#thelancet #cancerdupoumon #atezolizumab Atezolizumab adjuvant après chimiothérapie adjuvante dans le cancer du poumon non à petites cellules réséqué de stade IB-IIIA (IMpower010) : un essai de phase 3 randomisé, multicentrique, en ouvert

Micrographie d'un cancer du poumon non à petites cellules révélé PD-L1 positif par immunomarquage.
Source iconographique et légendaire: https://en.wikipedia.org/wiki/Non-small-cell_lung_carcinoma

 

De nouvelles stratégies adjuvantes sont nécessaires pour optimiser les résultats après résection chirurgicale complète chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) à un stade précoce. Notre objectif était d'évaluer l'atezolizumab adjuvant par rapport aux meilleurs soins de soutien après une chimiothérapie adjuvante à base de platine chez ces patients.

IMpower010 était une étude de phase 3 randomisée, multicentrique, en ouvert, réalisée sur 227 sites situés dans 22 pays et régions. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans, atteints d’un CBNPC de stade IB (tumeurs ≥4 cm) à IIIA selon le système de stadification de l'Union Internationale Contre le Cancer et de l'American Joint Committee on Cancer (7^ème édition) complètement réséqué. Les patients ont été randomisés (1:1) par une méthode de blocs permutés (taille de bloc de quatre) pour recevoir l'atezolizumab en adjuvant (1200 mg tous les 21 jours ; pendant 16 cycles ou 1 an) ou les meilleurs soins de soutien (observation et examens réguliers de la maladie récidive) après une chimiothérapie adjuvante à base de platine (de un à quatre cycles). Le critère d'évaluation principal, la survie sans récidive évaluée par l'investigateur, a d'abord été testé de manière hiérarchique dans le sous-groupe de population de stade II-IIIA dont les tumeurs exprimaient PD-L1 sur 1 % ou plus des cellules tumorales (SP263), puis chez tous les patients de la population atteinte par la maladie à un stade II-IIIA, et enfin dans la population en intention de traiter (ITT) (stade IB-IIIA). L'innocuité a été évaluée chez tous les patients qui ont été randomisés et ont reçu de l'atezolizumab ou les meilleurs soins de soutien.

Entre le 7 octobre 2015 et le 19 septembre 2018, 1280 patients ont été recrutés après résection complète. 1269 ont reçu une chimiothérapie adjuvante, dont 1005 patients étaient éligibles à la randomisation pour recevoir l'atezolizumab (n=507) ou les meilleurs soins palliatifs (n=498) ; 495 patients de chaque groupe ont reçu un traitement. Après un suivi médian de 32,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] de 27,4 à 38,3) dans la population de stade II-IIIA, le traitement par l'atezolizumab a amélioré la survie sans récidive par rapport aux meilleurs soins de soutien chez les patients de la population de stade II-IIIA dont les tumeurs exprimaient PD-L1 sur 1 % ou plus des cellules tumorales (Hazard Ratio [HR] 0,66 ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 0,50-0,88 ; p = 0,0039) et chez tous les patients de la population de stade II-IIIA (0 ·79 ; 0,64-0,96 ; p=0,020). Dans la population ITT, le HR pour la survie sans récidive était de 0,81 (0,67-0,99 ; p=0,040). Des événements indésirables de grade 3 et 4 liés à l'atezolizumab sont survenus chez 53 (11 %) des 495 patients et des événements de grade 5 chez quatre patients (1 %).

