#Cell #cancerdusein #tumorigénèse #protéogénomique Paysage protéogénomique de la Tumorigénèse du Cancer du Sein et Thérapie Ciblée

La "protégénomique" et le profilage des patientes qui en découle permettent de détecter les vulnérabilités métaboliques, de mieux cibler les traitements du cancer du sein. C'est la médecine de précision. 

L’intégration de la protéomique basée sur les mesures de spectrométrie de masse avec le séquençage ADN et ARN de dernière génération permettent le profilage des tumeurs de manière plus approfondie. Ici, cette approche « protéogénomique » a été appliquée au traitement de 122 tumeurs cancéreuses du sein naïves de traitement ; afin de préserver les modifications post-translationnelles dans les échantillons, phosphorylation et acétylation des protéines y compris.  Cette protéogénomique a été utilisée pour lancer un défi aux techniques standard de diagnostic de cancer du sein, a fourni une analyse détaillée de l’amplicon ERBB2, désigné des échantillons de tumeurs éligibles à une thérapie ciblant le point de contrôle immunitaire, et permis une évaluation plus précise du statut Rb pour la prévision de la réponse aux inhibiteurs CDK4/6. Les profils phosphoprotéomiques ont dévoilé des associations nouvelles entre perte d’activité de suppression tumorale et kinases pouvant être ciblées. Une analyse de l’acétylprotéome a mis en lumière le rôle de l’acétylation sur les protéines nucléaires clé impliquées dans la réponse aux lésions de l’ADN et révélé la diaphonie entre acétylation cytoplasmique et mitochondriale et métabolisme. Nos résultats soulignent le potentiel de la protéogénomique dans ce qui a trait aux investigations cliniques dans le cancer du sein. L’acquisition de ces connaissances nouvelles par une prise en compte plus précise des voies de signalisation éligibles à un ciblage et des caractéristiques biologiques de cette malignité remarquablement hétérogène. Karsten Krug, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 novembre 2020

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#Cell #cancerdupancréas #sérine #ARNm Les Neurones Relâchent de la Sérine pour Favoriser la Traduction de l’ARNm dans le Cancer du Pancréas

 

"Le blocage de l'innervation à l'aide de LOXO-101 (...) a permis une diminution (...) forte de la croissance des tumeurs PDAC" 

Les tumeurs répondant à la définition d’adénocarcinome canalaire pancréatique (PADC) se caractérisent par leur microenvironnement desmoplastique à la fois pauvre en nutriments et hautement innervé. Bien que les neurones soient en capacité à relâcher des facteurs de stimulation accélérant la tumorigénèse du PADC, la contribution métabolique des axones périphériques n’a pas encore été explorée. Nous mettons en évidence que les axones périphériques relâchent de la sérine (Ser) pour stimuler la croissance sérine exogène dépendante [exSer-dépendante] des cellules PDAC dans des situations de déprivation en Ser/Gly. Une déprivation en Ser a eu pour résultat un blocage de la progression du ribosome au niveau de deux des six codons Ser, TCC et TCT, et a permis la traduction sélective et la sécrétion du facteur de croissance des nerfs (NGF) par les cellules PDAC permettant ce faisant la stimulation de l’innervation tumorale. En accord avec ce qui précède, les tumeurs PDAC exSer-dépendantes ont vu leur croissance ralentie et ont présenté une innervation augmentée chez la souris sous régime alimentaire dépourvu de Ser/Gly. Le blocage de l’innervation compensatoire à l’aide de LOXO-101, un inhibiteur Trk-NGF, a permis une diminution plus forte encore de la croissance tumorale PDAC. Nos résultats indiquent que le parasitage métabolique siégeant au niveau des axones en cas de cancer représente une adaptation critique au soutien de la croissance des tumeurs PDAC dans des environnements pauvres en nutriments. Robert S. Banh, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 2 novembre 2020

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#trendsincancer #cancerdupoumon #tumorigénèse #métabolisme Ciblage des Goulots d’Étranglement Métaboliques dans le Cancer du Poumon

Les Mutations et Goulots d'Étranglement Métaboliques Façonnent la Tumeur et le Microenvironnement Cellulaire au cours de la Tumorigénèse Pulmonaire.

