#thelancet #exclusif #fenfluramine #épilepsie Chlorhydrate de fenfluramine pour le traitement des convulsions dans le syndrome de Dravet : essai randomisé, en double – aveugle, contrôlé par placebo

Neurones du gyrus dentelé chez un sujet épileptique. (x40)
Source: Wikipedia

Le syndrome de Dravet est une forme rare d’encéphalopathie épileptique et développementale résistante aux traitements, caractérisée par des convulsions multiples, fréquentes, et invalidantes. Il a été rapporté que la fenfluramine a une activité anticonvulsivante, montrée dans les études observationnelles menées sur épilepsie photosensible et sur le syndrome de Dravet. Le but de la présente étude était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de la fenfluramine chez des patients atteints du syndrome de Dravet.

Dans cette étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, nous avons recruté des enfants et des jeunes adultes atteints par le syndrome de Dravet. À la suite d’une période d’observation de 6 semaines permettant d’établir la ligne de base de la fréquence mensuelle des convulsions épileptiques (MCSF) [comprenant toutes les formes des clonies évaluables par les signes moteurs], les patients ont été répartis au hasard par un système de réponse vocale par internet (1 :1 :1) pour recevoir le placebo, la fenfluramine à raison de 0.2 mg/kg par jour, ou la fenfluramine à raison de 0.7 mg/kg par jour, additionnée aux agents antiépileptiques déjà mis en place, pendant 14 jours. Le critère principal de l’étude était le changement en fréquence moyenne des convulsions au cours de la période de traitement en comparaison de la ligne de base dans le groupe 0.7 mg/kg par jour versus placebo ; le changement de fréquence moyenne des convulsions dans le groupe 0.2 mg/kg par jour versus placebo étant pris en compte comme critère secondaire. L’analyse a été effectuée dans la population en intention de traiter modifiée. Les analyses d’innocuité incluaient tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 15 janvier 2016 et le 14 août 2017, nous avons évalué 173 patients, dont 119 (âge moyen 9.0 ans, 64 [54%] de sexe masculin) ont été répartis au hasard pour recevoir soit la fenfluramine 0.2 mg/kg par jour (39), la fenfluramine 0.7 mg/kg par jour (40) ou le placebo (40). Au cours du traitement, la moyenne de réduction de la fréquence des convulsions était de 74.9% dans le groupe fenfluramine 0.7 mg/kg par jour (…), de 42.3% dans le groupe fenfluramine 0.2 mg/kg par jour (…), et de 19.2% dans le groupe placebo (…). L’étude a atteint son objectif principal d’efficacité, avec le groupe fenfluramine 0.7 mg/kg par jour présentant une diminution mensuelle moyenne en MCSF de 62.3% supérieure à celle observée dans le groupe placebo (Intervalle de Confiance [IC] 95% 47.7-72.8, p<0.0001) ; et le groupe fenfluramine 0.2 mg/kg par jour présentant une diminution moyenne en MCSF de 32.4% supérieure à celle observée dans le groupe placebo (IC 95% 6.2-52.3, p=0.0209). Les événements indésirables les plus communément observés (survenant chez au moins 10% des patients, et plus fréquemment dans les groupes fenfluramine) étaient diminution de l’appétit, diarrhée, fatigue, léthargie, somnolence, et baisse de poids. Les examens par électrocardiogramme ont révélé des fonctions des valvules cardiaques normales chez tous les patients au cours de l’essai, et aucun signe d’hypertension artérielle pulmonaire n’a été détecté.