IMpower010 a montré un bénéfice de survie sans récidive avec l'atezolizumab par rapport aux meilleurs soins de soutien après une chimiothérapie adjuvante chez les patients atteints d'un CBNPC de stade II-IIIA réséqué, avec un bénéfice prononcé dans le sous-groupe dont les tumeurs exprimaient PD-L1 sur 1 % ou plus des cellules tumorales, sans aucun nouveau signal de sécurité. L'atezolizumab après une chimiothérapie adjuvante offre une option de traitement prometteuse pour les patients atteints d'un CBNPC réséqué à un stade précoce. Prof Enriqueta Felip, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 20 septembre 2021

Financement : Hoffmann-La Roche et Genetech

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #cancerovarien #cancer #ovaire #olaparib #platine Résultats et effet de la progression de la maladie sur l’état de santé de patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer ovarien avancé et présentant une mutation du gène BRCA ; recevant un traitement de maintien olaparib ou placebo (SOLO1) : un essai de phase 3 randomisé

Source: https://ovairecanada.org/A-propos-du-cancer-de-l-ovaire/Depistage/Stades-de-developpement

 

Dans l’essai SOLO1 de phase 3, le traitement olaparib de maintien versus placebo a apporté un bénéfice significatif en termes de survie sans progression chez des patientes nouvellement diagnostiquées d’un cancer ovarien avancé présentant une mutation du gène BRCA, en réponse à une chimiothérapie à base de platine. Nous avons analysé la qualité de vie liée à la santé (QDVLS) ainsi que les résultats quantifiables chez les patientes incluses dans l’étude SOLO1, ainsi que l’effet de la progression (...) de la maladie sur l’état de santé.

SOLO1 est un essai randomisé, en double aveugle, international, réalisé dans 118 centres et 15 pays. Les patients éligibles étaient d’âge ≥ 18 ans ; présentaient un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group dans le texte) de 0-1 ; étaient nouvellement diagnostiqués d’un cancer séreux ou endométrial de l’ovaire de haut grade, d’un cancer péritonéal primaire ou d’un cancer des trompes de Fallope présentant une mutation du gène BRCA ; ils présentaient une réponse partielle ou complète à une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été répartis au hasard (2:1) (…) pour recevoir soit des comprimés d’olaparib 300 mg ou de placebo deux fois par jour et ont suivi ce protocole sur une période de temps allant jusqu’à 2 ans. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. La randomisation était stratifiée en fonction de la réponse à la chimiothérapie à base de platine (réponse complète ou réponse partielle). La QDVLS était un critère secondaire et le paramètre d’évaluation de la QDVLS précisé à l’avance était le changement à partir de la ligne de base de l’évaluation fonctionnelle des effets dus au traitement anticancéreux- Index d’Essai du Cancer de l’Ovaire (Score TOI) au cours des premiers 24 mois. L’échelle des scores TOI s'étendant de 0 et 100 (Les scores plus élevés indiquant une QDVLS meilleure) ; une différence d’au moins 10 points entre deux mesures de QDVLS était nécessaire pour qu’elle soit déclarée comme significative sur le plan clinique. Les critères exploratoires précisés à l’avance étaient la survie sans progression de la maladie ajustée en fonction de qualité de vie et la période de temps écoulé sans symptômes significatifs de toxicité (TWiST). Les critères QDVLS étaient analysés chez tous les patients randomisés. L’essai, dont le recrutement est maintenant clos, est toujours en cours.

Entre le 3 septembre 2013 et le 6 mars 2015, 1 083 patients ont été recrutés. 693 patients étaient inéligibles, laissant 391 patients éligibles, répartis entre les groupes olaparib (n=260) et placebo (n=131 ; un patient placebo est sorti d’étude avant le début des prises de médicament); avec une durée médiane de suivi de 40.7 mois (Intervalle Interquartile - IQR – 34.9-42.9) pour le groupe olaparib et de 41.2 mois pour le groupe placebo (32.2-41.6). Aucun changement significatif sur le plan clinique du score TOI sur 24 mois n’a été relevé entre les groupes olaparib et placebo [+0.30 points (Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.72 à 1.32) versus 3.30 points (de 1.84 à 4.76) ; différence intergroupe de -3.00, IC 95% de -4.78 à -1.22 ; p=0.0010)]*. La moyenne de la survie sans progression ajustée à la qualité de vie (olaparib 29.75 mois [IC 95% 28.20-31.63] versus placebo 17.58 [15.05-20.18] ; différence 12.17 mois [IC 95% 9.07-15.11], p<0.0001) et la durée moyenne du temps TWiST (olaparib 33.15 mois [IC 95% 30.82-35.49] versus placebo 20.24 mois [17.36-23.11] ; différence 12.92 mois [IC 95% 9.30-16.54] ; p<0.0001) étaient significativement plus élevés avec l'olaparib qu’avec le placebo.

