#thelancethaematology #hémoglobinurieparoxistique #iptacopan Addition de l’iptacopan, un inhibiteur oral du facteur anti-hémophilique B, à l’eculizumab chez des patients atteints d’hémoglobinurie paroxistique nocturne et d’hémolyse active : étude preuve de concept de phase 2 ouverte simple bras

 

Anémie hémolytique intravasculaire

L'hémoglobinurie paroxistique nocturne est une maladie acquise rare mettant la vie en danger; caractérisée par la destruction des globules rouges par le système du complément, composante du système immunitaire inné.

Source iconographique et légendaire: 

 https://en.wikipedia.org/wiki/Paroxysmal_nocturnal_hemoglobinuria

Le bénéfice hématologique d’une prise en charge anti-C5* de qualité pour le traitement de l’hémoglobiurie paroxistique nocturne est limitée par l’hémolyse intravasculaire ou l’hémolyse extravasculaire émergente médiée par C3. Par conséquent, le but de cette étude de phase 2 était d’évaluer l’innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, ainsi que l’activité du nouvel inhibiteur du complément du facteur anti-hémophilique B, l’iptacopan, chez des patients atteints d’hémoglobinurie paroxistique nocturne présentant une hémolyse active malgré un traitement anti-C5.

Dans cette étude multicentrique, de phase 2 ouverte simple bras, nous avons recruté des patients adultes (âgés de 18 ans à 80 ans) atteints d’hémoglobinurie paroxistique nocturne montrant des signes d’hémolyse active malgré un traitement eculizumab*. Les patients étaient recrutés à l’Hôpital Universitaire Federico II (Naples, Italie), à l’Hôpital Saint Louis (Paris, France), et à l’Hôpital Universitaire Essen (Essen, Allemagne). Pour être éligibles, les patients devaient présenter des taux de lactate déshydrogénase d’un niveau au moins 1.5 fois supérieur à la limite supérieure de la normale ainsi qu’une hémoglobinurie paroxistique nocturne de type 3 (…). Les patients présentant une insuffisance médullaire, sous traitement systémique à base de stéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs, ou avec comorbidités sévères, étaient exclus de l’étude. L’iptacopan était administré per os comme traitement d’appoint à une dose de 200 mg, deux fois par jour. Le critère principal de l’étude était l’effet de l’iptacopan sur la réduction de l’hémolyse chronique intravasculaire résiduelle mesurée par les changements de la lactate déshydrogénase à la semaine 13, en comparaison de la ligne de base. A 13 semaines, les patients se voyaient offrir l’option d’intégrer une étude d’extension à long terme  (toujours en cours à ce jour), ouvrant à des modifications du traitement standard. (…).

Entre le 31 mai 2018 et le 9 avril 2019, dix patients ont reçu 200 mg d’iptacopan, deux fois par jour. L’iptacopan a eu pour résultat une forte réduction des taux de lactate déshydrogénase à la semaine 13 par rapport à la ligne de base (moyenne 539 IU /L [DS 263] versus 235 IU / L [44], changement par rapport à la ligne de base -309.2 IU / L [SD 265, 5], Intervalle de Confiance [IC] 90% de -473, 77 à -144.68, p=0.0081), associé à une amélioration significative des concentrations en hémoglobine (moyenne 97.7 g /L [10.5] versus 129.5 g / L [18.3], changement par rapport à la ligne de base 31.9 g / L [14.5], IC 90% 23.42-40.28, p<0.0001). Tous les biomarqueurs de l’hémolyse se sont améliorés sous traitement avec iptacopan. Les bénéfices hématologiques observés étaient maintenus sur une période de temps plus étendue que la simple durée de l’étude de 13 semaines, au cours de la période d’extension de l’étude, y compris chez les sept patients qui avaient interrompu le traitement standard ; et poursuivi la prise d’iptacopan en monothérapie. Aucun décès, ni d’évènements indésirables graves ne sont survenus au cours de la période d’étude. Sur trois évènements indésirables graves indépendants les uns des autres, deux sont survenus chez le même patient (un pendant la période d’inclusion et avant l’exposition à l’iptacopan).

L’iptacopan à une dose chronique de 200 mg deux fois par jour, était bien toléré sans autre éléments d’innocuité liés au produit à l’étude à relever ; ce produit montre que la réduction en lactate déshydrogénase et la normalisation de l’hémoglobine chez la plupart des patients atteints d’hémoglobinurie paroxistique nocturne à la semaine 13 et au-delà, même en monothérapie. Sur la base de ces données, l’iptacopan peut être testé en monothérapie dans des essais pivots d’investigation des ses effets hématologiques dans une population plus étendue atteinte d’hémoglobinurie paroxistique nocturne. Prof Antonio M Risitano, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 22 mars 2021

