#Cell #cancer #malignité Les Changements Topologiques à Grande Échelle Restreignent la Progression de la Malignité du Cancer Colorectal

Topologie Génomique du Cancer
Human colon = Colon humain
Normal nuclei = noyaux de cellules normales
Tumor nuclei = noyaux de cellules tumorales
Normal cells = Cellules normales
Excessive replication = Réplication excessive
Suppression TumoraleNormal nucleus = Noyau normal
Tumor/aging = Tumeur / vieillissement
compartment = compartiment
DNA hypomethylation = Hypométhylation de l'ADN
Excessive replication = Réplication excessive
Impact of compartments

Les changements en termes de méthylation de l’ADN et ses impacts sur la chromatine sont bien documentés, mais le destin des structures chromosomiques d’ordre supérieur reste peu connu. Ici, nous intégrons les données topologiques des tumeurs du colon et celles du colon normal avec les données épigénétiques, transcriptionnelles et d’imagerie pour caractériser les altérations affectant les boucles de chromatique, des domaines topologiquement associés, et des compartiments à grande échelle. Nous trouvons que le cloisonnement des compartiments ouverts et fermés du génome est fortement altéré dans les tumeurs. Cette réorganisation est accompagnée par une hypométhylation compartiment-spécifique et des changements de la chromatine. De plus, nous identifions un compartiment à l’interface des compartiments canoniques A et B subissant une réorganisation, en situation tumorale. Il est remarquable de noter que de tels changements frappants surviennent également chez des cellules non-malignes ayant accumulé un nombre excessif de divisions. Nos analyses suggèrent que ces changements topologiques répriment le caractère « souche » et le caractère invasif des cellules tumorales tout en induisant les gènes d’immunité anti-tumorale; restreignant ce faisant la progression de la malignité. Ces résultats remettent en question la vision conventionnelle selon laquelle les altérations épigénomiques associées aux tumeurs sont principalement d’origine oncogénique. Sarah Johnstone, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 24 août 2020

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#trendsincancer #MUC1 #infections #microbe Diaphonie Microbe-MUC1 dans les Infections Associées au Cancer

Impacts potentiels des Interactions Microbe-MUC1*

Les mécanismes de la diaphonie microbiome ouvrira des pistes de recherche dans le développement de signatures génomique dans le domaine de la glycomique pour la médecine personnalisée, de nouveaux vaccins préventifs et cibles thérapeutiques, et conserve un potentiel pour le développement d’un modèle de « phase d’équilibration du cancer ».

Glycome signature = Signature génomique en matière de glycomique

Identification of new therapeutic targets = Identification de nouveaux agents thérapeutiques

Identification of novel strategies for preventative vaccines = Identification de strategies nouvelles dans l’élaboration de vaccins préventifs

Development of cancer equilibrium model for biomarker discovery = Développement d’un modèle d’équilibration du cancer pour la découverte de biomarqueurs  

Les cancers induits par les infections comptent pour 20% de toutes les malignités. La compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents des malignités associées aux infections peuvent aider au développement de biomarqueurs diagnostics et de vaccins préventifs contre la malignité. Pendant l’infection, les microbes envahissants interagissent avec la plupart des mucines propres à l’hôte garnissant les cellules glandulaires épithéliales et déclenchent les infections. MUC1 est une mucine (glycoprotéine) transmembranaire présente sur la surface de presque toutes les cellules épithéliales ; connue pour interagir avec les microbes envahissants. Cette interaction peut déclencher des réponses pro – et anti – inflammatoires dépendantes des microbes et du type cellulaire. Dans cette revue de littérature, nous résumons les mécanismes des interactions microbe-MUC1, et soulignons les rôles contrastés de MUC1 dans différents types cellulaires. Nous partageons également les perspectives des futures recherches pouvant soutenir les avancées cliniques dans les cancers associés aux infections. Mukulika Bose et Pinku Mukherjee, dans Trends in Molecular Medicine, publication en ligne en avant-première, 18 novembre 2019

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#trendsincancer #celluleunique #écosystèmetumoral #hiérarchiespatiale La Hiérarchie Spatiale et Génomique des Écosystèmes Tumoraux Révélés par des Technologies au Niveau de la Cellule Unique

(A) Les populations tumorales volumineuses peuvent être divisées en plusieurs types cellulaires provenant de lignées différentes. Les cellules présentant des caractéristiques similaires sont présentes dans des microenvironnements distincts, ce qui affecte leurs états épigénétique et métabolique. Ainsi, le décryptage de la pleine capacité fonctionnelle présente dans les tumeurs requière une classification plus fine des cellules en fonction de leurs différentes états spécifiques. (B) Les schémas d’expression génique varient sur le plan spatial au sein d’une population de cellules de même type, en fonction des conditions du microenvironnement tumoral.   