Une progression substantielle du bénéfice de survie apporté par le traitement olaparib de maintien dans un contexte de patients nouvellement diagnostiqués était obtenu sans effet délétère chez les patients en termes de QDVLS ; soutenue par une survie sans progression ajustée à la qualité de vie et des bénéfices liés à TWiST sous traitement olaparib de maintien versus placebo. Prof Michael Friedlander, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2021 

*Cette différence intergroupe de -3.00 du score TOI de QDVLS entre le groupe olaparib et le groupe placebo est très significative per se,  mais non significative sur le plan clinique. (note de l’éditeur du présent post de blog).

Financement : AstraZeneca et Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomeutothélial #cabozantinib Cabozantinib chez des patients atteints de carcinome urothélial métastatique réfractaire au platine : essai de phase 2 monocentrique ouvert

Carcinome urothélial papillaire. Histoire : Homme de 76 ans décédé d’une myocardite avec néphrite chronique. Description macroscopie : Vessie à paroi peu résistante, cystite et papillome de la grosseur d’une noix bourgeonnant au niveau et au-dessus de l’ouverture de l’uretère gauche qui n’est pas obstrué. Description microscopie : La tumeur vésicale est une tumeur papillaire et il ne semble pas y avoir d’atypies significatives, selon la description. Année du prélèvement : 1934 – Pièce de la Bibliothèque de l’Université Laval.

Source iconographique et légendaire :

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vessie_%C3%89pithelioma_papillaire_transitionnel_(vue_post%C3%A9rieure)_55-o.apatho-501p-vessie.jpg

Le cabozantinib est un inhibiteur multikinase de MET, VEGFR, AXL, et RET, qui a aussi un effet sur le microenvironnement tumoral en diminuant les lymphocytes T régulateurs et les lymphocytes suppresseurs de lignée myéloïde. Dans cette étude, nous avons examiné l’activité du cabozantinib chez des patients atteints de carcinome urothélial métastatique réfractaire au platine.

Cette étude était une étude tricohorte ouverte de phase 2 à simple bras, réalisée à l’Institut National du Cancer (Bethesda, MD, USA). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un carcinome urothélial histologiquement confirmé ou présentant des histologies rares du tractus génito-urinaire, présentaient un Indice de Performance Karnofsky de 60% ou plus, et une progression de leur maladie documentée à la suite d’au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine (maladie réfractaire au platine). La cohorte 1 incluait des patients atteints de carcinome urothélial métastasé quantifiable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1. Deux cohortes additionnelles, dont le recrutement des patients était réalisé en parallèle (patients dont les métastases étaient uniquement osseuses et patients présentant des histologies rares du tractus génito-urinaire) étaient exploratoires. Les patients ont reçu du cabozantinib 60 mg per os une fois par jour dans des cycles de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal était le taux de réponse objective évaluée par l’investigateur chez tous les patients qui avaient satisfait aux critères d’éligibilité d’inclusion dans l’étude et qui avaient reçu le traitement pendant au moins 8 semaines. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de cabozantinib étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 28 septembre 2012, et le 20 octobre 2015, 68 patients ont été engagés dans l’étude (49 dans la cohorte une, six dans la cohorte deux, et 13 dans la cohorte trois). Tous les patients ont reçu au moins une dose de cabozantinib. La durée médiane de suivi était de 61.2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 53.8-70.0) pour les 57 patients dont la réponse au traitement était évaluable. Chez les 42 patients évaluables de la cohorte une, une réponse complète et sept réponses partielles ont été dénombrées (taux de réponse objective 19%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 9-34). Les évènements indésirables de grade 3-4 les plus communément relevés étaient fatigue (six [9%] patients), hypertension (cinq [7%]), protéinurie (quatre [6%]), et hypophosphatémie (quatre [6%]). Aucun décès lié à la prise des médicaments n’a été relevé.