Dans le syndrome de Dravet, la fenfluramine a produit une diminution significativement plus importante de fréquence des convulsions en comparaison du placebo et était bien tolérée de manière générale, avec notamment aucune maladie des valvules cardiaques ni d’hypertension artérielle pulmonaire détectées. La fenfluramine pourrait donc représenter une nouvelle option de traitement chez les patients atteints du syndrome de Dravet. Prof Lieven Lagae, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 17 décembre 2019

Financement : Zogenix

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #sclérosetubéreuse #épilepsie #everolimus #Everolimus comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie localisées associées à une sclérose tubéreuse (EXIST-3) : étude de phase 3, randomisée, en double – aveugle et contrôlée par placebo

Mécanisme de la Sclérose Tubéreuse de Bourneville
Source iconographique et légendaire: http://sclerose-tubereuse.com/spasmes-infantiles-epilepsie/

L'évérolimus est un inhibiteur du système mTOR, un médicament immunosuppresseur dérivé de la rapamycine (sirolimus) ; il a été utilisé pour le traitement de plusieurs tumeurs bénignes associées avec la sclérose tubéreuse complexe. Nous avons étudié l’efficacité et l’innocuité d’une exposition à deux concentrations différentes d’évérolimus, 3-7 ng/mL (exposition faible) et 9-15 ng/mL (exposition forte), en comparaison avec placebo comme thérapie adjuvante pour le traitement des crises d’épilepsie localisées en association avec une sclérose tubéreuse complexe.

Dans cette étude de phase 3, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, des patients éligibles âgés de 2 ans à 65 ans, atteints de sclérose tubéreuse complexe et de crises d’épilepsies résistantes aux traitements (≥16 sur une période de 8 semaines à la ligne de base) recevant de un à trois médicaments antiépileptiques ont été recrutés dans 99 centres situés dans 25 pays. Les participants ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1) par randomisation par blocs (blocs de 6) mise en œuvre par un logiciel de technique de réponse interactive, pour recevoir le placebo,  l’évérolimus à faible dose, ou l’évérolimus à forte dose. La randomisation était stratifiée par sous-groupe d’âge (<6ans, de 6 à <12 ans, de 12 à <18 ans, et ≥12 ans). Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel du site, ni l’équipe en charge de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. La dose de départ d’évérolimus dépendait de l’âge, de la surface corporelle, et de la prise concomitante d’inducteurs du cytochrome 3A4/P-glycoprotéine.

Des ajustements de dose étaient effectués par paliers afin d’atteindre la dose cible au cours d’une période de titration de six mois, et, si besoin, au cours d’une période dite de maintenance de 12 semaines au cours de la phase capitale. Les patients, ainsi que le personnel soignant, ont enregistré les évènements de crise d’épilepsie pendant toute la durée de l’étude. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le changement depuis la ligne de base de la fréquence des crises d’épilepsie au cours de la période de maintenance, définie par le taux de réponse (proportion de patients réalisant une diminution d’au moins 50% en termes de fréquence des crises d’épilepsie) ainsi que la diminution de la fréquence des crises d’épilepsie, chez tous les patients randomisés. (…).

Entre le 3 juillet 2015 et le 29 mai 2015, 366 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour recevoir le placebo (n=119), l’évérolimus à faible dose (n=117), ou l’évérolimus à dose élevée (n=130). Le taux de réponse était de 15.1% sous placebo (Intervalle de Confiance [IC] 95% 9.2-22.8 ; 18 patients) en comparaison du taux de réponse de 28.2% sous évérolimus à faible dose (IC 95% 31.5-49.0 ; 52 patients ; p<0.0001) et de 40.0% sous évérolimus à dose élevée (IC 95%31.5-49.0 ; 52 patients ; p=0.0001).

Le pourcentage médian de diminution de fréquence des crises était de 14.9% (IC 95% 0.1-21.7) sous placebo versus 29.3% sous évérolimus à faible dose (IC 95%, 18.8-41.9 ; p=0.0028) et 39.6% sous évérolimus à dose élevée (IC 95% 35.0-48.7 ; p<0.0001).

Des évènements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus chez 13 (11%) patients dans le groupe placebo, 21 (18%) dans le groupe exposé à faible dose d’évérolimus, et 31 (24%) dans le groupe exposé à dose élevée d’évérolimus. 

Des évènements indésirables graves ont été relevés chez trois (3%) patients recevant le placebo, 16 (14%) patients recevant l’évérolimus à faible dose, et 18 (14%) patients recevant l’évérolimus à dose élevée. 

