#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #biomarqueurs Biomarqueurs comme indicateurs de traitements chez des patients préalablement traités pour un cancer non à petites cellules squameux (Lung-MAP SWOG S1400) : protocole leader d’essai clinique guidé par biomarqueur

 

Cancer du poumon (...) . Tumeur indiquée par les flèches rouges.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon

Le « Lung Cancer Master Protocol » (Lung-MAP; S1400) est un protocole d’essai clinique leader complet conçu pour essayer de répondre à un besoin jusqu'à présent insatisfait de traitements contre le cancer du poumon non à petites cellules squameux. Lung-MAP (S1400) a été créé dans le but de bâtir une infrastructure de dépistage par biomarqueur et de rapide évaluation sur le plan réglementaire de thérapies ciblées ; il s’agit du premier protocole d’essai clinique guidé par biomarqueur initié avec l’Institut National du Cancer des États-Unis d’Amérique (NCI).

Lung-MAP (S1400) a été réalisé dans le cadre du réseau national National Clinical Trials Network du NCI sous convention de partenariat public-privé. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules squameux, avaient préalablement bénéficié d’une chimiothérapie à base de platine, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. L’étude incluait un outil de dépistage par séquençage de dernière génération également en place dans l’essai Foundation (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), ainsi qu’un volet de cet essai clinique composé de sous-études guidées par biomarqueur et de sous-études à mesures non-appariées réalisées chez des patients qui étaient inéligibles pour participation à des sous-études guidées par biomarqueur. Les patients étaient pré-dépistés et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude selon la progression de leur pathologie, ou alors ils étaient dépistés au moment de la progression de leur pathologie et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude à la fin du dépistage. Les patients pouvaient participer à des sous-études supplémentaires après progression de leur pathologie lors de l’une des sous-études. (…). Les études visant au recueil de données de l'essai Lung-MPA (S1400) sont maintenant achevées.

Entre le 16 juin 2014 et le 28 janvier 2019, 1864 patients ont été recrutés et 1841 (98.9%) ont subi un examen tissulaire. 1 674 (90.9%) des 1 841 patients ont obtenu des résultats concernant les biomarqueurs, et 1 404 (83.9%) des 1 674 patients ont reçu une assignation de participation à une sous-étude. Les sous-études guidées par biomarqueur ont évalué le taselisib (ciblant les altérations PIK3CA), le palbociclib (altérations du cycle génique cellulaire), AZD 4547 (altération FGFR), rilotumumab + erlotinib (MET), talazoparib (déficience de la réparation de recombinaison homologue), et telisatuzumab vedotin (MET). Les études à mesures non-appariées ont évalué le durvalumab, et le nivolumab + ipilimumab chez des patients naïfs de traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ainsi que le durvalumab + tremelimumab chez des patients récidivants après traitement anti-PD-1 et anti-PD-L1. En combinant les données des sous-études, dix (7.0%) des 143 patients ont répondu à la thérapie ciblée, 53 (16.8%) patients sur 315 ont répondu au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour une pathologie naïve de tout traitement par immunothérapie, et trois (5.4%) patients sur 56 ont répondu au docetaxel lors du traitement de deuxième intention. La période médiane de survie était de 5.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-7.8) pour les groupes bénéficiant d’une thérapie ciblée, de 7.7 mois (6.7-9.2) pour les groupes recevant du docetaxel, et de 10.8 mois (9.4-12.3) pour les groupes anti-PD-1 et anti-PD-L1. La médiane de survie sans progression était de 2.5 mois (IC 95% 1.7-2.8) pour les groupes de traitements thérapie ciblée, de 2.7 mois (1.9-2.9) pour les groupes docetaxel, et de 3.0 mois (2.7-3.9) pour les groupes anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Lung-MAP (S1400) a réalisé ses objectifs d’évaluation relatives aux questions des thérapies guidées par biomarqueur du cancer non à petites cellules squameux. Au début de l’année 2019, a nouveau protocole de dépistage a été mis en place ; étendant ledit protocole à tous les types histologiques de cancer du poumon non à petites cellules ; afin d’ajouter des ciblages supplémentaires d’immunothérapie dans le cadre de traitements combinés chez des patients en récidive, bénéficiant de traitements anti-PD1 et anti-PDL1. Fort de ces changements, Lung-MAP continue à réaliser ses objectifs qui sont de satisfaire aux besoins insatisfaits de traitement contre les cancers du poumon avancé. Prof Mary W Redman, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2020