Le cabozantinib présente une activité clinique due à un principe actif unique chez des patients atteints de carcinome urothélial métastasé quantifiable, avec métastases osseuses, réfractaire au platine, ayant préalablement reçu de lourds traitements ; il était généralement bien toléré. Le cabozantinib possède des propriétés immunomodulatrices innées ; justifiant sa combinaison avec des stratégies immunothérapeutiques. Adrea B Apolo, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 6 juillet 2020

Financement : Programme Intra-muros du National Cancer Institute et Cancer Therapy Evaluation Program

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #cancer #CBNPC #atezolizumab #carboplatine Atezolizumab en combinaison avec carboplatine plus chimiothérapie nab-paclitaxel en comparaison de la chimiothérapie seule comme traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules non squameux (IMpower130) : essai de phase 3 multicentrique, randomisé en ouvert

Cancer du poumon non à petites cellules peu différencié avec réponse inflammatoire de l'hôte. Les flèches indiquent les cellules tumorales.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Poorly_differentiated_non-small_cell_carcinoma_NOS_with_a_massive_host_inflammatory_response_-_Case_267_(8597444473).jpg

L’atezolizumab (un anticorps monoclonal dirigé contre PD-L1), qui restaure l’immunité anticancer, a amélioré la survie globale chez les patients ayant déjà reçu un traitement contre le cancer du poumon non à petites cellules au préalable et qui ont également tiré bénéfice clinique lorsque combiné avec une chimiothérapie comme traitement de première ligne du cancer non à petites cellules. Le but de l’essai IMpower130 était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité d’atezolizumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule comme traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules non squameux.

IMpower130 est une étude de phase 3 multicentrique, randomisée en ouvert réalisée dans 131 centres situés dans huit pays (États-Unis d’Amérique, Canada, Belgique, Allemagne, Italie, Espagne, et Israël). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, et étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV non squameux confirmé pour histologie ou cytologie et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et n’avaient reçu aucune chimiothérapie pour traitement de pathologie au stade IV. Les patients ont été répartis au hasard (2:1 ; par blocs permutés [dimension de bloc = 6] à l’aide d’un système de réponse interactif vocal ou internet) pour recevoir atezolizumab (1 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines) + chimiothérapie (carboplatine [selon la technique de mesures des surfaces sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps 6 mg / mL par minute toutes les 3 semaines] + nab-paclitaxel [100 mg/m² par voie intraveineuse chaque semaine]) ou chimiothérapie seule sur quatre ou six cycles de 21 jours, suivi d’une thérapie de maintien. Les facteurs de stratification comprenaient le sexe, les métastases hépatiques à la ligne de base, et l’expression tumorale de PD-L1. Les critères d’évaluation principaux étaient la survie sans progression évaluée par l’investigateur et la survie globale dans la population en intention de traiter dite « sauvage » (c’est-à-dire la population aux gènes EGFR^wt et ALK^wt). La population d’innocuité incluait tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude. (…).