Des évènements indésirables conduisant à une interruption du traitement sont survenus chez deux (2%) patients du groupe placebo versus six (5%) dans le groupe faible dose et quatre (3%) dans le groupe dose élevée.

L’évérolimus administré comme traitement adjuvant a réduit la fréquence  des crises d’épilepsie avec un profil d’innocuité tolérable en comparaison du placebo, chez des patients présentant une sclérose tubéreuse complexe et des crises d’épilepsie résistantes aux traitements.  Dr Prof Jacqueline A French, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 6 septembre 2016

Financement : Novartis Pharmaceuticals Corporation   

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetneurology #épilepsie #cannabidiol Cannabidiol chez des patients atteints d’épilepsie résistante aux traitements : essai clinique interventionnel international ouvert

Marquage de neurone.Sur cette image, on observe des neurones embryonnaires de rat. Après 14 jours de culture, ils ont été transfectés par un plasmide codant pour la forme sauvage de la sous-unité gamma 2 du récepteur au GABA (GABRG2), un neurotransmetteur impliqué dans l’épilepsie, puis laissé en culture 19 jours supplémentaires avant fixation et marquage par immunofluorescence. Les noyaux cellulaires sont marqués en bleu par le Dapi, Gabrg2 est marqué en vert et les synapses inhibitrices sont repérées en rouge par un anticorps anti GAD6 (GAD65 + GAD67). Les synapses sont des zones de contacts fonctionnels entre neurones, où les signaux chimiques sont traduits. Notamment la présence de GABA. On note sur cette image la juxtaposition entre les éléments présynaptique (GAD, rouge) et postsynaptique (GABRG2, vert) au niveau de synapses inhibitrices, ainsi que la présence de GABRG2 au niveau extra-synaptique. Image réalisée au Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (CRICM) U975, Equipe "Cortex & Epilepsie".
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/epilepsie

Au moins un tiers des patients atteints d’épilepsie présentent une forme de pathologie résistante aux traitements, associée à une forte morbidité et une mortalité augmentée. Les traitements anti-épileptiques à base de cannabis ont suscitent beaucoup d’intérêt; toutefois, les données scientifiques les concernant sont rares. Notre but était d’établir si d’adjonction de cannabidiol aux régimes médicamenteux se révèle sûre, tolérée, et efficace chez les enfants et les jeunes adultes atteints d’épilepsie résistante aux traitements.

Dans cet essai ouvert, des patients (âgés de 1 à 30 ans) atteints d’épilepsie sévère et incurable apparue au cours de l’enfance, placés sous médicaments antiépileptiques avant inclusion dans l’étude, ont été recrutés dans le cadre d’un programme d’accès élargi entrepris dans 11 centres d’étude de l’épilepsie situés aux Etats-Unis. Les patients ont reçu du cannabidiol par voie orale à raison de 2-5 mg/kg par jour, ou à une dose maximale de 25 mg / kg ou 50 mg / kg (en fonction du site). L’objectif principal était d’établir l’innocuité et la tolérance du cannabidiol ; et le paramètre principal d’efficacité mesuré était le pourcentage médian de changement en fréquence moyenne de survenue de crises motrices à douze semaines. L’analyse d’efficacité était évaluée sur population en intention de traiter modifiée. Les comparaisons, exprimées en pourcentage de changement de la fréquence de survenue de convulsions, ont été effectuées à l’aide du test U de Mann-Whitney.

Entre le 15 janvier 2014 et le 15 janvier 2015, 214 patients ont été recrutés ; 162 (76%) patients ont été suivis au moins 12 semaines à la suite de la prise d'une première dose de cannabidiol, et été inclus dans l’analyse d’innocuité et de tolérance; et 137 (64%) patients ont été inclus dans l’analyse d’efficacité. Dans le groupe de patients suivis pour ce qui est de l’innocuité du cannabidiol, 33 (20%) patients présentaient un syndrome de Dravet et 31 (19%) patients présentaient un syndrome de Lennox-Gastaut. Les patients ne présentant ni l’un ni l’autre des syndromes mentionnés plus haut étaient atteints d’épilepsies incurables d’origines et de types différents.

