuse-superficielle-enfin-traitee

Il n’y a que peu de données disponibles sur l’efficacité et l’innocuité des anticoagulants administrés per os, comme l’edoxaban, comparé aux antagonistes de la vitamine K, lors d’un traitement prolongé contre les thromboembolismes veineux. Cette analyse évalue le rapport bénéfice/risque d’un traitement prolongé  - jusqu’à 12 mois de traitement - à bas d’edoxaban en comparaison d’un traitement à base de warfarine, chez des patients recrutés dans l’essai Hokusai-VTE qui ont continué leur traitement sur une durée supérieure à 3 mois.

L’essai Hokusai-VTE est une étude de non-infériorité randomisé en double aveugle,  effectuée sur une population de 8292 patients, comparant edoxaban et warfarine dans le traitement de patients atteints de thromboembolisme aigu. Tous les patients étaient traités sur une période d’une durée minimale de 3 mois et le traitement était poursuivi jusqu’à 12 mois. Les résultats obtenus à 12 mois étaient renseignés dans les dossiers chez tous les patients, abstraction faite de la durée du traitement. 3 633 patients ont reçu de l’edoxaban et 3 594 patients ont reçu de la warfarine ; l’administration des traitements sur une période minimale de 3 mois permettait leur éligibilité pour inclusion dans l’analyse. Le critère principal d’efficacité était l’incidence constatée de récurrence de thromboembolisme veineux symptomatique évalué à chaque intervalle de temps de 3 mois (…), de même que l’incidence cumulée de récurrence de thromboembolisme veineux symptomatique récurrent survenant entre 3 et 12 mois de traitement. Le critère principal d’innocuité relevé était l’incidence de saignements cliniquement importants (exprimée sous forme de résultante des saignements majeurs ou saignement non-majeurs cliniquement importants survenus). Il a été effectué des analyses de résultats sur la population traitée et sur la population en intention de traiter.

Pour l’analyse sur population traitée, l’incidence de récurrence de thromboembolisme veineux à 3 mois était de 1.1% (0.8-1.4 ; 44 patients sur 4 118) dans le groupe edoxaban versus 1.2% (0.9-1.6 ; 51 patients sur 4 122) dans le groupe warfarine ; l’incidence entre 3 mois et 6 mois de 0.7% (0.3-1.5 ; huit sur 1 076) versus 0.5% (0.2-1.1 ; cinq sur 1 084) ; l’incidence entre 6 mois et 12 mois de 0.2% (0.0-0.8 ; deux sur 896) versus 0.8% (0.03-1.7 ; sept sur 851) ; et l’incidence à 12 < 0.1% (0.0-0.3 ; un sur 1 661) versus 0.1% (0.0-0.4 ; deux sur 1 659).

Dans l’analyse sur population traitée encore, l’incidence cumulée de thromboembolisme veineux  récurrent entre 3 et 12 mois était de 0.3% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.2-1.5 ; 11 patients sur 3633) dans le groupe edoxaban et de 0.4% (0.2-1.7 ; 14 patients sur 3594) dans le groupe warfarine (Hazard Ratio [HR] 0.78, IC 95% 0.36-1.72).

L’incidence cumulée de saignements cliniquement importants (majeurs ou non-majeurs) entre 3 et 12 mois était de 3.9% (IC 95% 3.3-4.6 ; 143 patients sur 3 633) dans le groupe recevant edoxaban et de 4.1% (3.5-4.8 ; 147 patients sur 3 594) dans le groupe warfarine (HR 0.97, IC 95% 0.77-1.22) ; l’incidence cumulée de saignements majeurs était de 0.3% (IC 95% 0.2-0.5 ; 11 patients sur 3 633) dans le groupe recevant edoxaban et de 0.7% (0.4-1.1 ; 24 patients sur 3 594) dans le groupe recevant warfarine (HR 0.45, IC 95% 0.22-0.92). Des résultats similaires ont été obtenus dans la population en intention de traiter.