Au cours de la tumorigénèse, les cellules cancéreuses rencontrent des goulots d’étranglement métaboliques (comme par exemple disponibilité en nutriments, hypoxie, et dérivés réactifs de l’oxygène - ROS -), qu’elles peuvent surmonter par l’intermédiaire d’une sélection de mutations (comme par exemple KEAP1 ou LKB1) qui rebranchent le métabolisme cellulaire. Ces mutations ont un pouvoir de pilotage de certaines voies métaboliques comme la glycolyse, la glutaminolyse et le cycle tricarboxylique, qui sont critiques dans le soutien des voies de biosynthèse de maintien de la prolifération et de la survie (des nucléotides, lipides et acides aminés par exemple) Les besoins métaboliques différentiels et le développement de tumeurs porteuses de mutations qui provoquent le rebranchement métabolique peut impacter la composition métabolique du microenvironnement tumoral et de l’infiltration et la fonctionnalité des cellules immunitaires. Les thérapies ciblant les vulnérabilités métaboliques génotype-spécifiques (phenformine et CB-839) qui du rebranchement métabolique tumeur-intrinsèque pourrait inverser le milieu métabolique du microenvironnement tumoral et améliorer l’efficacité de l’immunothérapie. 

Le cancer du poumon reste l’une des tumeurs malignes solides la plus complexe, la plus agressive et la plus léthale. La compréhension de la manière dont des mutations propres au cancer du poumon provoquent l’altération des besoins en nutriments et déclenchent l’échappement immunitaire est vitale pour le développement de stratégies thérapeutiques nouvelles et personnalisées. Volkan I. Sayin, et al, dans Trends in Cancer, publication en ligne en avant-première, 27 juin 2019

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#Cell #tumorigénèse #La méthylation METTL 13 de eEF1A augmente le rendement traductionnel dans la stimulation de la tumorigénèse

Protein synthesis = Synthèse des protéines
Oncogenic growth signals = Signaux de croissance oncogénique
GTPase activity = Activité GTPase
Tumorigenenesis = Tumorigénèse

Une synthèse des protéines augmentée joue un rôle dans l’étiologie de certains cancers. 

Ici, nous démontrons que la diméthylation METTL13 (méthyltransférase-like 13) de eEF1A (facteur d’élongation eucaryote 1A) est utilisée dans le cas de cancers liés par l’expression oncogénique de Ras, nécessaire à l’amplification de la puissance traductionnelle permettant la stimulation de la tumorigénèse in vivo.  

La méthylation de eEF1A catalysée par METTL13 augmente l’activité GTPase intrinsèque de eEF1A in vitro et la production de protéines cellulaires. Les niveaux METTL13 et eEF1AK55me2 sont soumis à régulation positive en cas de cancer et négativement corrélés à la survie des patients atteints de cancer pancréatique et de cancer pulmonaire. La délétion METTL13 et la perte de eEF1AK55me2 provoquent des fortes diminutions des taux de croissance néoplasique liée à l’expression oncogénique de Ras sur modèles murins et sur les xénogreffes provenant de patients (PDXs) atteints de tumeurs primaires pancréatique ou pulmonaire. Finalement, la déplétion METTL13 rend les tumeurs PDX hypersensibles aux médicaments ciblant les voies de signalisation du contrôle de la croissance. 

Pris dans son ensemble, notre travail met au grand jour un mécanisme par lequel certains cancers létaux deviennent dépendants de l’axe METTL13- eEF1AK55me2 pour satisfaire leurs besoins élevés en synthèse de protéines et suggère que l’inhibition METTL13 pourrait constituer une vulnérabilité ciblable des tumeurs liées à une signalisation Ras aberrante. Shuo Liu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 3 janvier 2019

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#Cell #p53 #mévalonate #tumorigénèse p53 Réprime la Voie du Mévalonate pour Médier la Suppression Tumorale

MVA pathway = Voie du mévalonate
MVA pathway genes = Gènes de la voie du mévalonate
SREBP2 = Sterol Regulatory Element Binding-Protein-2 =  Protéine-2 de liaison à l'élément de régulation des stérols
Tumor suppression = Suppression tumorale
Tumorigenesis = Tumorigénèse