Des évènements indésirables ont été rapportés chez 128 (79%) des 162 patients du groupe d’analyse de l’innocuité. Les évènements indésirables rapportés chez plus de 10% des patients étaient somnolence, (n=41 [25%]), baisse d’appétit (n=31 [19%]), diarrhée (n=31 [19%]), fatigue (n=21 [13%]), et convulsion (n=18 [11%]). Cinq (3%) patients ont interrompu leur traitement du fait de la survenue d’un évènement indésirable. Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 48 (30%) patients, inlcuant un décès - une mort inattendue, considérée comme indépendante du médicament à l’étude -. 20 (12%) patients ont présenté des évènements indésirables graves vraisemblablement reliés à la prise de cannabidiol, le plus commun d’entre eux étant défini comme état de mal épileptique* (n=9 [6%]). La fréquence médiane des crises motrices était de 30.0 (Intervalle Interquartile -IQR- 11.0 – 96.0) à la ligne de base et de 15.8 (5.6 -57.6) sur la période de distribution du traitement (12 semaines). La médiane de réduction des crises motrices mensuelles était de 36.5% (IAR 0-64.7).

Nos résultats suggèrent que le cannabidiol pourrait réduire la fréquence des crises motrices et pourrait présenter un profil d’innocuité adéquat chez les enfants et les jeunes adultes atteints d’épilepsie hautement résistante aux traitements. Des essais randomisés sont recommandés pour mieux caractériser le profil de sécurité et la véritable efficacité de ce produit. Dr Prof Orrin Devinsky, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 23 décembre 2015

Financement :    GW Pharmaceuticals, Epilepsy Therapy Project of the Epilepsy Foundation, Finding A Cure for Epilepsy and Seizures.       

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

* complication médicale la plus redoutée de l'épilepsie, elle engage le pronostic vital et fonctionnel (risques de séquelles neurologiques définitives).

#thelancetneurology #épilepsie #benzodiazépine #levetiracetam #clonazepam Traitement pré-hospitalier avec levetiracetam plus clonazepam ou placebo plus clonazepam chez des patients en état épileptique (SAMUKeppra) : essai de phase 3 randomisé en double-aveugle

Hippocampe d'un enfant épileptique. Autoradiographie des récepteurs à l'acide kainique. Encéphalopathies.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/epilepsie 

L’État de Mal Épileptique (EME) Convulsif Généralisé (EMECG) doit être traité rapidement. Les benzodiazépines sont l’unique médicament disponible jusqu’à présent, avant une admission en service hospitalier. Nous avons étudié si l’adjonction du médicament antiépileptique levetiracetam à la benzodiazépine clonazepam pouvait améliorer le traitement en contexte pré-hospitalier d’un EMECG.

Cette étude  de supériorité de phase 3, randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo,  avec pour but la détermination l’efficacité de l’adjonction de levetiracetam par voie intraveineuse (2.5 g) au clonazepam (1mg) dans le traitement de l’EMECG, a été effectuée en contexte pré-hospitalier dans 13 services d’urgence de centres médicaux et 26 hôpitaux départementaux situés en France. La randomisation a été effectuée à l’Unité de Recherche Clinique de Paris Centre Descartes à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur. Des adultes, atteints de convulsions se produisant sur une durée supérieure à 5 minutes ont été répartis de manière aléatoire (1:1) par des médecins pré-hospitaliers pour recevoir le levetiracetam ou le placebo en combinaison avec le clonazepam. Ni les médecins ni le personnel paramédical n’avaient accès au tableau de randomisation et de distribution des traitements. Si l’état épileptique se prolongeait sur une durée supérieure à 5 minutes, une deuxième dose de clonazepam (1 mg) était administrée. Le paramètre principal mesuré était la cessation des convulsions 5 minutes après l’administration de l’injection du médicament. Nous avons analysé les résultats sur la population en intention de traiter modifiée dont les patients avait reçu au moins une injection de clonazepam et de levetiracetam ou le placebo, en excluant les patients sans consentement valable et les patients randomisés plus d’une fois. (…).