Un traitement prolongé avec edoxaban est efficace et associé à moins de saignements majeurs qu’avec  un traitement prolongé avec warfarine. L’edoxaban administré une fois par jour représente donc une alternative attrayante à la warfarine chez les patients atteints de thromboembolisme veineux requerrant un traitement prolongé pour la prévention des thromboembolismes veineux récurrents. Prof Gary Raskob, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, le 22 mars 2016

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #thromboembolisme #anticoagulation #warfarine #fiix-prothrombine #prothrombine #facteurII #facteurVII #facteurX Temps de Fiix-prothrombine versus prothrombine standard pour la surveillance de l’anticoagulation sous warfarine : essai monocentrique de non infériorité randomisé en double aveugle

La warfarine (...) est un anticoagulant habituellement utilisé dans la prévention de la thrombose et du thromboembolisme (...)
Source iconographique et légendaire: http://en.wikipedia.org/wiki/Warfarin

Les fluctuations rapides du facteur VII  au cours du processus d’anticoagulation sous warfarine change le Rapport International Normalisé (INR [International Normalized Ratio dans le texte]), mais contribue peu à l’effet antithrombotique comme tel. Notre but était d’étudier la non-infériorité de la stabilisation de l’anticoagulation à l’aide de la méthode de surveillance de la warfarine sous le seul effet des facteurs II et X (temps de Fiix-prothrombine [Fiix-PT]) en comparaison du suivi PR-INR standard, incluant également la mesure du facteur VII.

L’essai Fiix était un essai prospectif monocentrique de non infériorité randomisé et contrôlé en double aveugle. Des adultes sous warfarine, suivis en ambulatoire, avec un INR cible de 2-3 géré par un service de modulation de l’anticoagulation assisté par ordinateur à l’Hôpital Universitaire National d’Islande de Reykjavic, Islande, étaient éligibles pour inclusion dans cette étude. Nous avons exclu tout patient sous électroconversion ainsi que tout patient résidant en maison de soins infirmiers. Les patients étaient répartis de manière aléatoire (1:1) en deux groupes, soit le groupe de suivi Fiix-PT soit le groupe de suivi PT, par randomisation par blocs. Une recherche en aveugle de l’INR (R-INR), basée sur les résultats du test respectif a été rapporté par le personnel en charge du dosage. Les participants ont été contactés par une infirmière attachée à l’étude à des intervalles de 4 semaines afin d’obtenir des informations relatives aux données de thromboembolisme ou d’hémorragie non encore connus du centre de gestion de l’anticoagulation. Le critère principal d’efficacité mesuré était la résultante d’un diagnostic objectif de thromboembolisme artériel ou veineux fatal ou non fatal, infarctus du myocarde et ischémie cérébrale transitoire incluse, évalués chez tous les patients éligibles randomisés (population en intention de suivi). Le critère d’évaluation de sécurité était saignement majeur ou autre saignement pertinent sur un plan clinique relevé sur la population per-protocole. Une incidence annuelle de thromboembolisme de 3% et une marge de non-infériorité de 2.5% était présumée. (…).

Entre le 1^er mars 2012 et le 28 février 2014, nous avons recruté 1 156 patients. 573 patients ont été inclus au groupe de suivi Fiix-PT et 575 inclus au groupe de suivi PT-INR après exclusion de quatre patients de chaque groupe pour des raisons variées. La durée médiane de suivi était de 1.7 années (Intervalle Interquartile [IQR] 1.1 – 1.9). Au cours des jours 1-720, 10 (1.2% par patient-année) événements thromboemboliques sont survenus dans le groupe Fiix-PT versus 19 (2.3% par patient-année) dans le groupe PT (risque relatif [RR] 0.52, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.25-1.13 ; P_{non-infériorité}<0.0001). Des hémorragies majeures sont survenues chez 17 des 571 patients du groupe Fiix (2.2% par patient-année) versus 20 sur 573 patients dans le groupe PT (2.5% par patient-année ; RR 0.85, 0.45-1.61 ; P_{non-infériorité}= 0.0034). La stabilité de l’anticoagulation était améliorée sous suivi Fiix-PT comme en témoignait le nombre réduit de tests et d’ajustements de dose, période de temps par niveau augmentée, et variabilité INR réduite,  par rapport au suivi standard PT.

Le monitorage de la warfarine avec Fiix-PT a permis une amélioration de l’anticoagulation et de la stabilité de dosage et s’est révélée cliniquement non-inférieure à un suivi PT. Les résultats de cet essai suggèrent que pendant un traitement aux antagonistes de la vitamine K, le suivi de traitement INR pourrait être remplacé par un suivi Fiix-PT ; et que cette démarche conduirait à un résultat clinique non inférieur en comparaison du résultat obtenu sous suivi  PT-INR. Prof Páll T Onudarson, MD et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 25 mai 2015

Financement : Innovation Center Iceland, University of Iceland Science Fund, Landspitali Science Fund and Actavis.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #anticoagulant #hémorragie #warfarine #edoxaban Génétique et réponse clinique à la warfarine et à l’edoxaban : résultats de l’essai ENGAGE AF-TIMI 48 randomisé en double – aveugle

Variabilité dans la réponse à la warfarine (Philippe Beaune, U490 Inserm)
Source iconographique: http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/actu/d/vie-mieux-prescrire-anticoagulants-grace-genotype-patients-5978/

La warfarine est l’anticoagulant administré par voie orale le plus largement répandu dans le monde, mais les complications hémorragiques graves sont fréquentes. Nous avons tenté de répondre à la question de savoir si les variantes génétiques peuvent permettre d’identifier les patients à risque augmenté d’hémorragies avec la warfarine et, par conséquent, ceux qui tireraient profit - en termes d’innocuité - de la prise d’un anticoagulant par voie orale direct plutôt que la warfarine.