Il existe encore des lacunes à combler dans notre compréhension des processus complexes par lesquels p53 supprime la tumorigénèse. Ici, nous décrivons le rôle nouvellement découvert de p53 dans la suppression de la voie du mévalonate, qui préside à la biosynthèse du cholestérol et des isoprénoïdes. P53 bloque l’activation de SREBP-2, le régulateur principal de la transcription de cette voie de signalisation, par l’induction de la transcription du gène ABCA1 transporteur de cholestérol. Un modèle murin de cancer du foie révèle que la régulation négative de l’expression génique de la voie du mévalonate par p53 survient dans des hépatocytes prémalins, lorsque p53 s’avère nécessaire pour supprimer activement la tumorigénèse. De plus, l’inhibition de la voie du mévalonate par voie pharmacologique ou avec l’ARNi restreint le développement de carcinomes hépatocellulaires, du fait de la perte d'expression de p53 par exemple. De la même façon que la perte d'expression de p53, l’ablation de ABCA1 stimule la tumorigénèse du foie sur modèle murin ; elle est associée à une augmentation de de SREBP-2 mature. 

Nos résultats montrent que la répression de la voie du mévalonate est une composante cruciale de la suppression tumorale hépatique du foie, et souligne les mécanismes par lesquels survient ce phénomène. Sung-Hwan Moon, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 20 décembre 2018

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#Cell #mitophagie #cellulesépithélialesintestinales #tumorigénèse La mitophagie dans les cellules intestinales épithéliales déclenchent l’immunité adaptative au cours de la tumorigénèse

increased mitophagy = mithophagie augmentée
lysosomal iron accumulation = accumulation de fer lysosomal
LMP = Perméabilisation de la Membrane Lysosomale
protease release = relâchement de protéases
increased antigen presentation = présentation de l'antigène augmentée
Stat3 inhibition = inhibition Stat3
DC cross - dressing = travestissement des cellules dendritiques
anti-tumor immunity = immunité anti-tumorale

Chez les patients atteints de cancer colorectal, une densité élevée de lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques dans les tumeurs est associée à un meilleur pronostic. A l’aide d’une approche avec pour index la mesure de la perte de fonction génique stat3 dans deux modèles autochtones caténine - dépendants de tumorigénèse intestinale sporadique, nous démêlons un processus intracellulaire complexe dans les cellules épithéliales intestinales (IECs) de contrôle l’induction de la réponse immunitaire adaptative régie par les lymphocytes T CD8⁺. Une mitophagie élevée dans les IECs cause une accumulation de fer (II) dans les lysosomes épithéliaux, déclenchant ce faisant une perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). Le relâchement de protéases dans le cytoplasme qui en découle va provoquer une augmentation de la présentation de l’antigène MHC de classe I et l’activation des lymphocytes T CD8⁺ par le « travestissement » des cellules dendritiques. Ainsi, nos résultats mettent en relief un lien méconnu jusqu’à présent entre la fonction mitochondriale, l’intégrité lysosomale, et la présentation de l’antigène MHC de classe I dans les IECs et suggère que les traitements ayant pour effet le déclenchement de la mitophagie ou induisant la LMP pourrait s’avérer fructueux dans l’atteinte d’un équilibre vers une immunité antitumorale dans le cancer colorectal. Paul K. Ziegler et al, dans Cell, publication en ligne en avant – première, 14 juin 2018

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#Cell #cancercolorectal #cancer #tumorigénèse #AIM2 Rôle critique pour le récepteur AIM2 sensible à l’ADN dans la prolifération des cellules souches et dans le cancer

Wild-type = Type sauvage
Normal gut microbiota = flore intestinale du colon normale
AIM2 deficiency = déficience en AIM2
Dysbiotic microgiota = flore intestinale dysbiotique
Oncogenic assault = Attaque oncogénique
Tumor cell = Cellule tumorale
Stem cell = Cellule souche
Stem cell activity = Activité des cellules souches
Proliferation = Prolifération
Tumor formation = Formation de tumeurs
Le récepteur cytosolique AIM2 sensible à l'ADN soumet à régulation la prolifération des cellules souches de la muqueuse intestinale de manière inflammasome-indépendante, contribuant ce faisant à la diminution de la propension à développer un cancer colorectal.