Entre le 20 juillet 2009 et le 15 décembre 2012, 203 patients au total ont été répartis de manière aléatoire par randomisation: 107 pour recevoir le placebo, et 96 pour recevoir le levetiracetam. L’essai a été interrompu le 15 décembre 2012 alors que l’analyse intermédiaire ne montrait aucune évidence de différence dans les traitements; ainsi, 68 patients de chaque groupe ont été inclus dans l’analyse de population en intention de traiter modifiée. Les convulsions ont stoppé 15 minutes après l’injection de médicament chez 57 patients (84%) sur 68 recevant le levetiracetam (différence en pourcentage -10.3%, Intervalle de Confiance -IC- 95% de -24.0 à 3.4). Trois décès, 19 évènements indésirables graves (40%) sur 47, et 90 effets sans gravité (46%) sur 197 ont été relevés dans le groupe levetiracetam ; quatre décès, 28 effets graves (60%) sur 47, et 107 effets sans gravité (54%) sur 197 ont été relevés dans le groupe placebo.

L’adjonction de levetiracetam au clonazepam n’a offert aucun avantage par rapport au clonazepam seul dans le contrôle d’une EMECG avant l’admission à l’hôpital. De futurs essais effectués en contexte pré-hospitalier pourraient permettre de déterminer l’efficacité de clonazepam seul comme traitement de première intention d’un état épileptique et l’efficacité d’une seconde injection de clonazepam avec un autre médicament anti-épileptique comme traitement de seconde intention. Prof Vincent Navarro, MD, et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 25 novembre 2015

Financement : UCB Pharma

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ

Base Génétique du syndrome DOORS : étude de séquençage d’exome

Les épilepsies néonatales peuvent affecter sévèrement le développement cognitif et sont souvent pharmaco-résistantes. Dans une famille avec une épilepsie partielle migrante, nous avons identifié des mutations dans le gène TBC1D24 chez les enfants atteints (mutations récessives héritées des parents non atteints) par séquençage d'exome (...). Inserm, Aix-Marseille Université, France
Source iconographique et légendaire:  http://umr910.timone.univ-mrs.fr/news.php?lang=fr

Surdité, onichodystrophie, ostéodystrophie, retard mental et crises d’épilepsie (Deafness, Onychodystrophy, Osteodystrophy, mental Retardation, Seizures dans le texte) caractérisent le syndrome DOORS, trouble rare d’origine génétique autosomique, très mal connu par ailleurs. Notre but était d’identifier la base génétique par le séquençage du plus grand nombre d’exons codant chez des sujets qui en sont atteints.

À travers la recherche d’études de cas disponibles et d’échanges avec des collègues, nous avons identifié des familles comprenant au moins un sujet porteur d’au moins trois des cinq principales caractéristiques du syndrome DOORS : surdité, onichodystrophie, ostéodystrophie, troubles mentaux, et crises (d'épilepsie). Les participants ont été recrutés dans 26 centres situés dans 17 pays. Les familles décrites dans cette étude ont été recrutées entre le 1^er décembre 2010 et le 1^er mars 2013. Les médecins collaborant au recrutement des participants ont obtenu le dossier clinique et des échantillons d’ADN de l’enfant atteint et, si possible, de ses deux parents. Nous avons effectué le séquençage de l’exome entier des sujets atteints au moment de leur recrutement, jusqu’à identification d’un gène candidat, et exécuté le séquençage par la méthode de Sanger pour confirmation des mutations. Nous avons également effectué des études d’expression génique sur fibroblastes humains chez un des sujets par la technique de PCR en temps réel et par analyse western blot, ainsi que sur des tissus de souris par immunohistochimie et PCR en temps réel.

