#Cell #Insuline #IGF1 #rythmecircadien #prisealimentaire #PERIOD Insuline/IGF-1 soumet à régulation la synthèse de PERIOD dans l’Entrainement des Rythmes Circadiens liés à la Prise Alimentaire

Insulin receptor = Récepteur à Insuline
PER = Period
Diverse cell types = Divers types cellulaires
miRNA = microARN
Translation = Traduction

Chez les mammifères, les horloges circadiennes endogènes captent et répondent à la prise alimentaire quotidienne ainsi qu’aux signaux lumineux, ajustant en résonance le cycle jour/nuit sur un rythme de base d’environ 24 heures. Les mécanismes sous-jacents de l’entraînement des temps prise alimentaire est critique pour la compréhension des prises alimentaires erratiques, comme par exemple dans le cas des travailleurs postés (chez les êtres humains), perturbant ce faisant la physiologie circadienne, état associé à une incidence accrue de maladies chroniques comme de diabète de type 2 (T2). Nous montrons que l’insuline et le facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1), hormones soumises à régulation par la prise alimentaire, réinitialisent les horloges circadiennes in vivo et in vitro pour l’induction des protéines PERIOD ; et une signalisation insulinique erratique sur le plan rythmique temporel perturbe l’organisation circadienne du comportement chez la souris et l’expression génique de son horloge. La signalisation des récepteurs à Insuline et à IGF-1 est suffisante pour la détermination des paramètres circadiens essentiels, principalement par le truchement d’une augmentation de synthèse de protéine PERIOD. Cela requière une activation concomitante de la cible fonctionnelle de la rapamycine (mTOR), une signalisation phosphoinositide augmentée, et une régulation négative des microARN. Outre leurs fonctions homéostatiques bien connues, nous proposons que l’insuline et l’IGF-1 sont les signaux cardinaux de prise alimentaire interagissant avec les horloges cellulaires dans tout l’organisme. Priya Crosby, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 25 avril 2019

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinendocrinologyandmetabolism #mammifères #longévité #IGF1 Mécanismes moléculaires déterminant la longévité chez des espèces à courte et longue durée de vie

Perturbations des voies de signalisation Insuline/Facteur de Croissance 1 analogue à l’Insuline (IGF-1) chez les lignées ou espèces à longue durée de vie. Chez les mammifères, IGF-1 est principalement produite par le foie en réponse à l’hormone de croissance sécrétée par l’hypophyse. IGF-1 fonctionne principalement comme une hormone endocrine en activant le récepteur IGF-1 (IGF1R) dans les tissus distants. L’insuline sécrétée par le pancréas active le récepteur à insuline (INSR). IGF1R et INSR activent des voies de signalisation descendantes similaires par des protéines substrat du récepteur à insuline (IRS), qui, de fait, inactivent les facteurs de transcription FOXO. De multiples mécanismes perturbateurs des voies de signalisation insuline/IGF-1 ont été identifiés dans les lignées ou espèces à longue durée de vie. Par exemple, des mutations uniques du récepteur à hormone de croissance (GH) sont identifiées chez les chauves-souris de Brandt, soumettant la signalisation insuline/IGF-1 à régulation négative. Des lignées de souris à grande longévité et les petits chiens présentent des niveaux réduits d’IGF-1 plasmatiques en comparaison de leurs homologues. De plus, les niveaux d’expression de IGF1F dans le cerveau sont en corrélation négative avec la durée de vie maximale des espèces.   

Le vieillissement se définit comme le déclin global des fonctions physiologiques, menant à une susceptibilité accrue aux maladies et, finalement, à la mort. Les longévités maximales peuvent différer d’un facteur 200 entre les diverses espèces de mammifères. Bien que de considérables progrès aient été réalisés dans l’identification des voies de signalisation conservées soumettant à régulation la longévité au niveau de chacun des modèles d’organismes pris individuellement ; il faut encore répondre à la question de savoir si les mêmes voies de signalisation sont responsables des différences inter-espèces. De récentes études ont initié l’identification des voies de signalisation déterminant les différences inter-espèces pour ce qui est de la longévité. Ici, nous passons en revue les preuves soutenant le rôle des mécanismes anticancer, de la machinerie de réparation de l’ADN, de la signalisation Insuline/facteur de croissance 1 analogue à l’insuline (IGF-1), et de la protéostasie dans la détermination de la longévité chez les différentes espèces. La compréhension des mécanismes responsables des énormes différences en longévité chez les différentes espèces aura un effet transformateur dans le développement des interventions d’amélioration de la santé et de la longévité chez l’homme. Tian, Seluanov, et Gorbunova, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 7 septembre 2017

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#Cell #drosophila #Ras-Erk-ETS #insuline/IGF-1 #longévité #trametinib La voie de signalisation Ras-Erk-ETS comme cible médicamenteuse avec action sur la longévité

normal lifespan = durée de vie normale
extended lifespan = durée de vie augmentée
wild type = type sauvage
insulin mutant = mutant insuline
Ras inhibition = inhibition de Ras
MEK inhibitor = inhibiteur de MEK
L'inhibition de Ras est impliquée dans la longévité résultant de la diminution de la signalisation insline/IGF-1. Chez les mouches adultes, l'inhibition pharmacologique de la signalisation Ras utilisant un inhibiteur de la MEK kinase trametinib prolonge la durée de la vie, révèle ce faisant une nouvelle cible potentielle d'intervention anti-vieillissement chez les individus adultes.  

L’identification des mécanismes moléculaires qui sous-tendent le vieillissement ainsi que leur manipulation pharmacologique sont les cibles clés pour l’amélioration de la santé humaine tout au long de la vie. Ici, nous identifions le rôle critique de la signalisation Ras-Erk-ETS dans le vieillissement chez Drosophila. Nous montrons que l’inhibition de Ras est suffisante pour l’allongement de la durée de vie, avec une signalisation en aval insuline/IGF-1 diminuée (IIS). De plus, une réduction directe de l’activité Ras ou de l’activité Erk mène à un allongement de la durée de la vie. Nous identifions le répresseur transcriptionnel E-twenty six (ETS) […] comme ayant un rôle central sur l’allongement de la durée de vie, causée par une IIS réduite ou une diminution d’activité Ras. D’ailleurs, nous montrons que le médicament trametinib -un inhibiteur spécifique de la signalisation Ras-Erk-ETS- possède la propriété de rallonger la vie lorsque son administration débute à l’âge adulte. La découverte de la voie de signalisation Ras-Erk-ETS comme cible pharmacologique du vieillissement chez l’animal, suggère, du fait notamment de son haut degré de conservation sur le plan évolutif, que l’inhibition de la voie de signalisation Ras-Erk-ETS pourrait représenter une cible efficace pour les interventions anti-vieillissement chez les mammifères. Cathy Slack et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 25 juin 2015

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