Beaucoup de malignités présentent des caractéristiques hétérogènes qui favorisent la progression du cancer. Des méthodes émergentes à haute résolution fournissent une vue de l’hétérogénéité qui reconnaît l’influence de divers types et états cellulaires du microenvironnement tumoral. Ici, nous soulignons l’organisation hiérarchique de l’hétérogénéité tumorale à partir d’une perspective génomique, résumons les origines des caractéristiques métaboliques arborant des configurations spatialement définies, et passons en revue les développements récents des techniques sur cellule unique et à résolution spatiale pour l’étude au niveau du génome entier des tissus multicellulaires. Nous discutons également de la manière d’intégrer ces approches, pour de nouveaux éclairages sur les cancers humains et sur les immunothérapies émergentes. L’application de ces technologies pour l’analyse des tumeurs primaires, des xénogreffes provenant de patients, et des systèmes in vitro s’avère très prometteuse pour la compréhension de la structure hiérarchique et des influences environnementales qui sous-tendent les écosystèmes tumoraux. Eric A. Smith et H. Courtney-Hodges, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2019

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#Cell #lymphocyteB Le détournement de l’utilisation du Glucose Carbone lymphocyte B-spécifique révèle une vulnérabilité unique dans les malignités des lymphocytes B

Myeloïd Non-hematopoietic lineages = Lignées myéloïdes non-hématopoïétiques
Glycolysis = Glycolyse
PP2A dispensable = PP2A non nécessaire
B cells, B cells malignancies = Lymphocytes B, malignités des lymphocytes B
PP2A essential = PP2A essentiel

L’activation des lymphocytes B au cours des réponses immunitaires normales et au cours de la transformation oncogénique provoque une augmentation de la sollicitation des lymphocytes B sur le plan métabolique, ainsi que de leur capacité à maintenir l’équilibre redox. Alors que la protéine phosphatase 2 à activité sérine/thréonine phosphatase (PP2A) a été identifiée comme protéine à activité suppressive de tumeur dans des types multiples de cancers, nos études génétiques révèlent un rôle essentiel de PP2A chez les lymphocytes B tumoraux. Ainsi, PP2A redirige l’utilisation du carbone originaire du glucose de la glycolyse vers la voie des pentose phosphate (PPP) afin de contrôler le stress oxydatif. Cet état de fait unique reflète une activité PPP constitutivement faible dans les lymphocytes B et une répression transcriptionnelle du G6PD et d’autres enzymes clé PPP par les facteurs de transcription PAX5 et IKZF1. Comme reflet de la répression transcriptionnelle PPP spécifique aux lymphocytes B, l’utilisation du carbone du glucose dans les lymphocytes B est fortement déviée en faveur de la glycolyse, résultant en un manque de protection antioxydante PPP-dépendante. Ces découvertes révèlent un rôle de gardien du PPP dans bon nombre de malignités des lymphocytes B, qui pourrait être efficacement ciblé par une inhibition de PP2A et G7PD par des molécules de petite taille. Gian Xiao et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15 mars 2018

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#thelancethaematology #malignitéhématologiqueagressive #pharmacoscopie Administration de médicaments ex-vivo basée sur les résultats d’imagerie chez des patients atteints de malignités hématologiques agressives : résultats intermédiaires d’une étude pilote à simple bras, ouverte

Caryotype virtuel d'un échantillon de leucémie lymphocytaire chronique effectué à l'aide d'un génotypage SNP
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Virtual_karyotype

Les patients atteints de malignités hématologiques réfractaires ou récidivantes n’ont que peu d’options de traitement, et ils présentent des temps de survie courts. L’identification de traitement efficaces, à l’aide la médecine génomique de précision est freinée par l’hétérogénéité des différentes tumeurs et l’incomplète compréhension des contributions respectives des mutations variées propres aux phénotypes spécifiques du cancer. La quantification de la réponse ex-vivo aux médicaments, évaluée sur les biopsies des patients pourrait aider à l’identification de traitements efficaces ; cependant, les preuves de son utilité clinique sont limitées.