ENGAGE AF-TIMI 48 était un essai randomisé, en double aveugle, dans lequel des patients atteints de fibrillation auriculaire étaient sous warfarine, avec pour cible l’atteinte le taux cible normalisé de 2.0-3.0, ou sous edoxaban à dose élevée (60 mg) ou à faible dose (30 mg) une fois par jour. Un sous-groupe de patients était inclus dans une analyse génétique préspécifiée et génotypée pour des variantes génétiques de CYP2C9 et VKORC1. Les résultats obtenus ont été utilisés pour créer trois catégories de génotype fonctionnel (répondeur normal, répondeur sensible, et répondeur hautement sensible à la warfarine). (…).

14 348 patients ont été inclus dans l’analyse génétique. Sur 4 833 patients sous warfarine, 2 982 (61.7%) étaient classés comme répondeurs normaux, 1 711 (35.4%) comme répondeurs sensibles, et 140 (2.9%) comme répondeurs hautement sensibles. En comparaison des répondeurs normaux, les répondeurs sensibles et hautement sensibles ont passé une période de temps plus importante en état de surdosage d’anticoagulant au cours des 90 premiers jours de traitement (médiane : 2.2%, Intervalle Interquartile [IQR] 0-20.2 ; 8.4%, 0-25.8 ; et 18.3%, 0-32.6 ; P_tendance <0.0001) et montraient des risques augmentés d’hémorragie avec la warfarine (hazard ratio des  répondeurs sensibles 1.31, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.05-1.64, p=0.0179 ; répondeurs hautement sensibles 2.66, 1.69-4.19, p<0.0001).  Le génotype a apporté des précisions supplémentaires, au-delà du score en termes de risques cliniques. Au cours des premiers 90 jours, en comparaison d’un traitement à la warfarine, le traitement avec edoxaban a réduit le risque hémorragique de manière plus importante chez les répondeurs sensibles et hautement sensibles que chez les répondeurs normaux (P_interaction edoxaban à dose élevée=0.0066 ; P_interaction edoxaban à faible dose=0.0036). Après 90 jours, la réduction du risque hémorragique avec edoxaban versus risque hémorragique avec warfarine était d’un bénéfice similaire parmi les différents génotypes.

Les génotypes CYP2C9 et VKORC1 permettent d’identifier les patients qui sont le plus susceptibles de présenter des hémorragies précoces avec la warfarine et qui tirent un meilleur bénéfice en termes d’innocuité d’un traitement avec edoxaban qu’avec warfarine. Dr Jessica L Mega, MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 10 mars 2015

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Rivaroxaban versus enoxaparine avec antagoniste de la vitamine K pour le traitement du thromboembolisme veineux symptomatique chez des patients atteints de cancer (EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE) : analyse mutualisée de sous-groupes de deux essais randomisés contrôlés #rechercheclinique #rivaroxaban #thromboembolisme

Echographie Doppler en couleur, artère et veine. Trajet de l'artère poplitée, en rouge, et de la veine, en bleu, en arrière du genou au niveau de la bifurcation de l'artère.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-hematologie-pneumologie/dossiers-d-information/thrombose-veineuse-phlebite

Les patients atteints de thromboembolisme veineux montrent un risque accru de tromboembolisme veineux et d’hémorragies au cours du traitement anticoagulant. Bien que la monothérapie à l’aide d’héparines de faible poids moléculaire soit recommandée chez ces patients ; dans la pratique clinique, beaucoup de patients atteints de thromboembolisme veineux et de cancer ne bénéficient pas de ce traitement. Notre but était d’étudier l’efficacité et l’innocuité d’un protocole prévoyant un médicament unique, le rivaroxaban en comparaison d’un protocole prévoyant l’administration d’enoxaparine suivi d’antagonistes de la vitamine K, dans le sous-groupe de patients atteints de cancer recruté dans les essais randomisés contrôlés EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE.