Le cancer colorectal est une cause majeure de décès lié au cancer. Les mutations du récepteur de l’immunité naturelle AIM2 sont fréquemment identifiées chez les patients atteints de cancer colorectal, mais le mécanisme de modulation de la tumorigénèse au niveau du colon reste inconnu. Ici, nous avons trouvé que les souris déficientes pour Aim2 montrent une propension très forte au développement de tumeurs du colon. La production de cytokines inflammasome-associées ainsi que d’autres médiateurs de l’inflammation est restée identique chez les souris déficientes pour Aim2 ; cependant, les cellules souches intestinales se sont, dans cette situation de déficience, montrées sujettes à prolifération incontrôlée. Une signalisation Wnt aberrante a permis le développement d’une population de cellules souches initiatrices de tumeurs en absence d’AIM2. La susceptibilité des souris déficientes pour Aim2 de développer des tumeurs du colon était augmentée par flore intestinale dysbiotique, mais était diminuée par un échange réciproque de flore intestinale du colon avec les souris saines de type sauvage. Ces résultats permettent de d’identifier une synergie entre un facteur génétique spécifique et la flore intestinale pour ce qui est de la détermination de la susceptibilité de développer un cancer colorectal. La modulation thérapeutique de l’expression d’AIM2 et des microbiotes présente donc un potentiel de prévention du cancer colorectal. Si Ming Man et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2015

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ  

#tumorigenèse #autophagie #anoïkis Fonctions cellulaires et métaboliques liées à l’autophagie dans les cellules cancéreuses

Tumeur du sein, métaphase cellulaire. Amplification de l'oncogène ERBB2 qui intervient dans la tumorigenèse mammaire. Hybridation in situ par sonde fluorescente.
Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/cnrs-images/sciencesdelavieaulycee/cellule/popup_mitose3.htm

L’autophagie est une voie de signalisation impliquée dans la dégradation agissant comme régulateur dynamique de la tumorigenèse. Spécifiquement, l’autophagie produit un effet inhibiteur du développement précoce du cancer, ainsi que, simultanément, une facilitation de la progression des tumeurs déjà avancée. De récentes études ont permis de dévoiler plusieurs effets du phénomène d’autophagie, dont celui de promouvoir le développement des tumeurs, celui de maintenir de nombreuses voies de signalisation métabolique possédant un rôle crucial dans l’agressivité de la croissance tumorale et la promotion de la survie des cellules tumorales en aval de la réponse de la protéine dépliée. De plus, l’autophagie favorise la résistance à l’anoïkis et le caractère invasif des cellules cancéreuses. Simultanément, du fait de l’existence de récepteurs de cargo, qui ont un rôle dans l’autophagie sélective, et qui jouent un rôle en amont dans diverses voies de signalisation de la carcinogenèse - en agissant notamment sur le mode d’action de l’autophagie - , l’autophagie influence également le développement tumoral par l’intermédiaire de ces-dits récepteurs de cargo. Cette revue de littérature est très largement centrée sur le mode d’action des fonctions cellulaires autophages autonomes sur la tumorigenèse. Candia M. Kenific et Jayanta Debnath dans Trends in Cell Biology - 1087,  publication en ligne en avant – première, 30 septembre 2014

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ 

Progestérone: important suppresseur de la tumorigenèse de l'endomètre

Le cancer de l'endomètre appelé aussi cancer du corps utérin se développe à partir de l'endomètre ( tissu qui tapisse l'utérus ). Les pertes de sang sont souvent un signe chez la femme menopausée, et l'ablation de l'uterus est souvent de bon pronostic. Source: http://www.cancer-uterus.ne/

L'endomètre utérin est extrêmement sensible aux hormones stéroïdes, qui agissent par le truchement de récepteurs nucléaires, largement décrits dans la littérature. Les oestrogènes contrôlent la prolifération épithéliale, et la progestérone produit un effet inhibiteur sur la croissance des cellules tout en stimulant la différenciation cellulaire. L'importance de la progestérone comme inhibiteur - clef de la carcinogénèse est illustrée par l'observation suivante: les femmes qui ovulent et produisent de la progestérone ne font presque jamais de cancers de l'endomètre. Dans cette revue, nous décrivons des résultats novateurs montrant que la progestérone est le principal suppresseur de la tumorigenèse de l'endomètre. Nous discutons des gènes et des principales voies de signalisation contrôlés par la progestérone, par l'intermédiaire des récepteurs à la progestérone (PRs); nous traitons  aussi des multiples facteurs soumettant à régulation l'activité desdits récepteurs PRs. En décrivant ces facteurs soumis au contrôle de la progestérone et de ses voies de signalisation, nous identifions les principales opportunités thérapeutiques dans le contrôle du développement du cancer de l'endomètre. Shujie Yang, in Trends in Endocrinology and Metabolism - 711, online February 25, 2011 (in press).

Source: http://www.sciencedirect.com/ / Traduction et adaptation: NZ