26 familles ont été incluses dans cette étude. Nous avons effectué un séquençage d’exome dans les 17 première familles recrutées ; et avons recherché TBC1D24 par séquençage par technique de Sanger dans les familles suivantes. Nous avons identifié des mutations du gène TBC1D24 chez 11 sujets provenant de neuf familles (par séquençage d’exome dans sept familles et séquençage Sanger dans deux familles). 18 familles comprenaient des sujets porteurs des cinq caractéristiques principales du syndrome DOORS, des mutations TBC1D24 ont été identifiées dans la moitié de ces familles. Les crises (d'épilepsie) présentées par les sujets porteurs incluaient crises tonico-cloniques généralisées ; et des spasmes complexes partiels, focaux cloniques et infantiles. Des 18 individus atteints du syndrome DOORS, issus de 17 familles sans mutations TBC1D24, huit n’ont pas eu de crises et trois n’étaient pas atteints de surdité. Dans les études d’expression génique, quelques mutations ont altéré la stabilité de l’ARNm TBC1D24. Nous avons aussi détecté l’expression de Tbc1d24 dans les chondrocytes des phalanges et le condyle mandibulaire de souris, ce qui suggère un rôle de TBC1D24 dans la génèse du squelette.

Nos résultats suggèrent que les mutations chez TBC1D24 semblent représenter une cause importante du syndrome DOORS, et peuvent être à l’origine de différents phénotypes. De fait, les sujets atteints du syndrome DOORS sans surdité et sans crise (d'épilepsie), porteurs toutefois des autres caractéristiques du syndrome, devraient subir des tests de détection des mutations TBC1D24. Des informations complémentaires seront nécessaires, afin de mieux comprendre les rôles cellulaires de TBC1D24 et d’identifier les gènes responsables des différents phénotypes caractéristiques du syndrome DOORS chez les individus ne montrant pas de mutation du gène TBC1D24. Philippe M Campeau MD et al, dans The Lancet Neurology, publication en ligne en avant – première, 29 novembre 2013

Financement : US National Institutes of Health, the CIHR (Canada), the NIHR (UK), the Wellcome Trust, the Henry Smith Charity, and Action Medical Research.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Expression et fonction de glycoprotéine P chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal : étude cas – témoins

Epilepsie. Source iconographique: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2011/10/13/13851-epilepsie-resultats-interessants-chirurgie

Les études menées sur des modèles animaux (rongeurs de laboratoire) d’épilepsie suggèrent que les transporteurs d’efflux polychimiothérapeutiques au niveau de la barrière hémato-encéphalique, comme la glycoprotéine P, pourraient contribuer au développement de la pharmacorésistance en réduisant les concentrations en médicaments antiépileptiques au niveau des sites cibles. Nous avons étudié l’activité glycoprotéine P in vivo chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal.

Nous avons sélectionné 16 patients atteints d’épilepsie pharmacorésistante du lobe temporal montrant des crises d’épilepsie malgré les traitements administrés (au moins deux médicaments antiépileptiques différents), 8 patients sous médicament antiépileptique et exempts de crises d’épilepsie pendant l’année suivant trois années ou plus d’épilepsie active du lobe temporal, et 17 contrôles sains. Tous les participants ont subi un examen TEP à l’aide du substrat glycoprotéine P (R)-[¹¹C] verapamil. Les patients pharmacorésistants et les contrôles sains ont ensuite été perfusés pendant 30 minutes avec l’inhibiteur de la glycoprotéine P tariquidar suivi par un autre examen TEP au (R)-[¹¹C] verapamil  60 minutes plus tard. Les patients exempts de crises d’épilepsie ont subi alors un nouvel examen TEP, sans perfusion préalable au tariquidar. Nous avons calculé la constante K₁ (mL/min/cm³) du transport à la barrière hémato-encéphalique  du (R)-[¹¹C] verapamil par la mesure des voxels. Une constante K₁ faible à la ligne de base,  de même qu’une constante K₁  en croissance réduite après tariquidar correspond à une activité glycoprotéine P élevée.