Nous avons une analyse de sous-groupes de patients souffrant de cancer (soit à l’inclusion, soit diagnostiqué au cours de l’étude), avec historique de cancer, ou n’ayant jamais présenté de cancer, ayant été recrutés pour les essais EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE. Les patients éligibles, atteints de thrombose veineuse profonde (EINSTEIN-DVT) ou d’embolisme pulmonaire (EINSTEIN-PE), ont été répartis de manière aléatoire sous ratio 1:1 pour recevoir rivaroxaban (administration de 15 mg deux fois par jour pendant 21 jours, suivi par l’administration de 20 mg une fois par jour) ou la thérapie standard (enoxaparine 1.0 mg/kg deux fois par jour et warfarine ou acenocoumarol ; ratio international normalisé 2.0 – 3.0). La randomisation -effectuée à l’aide d’un système informatique à réponse vocale interactive- était stratifiée selon le pays et la durée de traitement prévue. (3, 6, ou 12 mois). Les résultats primaires d’efficacité et d’innocuité sur le plan clinique de ces deux essais, ainsi que l’analyse complémentaire, concernaient le thromboembolisme veineux récurrent symptomatique et l’analyse des hémorragies cliniquement significatives relevés, respectivement. Nous avons effectué les analyses d’efficacité et de mortalité sur la population en intention de traiter, et les analyses relatives aux hémorragies en fonction de la période de traitement déjà écoulée + 2 jours sur la population soumise à évaluation de l’innocuité (c.à.d tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude).

Chez tous les patients atteints de cancer (diagnostiqués à l’inclusion ou pendant le traitement), le thromboembolisme veineux récurrent est survenu chez 16 (5%) patients sur les 354 patients recevant le rivaroxaban et 20 (7%) patients sur les 301 patients recevant l’enoxaparine et l’antagoniste de la vitamine K (hazard ratio [HR] 0.67, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 0.35 à 1.30). Les hémorragies cliniquement significatives sont survenues chez 48 (14%) des 353 patients recevant le rivaroxaban et chez 49 (16%) des 298 patients recevant la thérapie standard (HR 0.80, IC 95% de 0.54 à 1.20). Des hémorragies majeures sont survenues chez huit (2%) des 353 patients recevant le rivaroxaban et chez 15 (5%) des patients recevant une thérapie standard (HR 0.42, IC 95% de 0.18 à 0.99). La fréquence globale des thromboembolismes veineux récurrents chez des patients avec historique de cancer seul (cinq [2%] sur 233 patients dans le groupe rivaroxaban versus cinq [2%] sur 236 patients du groupe thérapie standard ; HR 0.98, IC 95% 0.28-3.43) était similaire à celle des patients n’ayant jamais présenté de cancer (65 [2%] sur 3563 versus 70 [2%] sur 3594, respectivement ; HR 0.93, IC 95% 0.66-1.30) ; ladite fréquence était augmentée chez les patients souffrant de cancer à l’inclusion (six [2%] sur 258 versus huit [4%] sur 204, respectivement ; HR 0.62, IC 95% 0.21-1.79), elle l’était encore plus chez les patients dont le diagnostic de cancer était établi au cours de l’étude (dix [10%] sur 96 versus 12 [12%] sur 97, respectivement ; HR 0.80, IC 95% 0.34-1.88).

La fréquence globale des hémorragies majeures chez des patients avec uniquement un historique de cancer (un [<1%] patient dans le groupe rivaroxaban versus quatre [2%] patients dans le groupe thérapie standard ; HR 0.23, IC 95% 0.03-2.06) était similaire à celle des patients n’ayant jamais présenté de cancer (31 [1%] versus 53 [1%], respectivement ; HR 0.58, IC 95% 0.37 – 0.91) ; elle était augmentée chez les patients atteints de cancer à l’inclusion (cinq [2%] versus huit [4%], respectivement ; HR 0.47, IC 95% 0.15-1.45), et la plus élevée chez les patients diagnostiqués avec un cancer au cours de l’étude (trois [3%] versus sept [7%], respectivement ; HR 0.33, IC 95% 0.08-1.31).

Chez les patients atteints de cancer et de thromboembolisme veineux, le rivaroxaban a présenté une efficacité similaire dans la prévention du thromboembolisme veineux récurrent et a réduit le nombre d’hémorragies majeures en comparaison du traitement à l’enoxaparine et l’antagoniste de la vitamine K, bien qu’aucune différence intergroupe n’ait été notée pour ce qui est des hémorragies cliniquement significatives. Sur la base de ces résultats, une comparaison directe de rivaroxaban avec les héparines de faible poids moléculaire administrées sur le long terme est recommandée chez les patients atteints de cancer. Prof Martin H Prins et al MD et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant – première, 28 septembre 2014

Financement: Bayer HealthCare Pharmaceuticals et Janssen Research & Development

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