*Eculizumab: anticorps monoclonal dirigé contre la fraction C5 du complément

Financement : Novartis Institute for Biomedical Research

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetneurology #myasthénie #complément #eculizumab Innocuité et efficacité de l’eculizumab dans la myasthénie grave généralisée réfractaire anticorps anti-acétylcholine positive : étude multicentrique de phase 3, randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo

Lors d'une Myasthénie Grave, la transmission du signal entre axone (Axon) et cellules musculaires (Mudkrlerllr) ne se fait plus, entraînant une paralysie.
Source iconographique:  https://de.wikipedia.org/wiki/Myasthenia_gravis#/media/File:MuskelEndplatte.png

Le système du complément est susceptible de jouer un rôle dans la myasthénie grave généralisée réfractaire, mais aucun traitement approuvé ne cible spécifiquement ce système. Des résultats d’une étude de phase 2 ont suggéré que l’eculizumab, un inhibiteur de la voie terminale du système du complément, a produit des améliorations significatives sur le plan clinique chez des patients atteints de   myasthénie grave généralisée réfractaire anticorps anti-acétylcholine positive. Nous avons poursuivi plus avant l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de l’eculizumab sur cette population de patients au cours d’un essai de phase 3.

Nous avons effectué une étude multicentrique de phase 3, randomisée, en double-aveugle (REGAIN) dans 76 hôpitaux et cliniques spécialisées dans 17 pays situés en Amérique du Nord, Amérique Latine, Europe, et en Asie. Les patients éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans, atteints d’une myasthénie grave présentant un score de 6 ou plus en termes de MG-ADL*, (…), une pathologie classée II-IV selon les critères de la Fondation Myasthenia Gravis des États – Unis d’Amérique (MGFA), vaccinés contre Neisseria meningitides, et ayant reçu au moins deux thérapies immunosuppressives, des immunoglobulines en chronique administrées par voie intraveineuse ou subi un échange plasmatique pendant 12 mois sans contrôle des symptômes. Les patients présentant un historique de thymome ou de néoplasies thymiques, de thymectomie dans les 12 mois précédant le dépistage, ou ayant reçu des immunoglobulines par voie intraveineuse ou subi un échange plasmatique dans les 4 semaines avant la randomisation, ou reçu du rituximab dans les 6 mois avant le dépistage, étaient exclus de l’étude.

Nous avons réparti les participants (1:1) de manière aléatoire pour recevoir l’eculizumab par voie intraveineuse ou le placebo correspondant, également par voie intraveineuse pendant 26 semaines. L’eculizumab était administré à raison de 900 mg au jour 1 et aux semaines 1, 2, 3 ; et 1 200 mg à la semaine 4 ; et 1 200 mg adminstré une fois toutes les deux semaines par la suite, comme traitement de maintien. La randomisation était effectuée de manière centralisée par système de réponse interactive, vocale ou internet (…). À chaque fois que cela était possible, les patients étaient maintenus sous traitement existant contre la myasthénie grave ; le traitement de secours étant autorisé à l’appréciation du médecin. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel, ni les accesseurs chargés de l’évaluation des résultats n’avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal d’efficacité était le changement du score MG-ADL total, de la ligne de base à  la semaine 26, mesuré à l’aide de l’analyse de covariance ANCOVA. La population d’évaluation de l’efficacité était définie comme l’ensemble de tous les patients répartis de manière aléatoire aux groupes de traitement qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, qui présentaient une évaluation valable de leur ligne de base, et au moins une évaluation du score MG-ADL au-dessus de la ligne de base. Toutes les analyses d’efficacité incluaient tous les patients répartis de manière aléatoire qui avaient reçu l’eculizumab ou le placebo. (…).

Entre le 30 avril 2014 et le 19 février 2016, nous avons randomisé et soumis à traitement 125 patients, 62 d’entre eux ont reçu l’eculizumab, et 63 ont reçu le placebo. L’analyse principale n’a montré aucune différence entre eculizumab et placebo (rang moyen par la méthodes des moindres carrés 56.6 [SEM 4.5] versus 68.3 [4.5] ; différence entre les traitements évaluée sur la base du rang atteint -11.7, Intervalle de Confiance [IC] 95% de -24.3 à 0.96 ; p=0.0698). Aucun décès ni cas d’infection au méningocoque ne sont survenus au cours de l’étude. Les événements indésirables les plus communément rencontrés entre les groupes étaient migraine et infection du tractus respiratoire supérieur (dix cas [16%] survenus pour chacun des deux événements survenus dans le groupe eculizumab et 12 cas [19%] survenus pour chacun des deux événements survenus dans le groupe placebo). Les exacerbations de myasthénie grave ont été rapportées chez six patients (10%) du groupe eculizumab et 15 patients (24%) dans le groupe placebo. Six patients (10%) dans le groupe eculizumab et 12 patients (19%) dans le groupe placebo ont nécessité que leur soit administrée une thérapie de secours.   

