#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #sofosbuvir #ribavirine #ledipasvir Sofosbuvir + ribavirine et sofosbuvir + ledipasvir chez des patients atteints par le virus de l’hépatite C de génotype 1 ou 3 et d’insuffisance rénale sévère : étude ouverte de phase 2b multicentrique, non randomisée

Source iconographique: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HCV.png

Il existe un besoin médical non satisfait de traitement hautement efficace, sûr et bien toléré, destiné aux patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) et atteints d’insuffisance rénale sévère. Nous avons poursuivi des investigations sur l’innocuité et l’efficacité du sofosbuvir administré avec la ribavirine ou le ledipasvir combiné au sofosbuvir dans une étude prospective de patients atteints d’une infection au VHC de génotype 1 ou 3 et d’une insuffisance rénale chronique de stade 4-5 (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min mesurée par la méthode de Cockroft – Gault) qui n’étaient pas sous dialyse.

Cette étude ouverte de phase 2b, non randomisée, multicentrique a été réalisée sur 3 cohortes de patients recrutés séquentiellement aux USA et en Nouvelle Zélande. Les patients ont été recrutés dans dix hôpitaux et centres de recherche clinique et étaient inclus s’ils étaient atteints par une infection au VHC de génotype 1 ou 3, présentaient une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min, et s’ils n’étaient pas sous dialyse. Les patients des cohortes 1 et 2 ont reçu sofosbuvir (administration de 200 mg aux patients de la cohorte 1 et de 400 mg aux patients de la cohorte 2) + ribavirine 200 mg une fois par jour pendant 24 semaines. 18 patients de la cohorte 3 ont reçu le ledipasvir combiné au sofosbuvir (90 mg ledipasvir et 400 mg sofosbuvir) une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du traitement (SVR12). Des données d’innocuité et de pharmacocinétique ont également été collectées. L’essai est terminé à date de publication du présent article (…).

Cette étude a été réalisée entre le 7 octobre 2013 et le 29 octobre 2017. Dans les cohortes sofosbuvir + ribaviriine, 32 patients ont été dépistés, 20 d’entre eux ont été recrutés et évalués pour ce qui est de l’efficacité et de l’innocuité des traitements (dix patients dans chaque cohorte). Dans la cohorte ledipasvir + sofosbuvir, 33 patients ont été dépistés, 18 d’entre eux ont été recrutés et évalués pour ce qui est de l’efficacité et l’innocuité des traitements. Quatre (40%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 12-74) patients sur dix de la cohorte 1 et six (60%, 26-88) patients sur 10 de la cohorte 2 ont atteint le SVR12. La totalité des 18 patients (100%, 82-100) de la cohorte 3 ont atteint le SVR12. Les évènements indésirables étaient pour la plupart d’intensité faible ou modérée. Les évènements indésirables les plus communément rapportés comprenaient céphalée (huit [21%] patients sur 38), anémie (sept [18%] patients sur 38), et fatigue (six [16%] patients sur 38). Huit patients ont présenté des évènements indésirables graves dont aucun n’était lié aux traitements. Ni évènement cardiaque lié au traitement, ni changements significatifs échocardiographiques sur le plan clinique ou de clairance de la créatinine selon Cockroft-Grault n’ont été relevés.

Dans cette étude de phase 2b, l’administration de ledipasvir combiné au sofosbuvir  pendant 12 semaines était sûre et efficace chez les patients atteints d’infection au VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de grade 4-5 qui n’étaient pas dialysés. Eric Lawitz, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 9 juin 2020

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ    

#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC #VIH #ledipasvir #sofosbuvir Ledipasvir-sofosbuvir sur une période de 6 semaines pour le traitement de l’infection aigue par le virus de génotype 1 ou 4 de l’hépatite C chez des patients co-infectés par le virus VIH : essai ouvert à simple bras

Schéma simplifié de la structure du virus de l'hépatite C.
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l'h%C3%A9patite_C#/media/File:HCV_structure.png

Les dernières directives de l’Association Européenne de l’Étude du Foie (EASL) recommandent maintenant que les patients atteints d’infection aigue par le virus de l’hépatite C (VHC) soient traités par une combinaison de sofosbuvir et d’inhibiteur NS5A pendant 8 semaines. Cependant, la durée idéale de traitement avec des régimes de traitement comprenant l’interféron, et plus particulièrement les sujets coinfectés par le virus VIH, reste inconnue. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité du cocktail ledipasvir-sofosbuvir dans le traitement des infections VHC de génotype 1 ou 4 aigues chez des patients coinfectés par le virus VIH-1.