Financement : National Institutes of Health des États-Unis d’Amérique, Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, Pfizer (par le truchement de Foudation for the National Institutes for Health)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #mésothéliome #tremelimumab #durvalumab Tremelimumab combiné avec le durvalumab chez des patients atteints de mésothéliome (NIBIT-MESO-1) : étude ouverte de phase 2 non randomisée

Micrographies électroniques de mésothéliome pleural malin.
L'image montre les caractéristiques du mésothéliome:
Irrégularités des membranes nucléaires internes
Assemblages en 3D de plus de 10 cellules
Rapport noyau/cytoplasme élevé
Cellules géantes occasionnelles
Macronucléoles
Nucléoles multiples
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mesothelioma_cytology_3_small.gif

Le tremelimumab, un anticorps monoclonal anti-CTLA4, a en premier lieu montré une bonne activité lorsqu’administré seul chez des patients atteints de mésothéliome, mais il n’a pas amélioré la survie globale des patients réfractaires à une chimiothérapie de première ou de deuxième intention en  comparaison du placebo dans l’étude DETERMINE. Notre but était d’investiguer l’efficacité et l’innocuité du tremelimumab administré en première ou deuxième intention combiné au durvalumab, un anticorps monoclonal anti-PD-L1, chez des patients atteints de mésothéliome malin.

Dans cette étude ouverte de phase 2 non randomisée, des patients atteints de mésothéliome pleural ou péritonéal non résécable ont reçu du tremelimumab par voie intraveineuse (1mg/kg de poids corporel) et durvalumab (20 mg/kg de poids corporel) toutes les 4 semaines sur 4 cycles, suivi par l’administration de durvalumab par voie intraveineuse au même dosage et selon le même calendrier, sur 9 cycles. Le critère principal était la proportion de patients présentant une réponse objective liée à l’immunité selon les critères de réponse liée à l’immunité modifiée selon les critères RECIST (Critères d’Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides) – RECIST ; pour le mésothéliome pleural – ou RECIST liés à l’immunité version 1.1; pour le mésothéliome péritonéal. L’analyse primaire a été effectuée par intention de traiter, alors que l’analyse d’innocuité incluait les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…). Cet essai est toujours en cours ; le recrutement de patients en est toutefois terminé.

Du 30 octobre 2015 au 12 octobre 2016, 40 patients atteints de mésothéliome ont été recrutés et ont reçu au moins une dose chacun de tremelimumab et de durvalumab. Les patients ont été suivis sur une durée médiane de 19.2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 13.8-20.5). 11 (28%) patients sur 40 ont présenté une réponse liée à objective liée à l’immunité (toutes étaient des réponses partielles ; confirmées chez 10 patients), avec une durée médiane de réponse de 16.1 mois (IQR 11.5-20.5). 26 (65%) patients ont présenté un contrôle de leur maladie sur le plan de l’immunité et 25 (63%) ont présenté un contrôle de leur maladie. La durée médiane de survie sans progression liée à l’immunité était de 5.7 mois (1.7-9.7), et la durée médiane de survie globale était de 16.6 mois (IQR 13.1-20.1). L’expression du PD-L1 tumoral à la ligne de base n’était pas en corrélation avec la proportion de patients présentant une réponse objective liée à l’immunité ou un contrôle de leur maladie lié à l’immunité, avec une survie sans progression liée à l’immunité, ou avec la survie globale. 30 (75%) patients ont présenté des événements indésirables liés au traitement, tous grades confondus. Les toxicités liées au traitement étaient gérables, en général, et réversibles (…) en fonction du protocole.