Le changement en score MG-ADL n’était pas statistiquement significatif entre eculizumab et placebo, selon l’analyse effectuée selon le rang le plus bas. L’utilisation de l’analyse selon le rang le plus bas s’est révélée être un facteur d’approche limitant dans cette étude, du fait que l’analyse secondaire de l’étude n’était pas cohérente avec le résultat d’analyse principale ; de futures recherches relatives au rôle du système de complément s’avèrent donc nécessaires.   Prof James F Moward Jr, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 20 octobre 2017

Financement : Alexion Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

*Qualité de Vie associée à la Myasthénie Grave

Eculizumab pour le traitement de la neuromyélite optique IgG-AQP4 positive récidivante et d’autres pathologies du même spectre : étude pilote ouverte

Spectre clinique de la neuromyélite optique. In Rev Med Suisse 2011; 7: 860 - 866
Source iconographique et légendaire: http://rms.medhyg.ch/article_p.php?ID_ARTICLE=RMS_291_0860

Il a été décrit que l’activation du complément après liaison d’un anticorps IgG à l’aquaporine 4 (AQPA) constitue l’un des déterminants majeurs de l’inflammation au niveau du SNC et des lésions astrocytaires, observées en cas neuromyélite optique. Le but de cet essai était l’étude de l’administration d'eculizumab – un anticorps IgG monoclonal neutralisant la protéine complément C5 – en cas de neuromyélite optique et d’autres pathologies du même spectre.

Entre le 20 octobre 2009 et le 3 novembre 2010, nous avons recruté des patients appartenant à deux centres situés aux États – Unis pour un essai ouvert. Les patients étaient positifs à l’IgG – aquaporine 4, âgés de 18 ans et plus, étaient atteints de neuromyélite optique ou autre pathologie du même spectre, et avaient subi au moins deux attaques dans les 6 mois ou trois attaques dans les 12 mois qui précédaient. Les patients ont reçu le vaccin antiménigococcique à la visite de sélection ; et le traitement à l’eculizumab a commencé deux semaines plus tard. Ils ont reçu 600 mg d’eculizumab par voie intraveineuse par semaine pendant 4 semaines, 900 mg à la semaine 5, et 900 mg toutes les deux semaines pendant 48 semaines. Les paramètres principaux mesurés étaient l’efficacité (nombre d’attaques [altération nouvelle des fonctions neurologiques d’une durée de 24 h ou plus et non attribuable à une cause identifiable]) et la sécurité. Les paramètres secondaires mesurés étaient l’incapacité (évaluée à l’aide de l’échelle EDSS - échelle élaborée des incapacités - ), la  locomotion spécifique (échelle de Hauser), et l’acuité visuelle. A chacune des visites de suivi (après 6 semaines et 3, 6, 9, et 12 mois de traitement ; et 3 et 12 mois après interruption), les patients ont subi un examen neurologique complet, et ont  répondu à un questionnaire sur les événements indésirables. (…).

Nous avons recruté 14 patientes, toutes féminines. Après 12 mois de traitement à l’eculizumab, 12 patientes étaient exemptes de récidive ; et deux avaient montré des signes d’attaques. Le nombre médian d’attaques par an est passé de trois avant la prise du traitement (extrêmes : de deux à quatre attaques par an) à zero (zero à une) pendant le traitement (p<0,0001). Aucun patient n’a montré d’altération supplémentaire d’incapacité au vu des mesures effectuées. La valeur médiane de mesure d’incapacité (échelle EDSS) s’est améliorée, passant de 4,3 (1,0 – 8,0) avant traitement à 3,5 (0,0 – 8,0) pendant le traitement (p=0,0078). Deux patientes ont montré une amélioration de deux points, et trois patientes une amélioration d’un point sur l’échelle de mesure locomotrice de Hauser ; aucun changement n’étant noté chez les autres patientes. L’acuité visuelle s’est améliorée d’un point sur au moins un œil chez quatre patientes, et de deux points chez une patiente, aucun changement n’a été enregistré chez les autres patientes. Une patiente a fait une septicémie à méningocoque et une méningite stérile environ deux mois après la première perfusion d’eculizumab, mais a repris le traitement après rétablissement complet. Aucun autre événement indésirable grave lié au médicament à l’étude n’est survenu. Huit attaques chez 5 patientes ont été rapportées dans les 12 mois suivant l’arrêt du traitement à l’eculizumab.

L’eculizumab semble être bien toléré, il permet une réduction significative de la fréquence des attaques, stabilise ou améliore les scores d’incapacité neurologique chez les patientes atteintes de neuromyélite optique agressive et autres pathologies du même spectre. Ces effets produits par l’eculizumab, bénéfiques en apparence, méritent d’autres investigations sur des études randomisées contrôlées de plus grande envergure. Dr Sean J Pittock MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 26 April 2013

Financement: Alexion Pharmaceuticals

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