Cette étude ouverte, à simple bras, effectuée en Allemagne et au Royaume-Uni, a inclus des patients atteints d’infection par VHC de génotype 1 ou 4 et VIH-1. À la sélection, les patients étaient soit sous antirétroviraux VIH et présentaient des concentrations en ARN de VIH inférieures à 200 copies par mL, soit ils n'étaient placés sous aucun médicament antirétroviral et présentaient une numération lympohcytaire CD4 supérieure à 500 cellules par μL. Tous les patients ont reçu le cocktail ledipasvir-sofosbuvir une fois par jour pendant 6 semaines. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients montrant une réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du traitement (SVR12). (…).

Entre le 11 juin 2015, et le 8 janvier 2016, nous avons recruté et traité 26 patients. Tous (100%) étaient de sexe masculin, 24 (92%) étaient blancs, et 25 (96%) étaient sous traitement antirétroviral. 19 (73%) étaient porteurs de HCV génotype 1a et sept (27%) étaient porteurs de VHC de génotype 4.

Dans l’ensemble, 20 (77% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 56-91) patients sur 26 ont atteint les objectifs de réponse définis par SVRL12 : 15 (79%) patients sur les 19 porteurs de VHC de génotype 1a et cinq (71%) patients sur les sept porteurs de VHC de génotype 4. Sur les six patients n’ayant pas atteint les objectifs de réponse SVRL12, trois ont récidivé, deux ont présenté une réponse virologique soutenue 4 semaines après la fin du traitement mais étaient perdus de vue, et un a subi une nouvelle infection. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient fatigue (sept participants [27%]), nasopharyngite (sept [27%]), et maux de tête (six [23%]). Aucun patient n’est sorti d’étude ou n’a interrompu son traitement du fait d’événements indésirables. Aucun rebond virologique de VIH n’est survenu au cours de cette étude.

Le taux de traitement réussi à l’aide de l'administration à dose fixe de ledipasvir-sofosbuvir chez les patients atteint d’infections par le VHC de génotype 1 ou 4 et coinfectés par VIH-1 est similaire aux taux historiques de réussite de traitement à base d’interferon ; mais avec une durée de traitement moindre et de meilleurs résultats en termes d’innocuité. Prof Jürgen K Rockstroh, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology and Hepatology, publication en ligne en avant-première, 27 février 2017

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetinfectiousdiseases #ledipasvir #sofosbuvir #hépatiteC Ledipasvir-sofosbuvir chez des patients atteints d’infection par le virus de l’hépatite C de génotype 5 : étude de phase 2 multicentrique ouverte à simple bras

Répartition des différents génotypes de HCV rencontrés dans le monde.
Source: Organisation Mondiale de la Santé, 2009

Les données relatives aux réponses obtenues sous traitement approuvé ou expérimental contre le virus de l’hépatite C (HCV) de génotype 5 sont rares. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité de la thérapie consistant en l’administration combinée de l’inhibiteur de la NS5A polymérase ledipasvir et l’inhibiteur de la HS5B polymérase sofosbuvir chez des patients atteints d’infection HCV de génotype 5.

Nous avons effectué cette étude de phase 2 multicentrique ouverte à simple bras dans cinq hôpitaux situés en France. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et étaient atteints par une infection HCV de génotype 5 chronique, avec une concentration plasmatique en ARN de HCV d’au  moins 10 000 UI/mL. Nous avons utilisé les analyses de séquences partielles BLAST* du gène NS5B pour établir le génotype et les sous-types au dépistage. Les patients ont reçu per os un comprimé comprenant une combinaison à dose fixée de ledipasvir (90 mg) et de sofosbuvir (400 mg) administré une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant une réponse virale soutenue, définie par une concentration en ARN d’HCV inférieure à 15 UI/mL, 12 semaines après l’interruption du traitement (SVR 12). Nous avons analysé efficacité et innocuité chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de ledipasvir-sofosbuvir. (…).