La combinaison du tremelimumab et du durvalumab s’est révélée active, avec un bon profil d’innocuité chez les patients atteints de mésothéliome, une exploration plus poussée cette combinaison en matière de thérapie du mésothéliome est à recommander. Luana Calabrò et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 14 mai 2018

Financement : Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori Foundation, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, AstraZeneca, et Istituto Toscano Tumori.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancerdupoumon #CBNPC #anticorps #PD-L1 #CTLA-4 #durvalumab #tremelimumab Sécurité et activité antitumorale de durvalumab plus tremelimumab dans le cancer du poumon non à petites cellules : étude multicentrique de phase 1b

Source:http://www.planetesante.ch/Mag-sante/Cancer/De-tous-les-cancers-celui-du-poumon-est-le-plus-mortel

Les points de contrôle immunitaire PD-L1 et CTLA-4 inhibent l’activité antitumorale des cellules T. Le traitement combiné constitué de les anticorps anti-PD-L1 durvalumab et anti-CTLA-4 tremelimumab pourrait montrer une activité antitumorale plus importante que chacun des médicaments administré seul. Ainsi, notre but était d’évaluer l’effet de l’administration de durvalumab plus tremelimumab chez des patients atteints de cancer non à petites cellules avancé, squameux ou non squameux.

Nous avons effectué une étude multicentrique ouverte de phase 1b dans cinq centres de cancérologie situés aux États-Unis. Nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus, atteint de CBNPC* localement avancé ou métastasé. Nous avons administré aux patients le durvalumab à des doses de 3 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, ou 20 mg/kg toutes les 4 semaines, ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines, et du tremelimumab à des doses de 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg toutes les 4 semaines pour ce qui est des six premières doses doses, puis toutes les 12 semaines pour ce qui est des trois doses suivantes administrées. Le critère principal d’évaluation de cette étude à méthodologie d’augmentation des doses était la sécurité de l’essai. Les analyses de sécurité étaient basés sur la population de patients traités. La phase d’expansion de doses de l’étude est toujours en cours.

Entre le 28 octobre 2013 et le 1^er avril 2015, 102 patients ont été recrutés dans la phase d’augmentation de dose et reçu un traitement. Au moment de la présente analyse (1^er juin 2015), la durée médiane de suivi était de 18.8 semaines (Intervalle Interquartile [IQR] 11-33). La dose maximale tolérée était dépassée dans la cohorte recevant durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 3 mg/kg, avec deux (30%) patients sur six présentant une toxicité limitant la dose (un cas d’augmentation de grade 3 de l’aspartate aminotransférase et de l’alanine aminotransférase et un cas d’augmentation de grade 4 de la lipase). Les évènements indésirables de grade 3 et de grade 4 liés au traitement étaient diarrhée (11 [11%]), colite (neuf [9%]), et lipase augmentée (huit [8%]). Les évènements indésirables menant à une interruption du traitement sont survenus chez 29 (28%) patients sur 102. Les évènements indésirables graves dus au traitement sont survenus chez 37 (36%) patients sur 102. 22 patients sont décédés au cours de l’étude, et trois décès étaient liés au traitement. Les décès liés au traitement étaient dus à des complications résultant d’une myasthénie grave (durvalumab 10 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 1 mg/kg), épanchement péricardique (durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 1 mg/kg), et trouble neuromusculaire (durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 3mg/kg).

Une preuve d’activité clinique a été notée à la fois chez des patients présentent des tumeurs PD-L1 positives et PD-L1 négatives. Des réponses objectives rapportées par les investigateurs ont été obtenues chez six (23%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 9-44) patients sur 26 dans la cohorte combinée sous tremelimumab 1 mg/kg, comprenant deux (22%, IC 95% 3-60) patients sur les neuf porteurs de tumeurs PD-L1 positives et quatre (29%, IC 95% 8-58) des neuf patients porteurs de tumeurs PD-L1 négatives, incluant ceux des patients sans détermination PD-L1 (quatre [40%, IC 95% 12-74] patients sur dix).