Entre octobre 2008 et novembre 2011, nous avons effectué les études au (R)-[¹¹C] verapamil chez 14 patients pharmacorésistants, 8 patients exempts de crises, et 13 contrôles sains. L’analyse basée sur la mesure des voxels a révélé que les patients pharmacorésistants montraient une constante K₁ plus faible à la ligne de base, correspondant à une activité glycoprotéine P plus élevée à la ligne de base que chez les patients exempts de crises au niveau de l’amygdale ipsilatérale (0,031 versus 0,036 mL/min/cm³ ; p=0,014), du parahippocampe bilatéral (0,032 versus 0,037 ; p<0,0001), du gyrus fusiforme (0,036 versus 0,041 ; p<0,0001), du gyrus temporal inférieur (0,035 versus 0,041 ; p<0,0001), et du gyrus temporal moyen (0,038 versus 0,044 ; p<0,0001). Des niveaux plus élevés d’activité glycoprotéine P étaient associés à une fréquence plus élevées de crises au niveau de la substance grise observée sur le cerveau entier (p=0,016) et au niveau de l’hippocampe (p=0,029).  Chez les contrôles sains, nous avons noté une augmentation de 56,8% de la constante K₁ après 2 mg/kg de tariquidar au niveau du cerveau entier, et de 57,9% pour une perfusion à raison de 3 mg/kg ; chez des patients atteints d’épilepsie du lobe temporal pharmacorésistante. Simultanément, la constante K₁ n’a montré, au niveau du cerveau entier, qu’une augmentation de 21,9% pour une perfusion à raison de 2 mg/kg et de 42,6% pour une perfusion à raison de 3 mg/kg. Cette différence de réponse au tariquidar était plus prononcée au niveau de l’hippocampe sclérotique (augmentation moyenne de 24,5% chez les patients versus 65% chez les contrôles sains, p<0,0001).

Nos résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle il existe un lien entre une hyperactivité glycoprotéine P dans certaines régions du cerveau et une pharmacorésistance dans l’épilepsie du lobe temporal. Si cette relation se confirme, et que la glycoprotéine P peut être identifiée comme contributrice à une pharmacorésistance ; empêcher l’hyperactivité de la glycoprotéine P pourrait être pris en considération comme traitement potentiel. Marianne Feldmann MD et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 18 June 2013

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Les mécanismes pathogéniques de la dépression peuvent-ils être facilitateurs de développement de maladies convulsives ?

Régions cérébrales pour lesquelles le niveau de matière grise est lié à l'âge du premier contact avec l'alcool. (Fig a).
Schéma indiquant la corrélation entre l'âge des premières prises d'alcool et les valeurs mesurées de matière grise (Fig b).
Source: Neuropsychopharmacology 2006 par http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/alcool-et-sante-bilan-et-perspectives

Les personnes atteintes d’épilepsie ont un risque élevé de développer des troubles dépressifs; les personnes atteintes de troubles dépressifs primaires sont connues pour leur faible réponse aux médicaments administrés lors troubles convulsifs, et à la chirurgie effectuée lors d’épilepsie. Le but de cette revue de littérature est d’identifier les mécanismes neurobiologiques principaux dans la pathogénèse des troubles dépressifs avec potentiel facilitateur des processus épileptogènes ou d’hyperexcitablité corticale observées sur  modèles de animaux de laboratoire, et de ceux aggravant les mécanismes pathogéniques de l’épilepsie chez les êtres humains. Ces mécanismes comprennent (1) un axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien hyperactif ; (2) des anomalies corticales à la fois structurelles et fonctionnelles ; (3) des activités glutamatergiques augmentées ainsi que des activités GABAergiques et sérotoninergiques diminuées ; et (4) des anomalies du système immun. Les données présentées dans cette revue fournissent les évidences expérimentales qui pourraient expliquer la relation bidirectionnelle qui existe entre les troubles dépressifs et l’épilepsie pouvant être prise comme base de futures recherches. Prof Andres M Kanner MD, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 28 September 2012, in press

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