Du 7 mars au 10 juin 2014, nous avons recruté 41 patients, incluant 21 patients qui n’avaient jamais reçu de traitement préalable et 20 patients qui avaient déjà subi un traitement. Tous les patients étaient d’origine blanche. La totalité des 41 patients qui avaient commencé le traitement l’ont poursuivi jusqu’au bout, et présentaient une concentration indétectable d’ARN de HCV à leur visite de fin de traitement. Dans la population globale de l’étude, 39 (95%, Intervalle de Confiance -IC- 95% 83-99) patients sur 41 ont atteint les niveaux SVR 12 cible. Le niveau cible SVR12 était atteint par 20 (95%, 76-100) des 21 patients qui étaient naïfs de traitements au départ, et par 19 (95%, 75-100) des 20 patients qui avaient déjà été traités au préalable. Huit (89%) patients sur neuf patients atteints de cirrhose ont atteints les niveaux SVR12 cible ; par ailleurs, 31 (97%) patients sur les 32 patients non atteints par la cirrhose ont atteint les niveaux SVR12 cible. Les deux patients qui n’avaient pas atteints les niveaux SVR12 cible étaient tous deux porteurs du génotype IL28B TT, et ont présenté une rechute virale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Les évènements indésirables les plus communément observés étaient asthénie, (16 [39%] patients), maux de tête (11 [27%] patients), et fatigue (quatre [10%] patients). Un patient a présenté un évènement indésirable grave, une aggravation de sa dépression, qui nous avons jugée indépendante du traitement.

Le régime de traitement ledipasvir-sofosbuvir per os est un traitement efficace et bien toléré chez les patients atteints d’infection HCV de génotype 5, qu’ils soient naïfs de tout traitement préalable ou qu’ils aient précédemment reçu un traitement avant leur inclusion dans la présente étude. Prof Armand Abergel , MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publié en ligne 20 janvier 2016

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ           

* : BLAST (acronyme de basic local alignment search tool) est une méthode de recherche heuristique utilisée en bio-informatique permettant de trouver les régions similaires entre deux ou plusieurs séquences de nucléotides ou d'acides aminés et de réaliser un alignement de ces régions homologues. Ce programme permet de retrouver rapidement dans des bases de données, les séquences ayant des zones de similitude avec une séquence donnée (introduite par l'utilisateur) (Source : Wikipedia).

#thelancetinfectiousdiseases #hépatiteC #géntoype4 #ledipasvir #sofosbuvir Ledipasvir et sofosbuvir pour le traitement de l’hépatite virale C de génotype 4 : étude de phase 2a monocentrique ouverte de preuve de concept

Répartition géographique des génotypes du VHC dans le monde.
Source iconographique et légendaire: http://hepatoweb.com/hepatite-C-virus.php

Jusqu’à 13% des infections au virus de l’hépatite C (VHC) sont causées par un VHC de génotype 4 dans le monde, avec une prédominance dans les pays à faibles revenus du Moyen – Orient et d’Afrique. Pour ce qui est des patients atteints de VHC de génotype 1, la combinaison ledipasvir - sofosbuvir s’est montrée très efficace pour ce qui est de la guérison d’une proportion importante de patients avec une excellente tolérance, mais ce régime de traitement n’a pas encore été évalué chez les patients atteints d’infection chronique à VHC de génotype 4. Nous avons étudié l’efficacité, la sécurité et la tolérance à l’administration d’une thérapie combinée ledipasvir - sofosbuvir chez des patients atteints d’infection chronique à VHC de génotype 4.

Dans cette étude de phase 2a monocentrique ouverte, des patients atteints de d’infection à VHC de génotype 4 qui n’avaient pas encore reçu de traitement ou qui avaient précédemment reçu de l’interferon (patients VIH-négatifs), ont été recrutés de manière séquentielle au Centre d’Investigation Clinique du National Institutes of Health de Bethesda, MD, USA. Nous avons donné aux patients ledipasvir (90 mg) + sofosbuvir (400 mg) sous conditionnement unique (un seul comprimé) une fois par jour pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité était l’obtention d’une réponse virale soutenue à 12 semaines (SVR12), avec pour mesure indicatrice la proportion de patients présentant des concentrations d’ARN de VHC inférieures à la limite de détection de l’essai (Test VHC COBAS TaqMan, version 1.0, 43 IU/mL). Le critère principal de sécurité d’essai était la fréquence et la sévérité des événements indésirables relevés. Nous avons effectué nos analyses sur la population en intention de traiter. (…).