Le durvalumab 20 mg/kg toutes les 4 semaines plus tremelimumab 1 mg/kg a montré un profil de tolérance gérable, avec une activité antitumorale indépendamment du status PD-L1, et a ainsi été sélectionné à cette dose pour des études de phase 3, qui sont toujours en cours. Prof Scott Antonia, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 5 février 2016

Financement : MedImmune

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Administration de tremelimumab à des patients atteints de mésothéliome malin avancé et resistant à la chimiothérapie: un essai de phase 2 ouvert, à groupe unique

Mésothéliome malin pleural diffus.
Source iconographique: http://www.med.univ-rennes1.fr/cerf/iconocerf/T/Dossier_MEDI-004136-T_0075_com.html

Les anticorps monoclonaux contre l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) montrent une activité thérapeutique sur différents types de tumeurs. Notre but était d’étudier l’efficacité, la sécurité et l’activité immunologique de l’anticorps monoclonal anti-CTLA4, tremelimumab, chez des sujets atteints de mésothéliome malin avancé.

Dans notre essai de phase 2 ouvert, à groupe unique ; nous avons recruté des patients âgés de 18 ans et plus atteints de mésothéliome malin, évolutif, non résécable; à la suite d’un traitement de première intention à base de platine. Les patients éligibles devaient montrer une espérance de vie de 3 mois ou plus, un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group de 2 ou moins, et aucun historique de pathologie autoimmune. Les patients ont reçu le tremelimumab par voie intraveineuse à raison de 15 mg/kg une fois tous les 90 jours jusqu’à progression de la maladie ou effets toxiques sévères avérés. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients montrant une réponse objectivement mesurable (réponse complète ou partielle), avec 17% comme valeur cible de taux de réponse selon les critères RECIST*, s’agissant du mésothéliome malin pleural; ou critères standard RECIST 1.0, s’agissant du mésothéliome malin péritonéal. Les analyses statistiques ont été effectuées sur population en intention de traiter. (…).

Nous avons recruté 29 patients entre le 27 mai 2009 et le 10 janvier 2012. Tous les patients ont reçu au moins une dose de tremelimumab (deux doses - score médian - ; écart de un à neuf).  Aucun patient n’a montré de réponse complète et deux (7%) patients; une réponse partielle durable (une sur une période de 6 mois et une sur une période de 18 mois) ; une réponse partielle est survenue après progression initiale de la maladie. L’étude n’a donc pas atteint l’objectif en rapport avec le critère d’évaluation principal de l’étude. Cependant, nous avons noté un contrôle de la maladie chez neuf (31%) patients et une médiane de survie sans progression de la maladie de 6,2 mois (Intervalle de Confiance – IC – 95% 1,3 – 11,1) et une survie médiane globale de 10,7 mois (0,0 – 21,9). 27 patients (93%) ont montré au moins un événement indésirable de grade 1-2 dû au traitement (principalement démangeaisons cutanées, prurit, colite ou diarrhée), et quatre patients (14%) ont montré au moins un événement indésirable de grade 3-4 (deux gastrointestinaux, un neurologique, deux hépatiques et un pancréatique).

Bien que l’effet pondéré par la taille de l’échantillon dans notre essai de phase 2, le tremelimumab semble montrer une activité clinique encourageante, accompagnée d’un profil de sécurité et de tolérance acceptable chez des patients atteints d’un mésothéliome malin avancé, ayant déjà suivi un traitement au préalable.  Luana Calabró MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 11 September 2013

*RECIST = critères d'évaluation de la réponse thérapeutique pour les tumeurs solides

Financement: Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Instituto Toscano Tumori, Pfizer, Fondazione Buzzi Unicem

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