Nous avons poursuivi des investigations sur la faisabilité et l’impact clinique de la quantification de la réponse multiparamétrique aux médicaments au niveau cellulaire sur des biopsies prélevées chez des patients, évaluée par immunofluorescence, microscopie automatisée et analyse d’image, approche que nous appelons pharmacoscopie. Premièrement, la capacité de la pharmacoscopie de distinguer les patients répondants des patients non-répondants a été évaluée de manière rétrospective sur une cohorte de 20 patients n’ayant pas reçu de traitement au préalable, et chez lesquels un diagnostic de leucémie myéloïde aigue avait nouvellement été posé. Puis, 48 patients atteints de malignités hématologiques agressives ont été évalués pour délivrance d’un traitement guidé par pharmacoscopie, 17 d’entre eux ont été déclarés aptes à recevoir ledit traitement. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression de la maladie chez les patients recevant le traitement par pharmacoscopie, en comparaison de leur propre survie sans progression de la maladie lors du plus récent traitement qu’ils avaient précédemment reçu, à l’occasion duquel une progression de la maladie est survenue. Cet essai est toujours en cours. (…).

La pharmacoscopie a prédit de manière rétrospective la réponse clinique à un traitement initial contre la leucémie myéloïde aigue chez 20 patients avec une précision de 88.1%. Dans cette analyse intermédiaire, 15 (88%) patients sur 17 recevant le traitement guidé par pharmacoscopie ont présenté une réponse globale en comparaison des quatre (24%) patients sur 17 sous traitement précédent le plus récent (Rapport de Cotes -Odds Ratio- dans le texte 24.38 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 3.99-125.4], p=0.0013). 12 (71%) patients sur 17 ont présenté un taux de survie sans progression de 1.3 ou plus, et une médiane de survie sans progression augmentée de quatre fois, de 5.7 (IC 95% 4.1-12.1) semaines à 22.6 (7.4-34.0) semaines (Rapport des Risques -Hazard Ratio- dans le texte 3.14 [IC 95% 1.37-7.22], p=0.0075).  

L’intégration en routine de la pharmacoscopie pour la sélection des traitements est techniquement faisable ; elle a conduit à une amélioration des traitements chez les patients atteints de malignités hématologiques agressives réfractaires sur une cohorte initiale de patients, suggérant ce faisant que de futures investigations. Prof Berend Snidjer MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 15 novembre 2017

Financement : Académie des Sciences d’Autriche, Conseil Européen pour la Recherche ; Fonds Autrichien pour la Recherche Scientifique ; Ministère Fédéral de la Science, de la Recherche et de l’Economie d’Autriche ; Fondation Nationale pour la Recherche, la Technologie et le Développement ; Fonds Anniversaire de la Banque Nationale d’Autriche ; Fondation MPN pour la Recherche ; Organisation Européenne de Biologie Moléculaire -EMBO- ; Fonds National Suisse pour la Recherche Scientifique -FNS-

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#Cell #cancer #malignité #immunosurveillance #celluleslymphoïdesinnées #cellulesTinnéeslike Immunosurveillance du cancer par cellules immunocompétentes lymphoïdes innées et cellules immunocompétentes T innées-like résidant en permanence dans les tissus

La transformation cellulaire déclenche un mécanisme d’immunosurveillance du cancer impliquant des lymphocytes résidants dérivés de lignées TCRαβ et TCRγδ innées.
Healthy Tissue = Tissu Sain
Transformed Tissue = Tissu Transformé

La malignité peur être supprimée par le système immunitaire selon un processus dénommé immunosurveillance. Cependant, l’étendue de cette immunosurveillance dans les cancers spontanés, ainsi que la composition respective des différents types cellulaires en résidence permanente dans les tissus qui la confère restent obscurs. Ici, nous montrons que la transformation cellulaire déclenche une réponse des lymphocytes résidant dans les tissus dans les modèles de cancers murins induits par des oncogènes. Des lymphocytes cytotoxiques non-circulants, dérivés des lignées cellulaires caractérisées par des récepteurs cellules T (TCR)αβ et (TCR)γδ, se développent dans des tumeurs précoces. Avec pour caractéristique des expressions élevées de NK1.1, CD49a, et CD103, ces cellules partagent une signature d’expression génique distincte de celle des cellules conventionnelles NK et T, ainsi que de celle des cellules NKT invariants. La génération de ces lymphocytes dépend de la cytokine IL-15, mais pas du facteur de transcription Nfil3 qui est requis pour la différenciation des cellules NK infiltrant les tumeurs, de la déficience en IL-15, mais pas de la déficience en Nfil3, qui a pour résultat une croissance tumorale accélérée. Ces découvertes révèlent l’existence d’un mécanisme d’immunosurveillance suscité par les tumeurs, impliquant des cellules lymphoïdes innées non conventionnelles de type - 1 - like et des cellules T innées de type 1 - like. Saïda Dadi et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 21 janvier 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