Entre le 16 septembre 2013 et le 2 novembre 2014, nous avons recruté 21 patients. 20 (95%) des 21 patients ont pris leur traitement jusqu’au bout et atteint le SVR12 (Intervalle de Confiance -IC- 95% 76-100), dont sept patients atteints de cirrhose. L’un des patients n’a pas adhéré au traitement et a été sorti d’étude ; il a toutefois été inclus dans la population en intention de traiter. Aucun patient n’a interrompu le traitement du fait d’événements indésirables et aucun événement indésirable de grade 3 ou de grade 4 n’est survenu du fait des médicaments à l’étude. Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient diarrhée (deux patients), fatigue (trois patients), nausée (deux patients), et infection des voies respiratoires supérieures (deux patients).

Le traitement à base de ledipasvir + sofosbuvir pendant 12 semaines a été bien toléré par les patients atteints d’infections à VHC de génotype 4, et a eu pour résultat une réponse à SVR atteinte à 100% chez tous les patients ayant reçu le médicament pendant 12 semaines, abstraction faite de tout traitement  préalable, ou fibrose hépatite sous-jacente.  Il s’agit du premier rapport faisant état d’un traitement par administration per os d’un comprimé unique, sans interféron et sans ribavirine chez des patients atteints d’infection à VHC de génotype 4. Anita Kohli, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 14 juillet 2015

Financement :   NIAID, National Cancer Institute et Clinical Center Intramural Program. Cette étude a été en partie financée en vertu d’un accord de recherche et développement entre le NIH et Gilead Sciences.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #hépatiteC #HCV #sofosbuvir #ledipasvir #ribavirine Réponse virologique après 6 semaines de schémas posologiques à trois médicaments contre l’hépatite C : étude de cohorte de phase 2A de preuve de concept

Les cellules infectées par le virus de l'hépatite C accumulent de grosses gouttelettes lipidiques, un phénomène appelé stéatose qui contribue au développement d'une fibrose du foie chez les patients atteints d'hépatite chronique C.
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/microbiologie-et-maladies-infectieuses/dossiers-d-information/hepatite-c

Les antiviraux d’action directe produisent un taux de guérison élevé et une tolérance favorable, chez tous les patients atteints par le virus à hépatite C (HCV). Un raccourcissement de la durée des traitements pourrait en améliorer l’accessibilité et l’adhésion. Le sofosbuvir et le ledipasvir, avec la ribavirine, montrent une efficacité élevée quand ils sont pris sur une durée de 8 semaines, mais pas lorsqu’ils sont pris sur une durée de 6 semaines. Nous avons étudié si l’addition d’un troisième antiviral au sofosbuvir et au ledipasvir permettrait un raccourcissement de la durée de traitement.

Dans cet essai monocentrique ouvert de phase 2A, nous avons recruté de manière séquentielle des patients atteints d’une infection à virus HCV de génotype 1  - qui n’avaient reçu aucun traitement au préalable - en trois groupes de traitements : 12 semaines de sofosbuvir et de ledipasvir ; 6 semaines de sofosbuvir, ledipasvir, et GS-9669 ; ou 6 semaines de sofosbuvir, ledipasvir et GS-9451. À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de d’évaluation de l’étude était la proportion de patients montrant une réponse virale soutenue 12 semaines après achèvement du traitement (SVR12), confirmée par des concentrations d’ARN HCV inférieures à 43 UI/mL (limite inférieure de quantification). Nous avons effectué une analyse sur population en intention de traiter pour ce qui est du critère principal de l’étude et des événements indésirables. (…).

Nous avons recruté 60 patients entre le 11 janvier 2013 et le 17 décembre 2013, et les avons séquentiellement répartis en trois groupes de 20. Nous avons pu noter une SVR12 chez tous les 20 patients (100%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 83-100) qui ont reçu les sofosbuvir et le ledipasvir pendant 12 semaines ; chez 19 (95%, 75-100) des 20 patients recevant le sofosbuvir, le ledipasvir et le GS-9669 pendant 6 semaines (un patient a montré une récidive deux jours après achèvement du traitement) ; et chez 19 (95%, 75-100) des 20 patients recevant le sofosbuvir, le ledipasvir et le GS-9451 pendant 6 semaines (un patient a été perdu de vu au suivi après avoir atteint une réponse virale soutenue à 4 semaines). La plupart des évènements indésirables étaient d’intensité modérée, et aucun patient n’a interrompu son traitement. Deux évènements indésirables graves sont survenus (douleur après biopsie hépatique effectuée après le traitement et vertige), d’occurrence indépendante des médicaments à l’étude.

Dans cette petite étude preuve de concept, deux différents schémas posologiques à trois médicaments administrés sur une période de 6 semaines ont eu pour résultat un taux élevé de guérison des infections HCV, avec une tolérance excellente. L’addition d’un troisième médicament antiviral puissant d’action directe peut permettre de réduire la durée de traitement nécessaire pour atteindre une réponse virale soutenue chez des patients atteints d’infection HCV de génotype 1 sans cirrhose. Anita Kohli MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant - première, 12 janvier 2015

Financement : National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), National Cancer Institute and Clinical Center Intramural Program, German Research Foundation, National Institutes of Health, Gilead Sciences.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Sofosbuvir et ledipasvir en association fixe avec ou sans ribavirin chez des patients précédemment traités ou non, atteints d’une infection au virus à génotype 1 de l’hépatite C (LONESTAR) : étude de phase 2, randomisée et ouverte

Virus de l'hépatite C (HCV). Analyse en microscopie électronique du processus autophagique dans les cellules humaines hépatiques.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/tout-en-images/virus-de-l-hepatite-c

Le traitement à base d’interféron ne convient pas à la grande majorité des patients atteints d’une infection au virus de l’hépatite C (HCV) du fait des contre-indications comme les maladies psychiatriques, et un nombre élevé d’événements indésirables associés. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité d’un traitement ne comprenant pas l’interféron – une association fixe du sofosbuvir (400 mg), un inhibiteur de la nucléotide polymérase et du ledipasvir (90 mg), un inhibiteur HCV NS5A ; avec ou sans ribavirin – chez des patients atteints d’une infection à virus de l’hépatite C qui  n’avaient reçu aucun traitement préalable, ou qui avaient été précédemment reçu un traitement à base d’inhibiteur des protéases.

Pour cette étude ouverte, nous avons recruté 100 patients adultes (>18 ans) atteints d’une infection HCV dans un centre situé aux États-Unis, entre le 2 novembre 2012 et le 21 décembre 2012. Dans la cohorte A, nous avons réparti de manière aléatoire à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, 60 patients non précédemment traités (1 :1 :1 ; stratifiés selon le génotype HCV [1a versus 1b]), non cirrhotiques, pour recevoir [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 8 semaines (groupe 1), [sofosbuvir + ledipasvir] et ribavirin sur une durée de 8 semaines (groupe 2), ou [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 12 semaines (groupe 3). Dans la cohorte B, nous avons réparti de manière aléatoire 40 patients ayant précédemment montré un échec thérapeutique de nature virologique après avoir reçu un traitement à base d’inhibiteur des protéases (1 :1 ; stratifiés selon le génotype et la présence ou absence de cirrhose) pour recevoir [sofosbuvir + ledipasvir] sur une durée de 12 semaines (groupe 4) ou [sofosbuvir + ledipasvir] et ribavirin sur une durée de 12 semaines (groupe 5). 22 (55%) des 40 patients de la cohorte B montraient une cirrhose compensée. Le critère principal d’efficacité était l’observation d’une réponse virologique soutenue 12 semaines après le traitement (SVR 12), analysée sur population en intention de traiter. (…).

Dans la cohorte A, SVR12 était obtenu par 19 (95%) des 20 patients (Intervalle de Confiance [IC] 95% 75-100) dans le groupe 1, par 21 (100%) des 21 patients (84-100) dans le groupe 2, et par 18 (95%) des 19 patients (74-100) du groupe 3. Dans la cohorte B, SVR12 était atteint par 18 (95%) des 19 patients (74-100) du groupe 4 et par les 21 (100%) des 21 patients (84-100) du groupe 5. Deux patients ont montré une rechute virale ; un patient a été perdu au suivi après avoir obtenu une réponse virologique soutenue 8 semaines après le traitement. Les événements indésirables les plus communément relevés étaient nausée, anémie, infection du tractus respiratoire supérieur, céphalée. Un patient du groupe 5 a montré un événement indésirable grave d’anémie, probablement lié à la ribavirin.

Ces résultats suggèrent que la combinaison [sofosbuvir-ledipasvir] en association fixe seule ou avec ribavirin, a montré son potentiel de guérison chez la plupart des  patients atteints de HCV de génotype-1, indépendamment de l’historique de traitement ou de la présence simultanée d'une cirrhose compensée. De futures études cliniques sont nécessaires, afin de définir la durée optimale de traitement et d’étudier plus avant la contribution de la ribavirin. Prof Eric Lawitz MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 5 novembre 2013

Financement : Gilead

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