Entre le 16 avril 2015 et le 13 février 2017, 724 patients ont été tirés au sort et randomisés par tirage au sort 723 ont été inclus dans la population en intention de traiter (un patient est décédé avant la randomisation […], il a donc été exclu de la population en intention de traiter) du groupe atezolizumab plus chimiothérapie (483 patients dans la population en intention de traiter et 451 patients dans la population en intention de traiter dite « de type sauvage ») ou du groupe chimiothérapie (240 patients dans la population en intention de traiter et 228 patients dans la population en intention de traiter dite « de type sauvage »). La médiane de suivi dans la population en intention de traiter dite « de type sauvage » était similaire entre les groupes (18.5 mois [Intervalle Interquartile -IQR- 15.2-23.6] dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie et 19.2 mois [15.4-23.0] dans le groupe chimiothérapie). Dans la population en intention de traiter dite « de type sauvage », il y a eu de significatives améliorations en termes de médiane de survie globale (18.6 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 16.0-21.2] dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie et 13.9 mois [12.0-18.7] dans le groupe chimiothérapie; hazard ratio stratifié [HR] 0.79 [IC 95% 0.64-0.98] ; p=0.033) et de médiane de survie sans progression (7.0 mois [IC 95% 6.2-7.3] dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie et 5.5 mois [4.4-5.9] dans le groupe chimiothérapie ; HR stratifié 0.64 [IC 95% 0.54-0.77 ; p<0.0001]). Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus communément rencontrés étaient neutropénie (152 [32%] patients sur les 453 du groupe atezolizumab + chimiothérapie versus 65 [28%] patients sur les 232 du groupe chimiothérapie), anémie (138 [29%] versus 47 [20%]), et diminution des neutrophiles (57 [12%] versus 19 [8%]). Des événements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 112 (24%) patients sur 473 dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie et 30 (13%) patients sur 232 dans le groupe chimiothérapie. Des décès liés au traitement (quel que soit le traitement) sont survenus chez huit (2%) patients sur 473 dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie et un (<1%) patient sur 232 dans le groupe chimiothérapie.

IMpower130 a montré une amélioration importante et significative sur le plan clinique de la survie globale et une amélioration significative de la survie sans progression dans le groupe atezolizumab + chimiothérapie versus chimiothérapie comme traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules non squameux, ne présentant pas de mutations des gènes ALK et EFGR. Aucun signal délétère d’innocuité n’a été identifié. Cette étude démontre le bénéfice d’atezolizumab en combinaison avec la chimiothérapie à base de platine, comme traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules non métastasé. Howard West, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 20 mai 2019

Financement : F. Hoffmann-La Roche.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #carcinomeurothélial #ramucirumab #docetaxel #platine [Ramucirumab + docetaxel] versus [placebo + docetaxel] chez des patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastasé après thérapie à base de platine (RANGE) : essai randomisé de phase 3, en double aveugle

Carcinome Urothélial de la Prostate (...).
Source iconographique et légendaire:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Urothelial_carcinoma_in_prostate_-_2_--_intermed_mag.jpg

Peu de traitements au mécanisme d’action distinct sont disponibles pour des patients atteints de carcinome urothélial avancé ou métastasé ayant progressé après thérapie à base de platine. Nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité d’un traitement avec docetaxel + soit [ramucirumab - un anticorps monoclonal entièrement humanisé ciblant le domaine extracellulaire du VEGF récepteur 2 (VEGFR2)] - ou [placebo] dans cette population de patients.

Nous avons effectué un essai randomisé de phase 3, en double aveugle, menés chez des patients atteints de carcinome urothélial avancé ou métastasé, et dont la pathologie avait progressé au cours ou à la suite d’une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été recrutés dans 124 sites situés dans 23 pays. Le traitement précédent, composé d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire était permis. Les patients étaient randomisés (1:1) à l’aide d’un système interactif de réponse par internet pour recevoir le docetaxel 75 mg/m² par voie intraveineuse + [soit ramucirumab 10 mg/kg par voie intraveineuse ou le placebo] au jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu’à progression de la maladie ou sortie d’étude argumentée selon les critères en vigueur. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans progression, analysé sur la population en intention de traiter constituée des 437 premiers patients randomisés. (…).

Entre Juillet 2015 et Avril 2017, 530 patients étaient tirés au sort pour recevoir soit le traitement [ramucirumab + docetaxel] (n=263) ou [le placebo + docetaxel] (n=267). La survie sans progression était significativement prolongée chez les patients recevant [ramucirumab + docetaxel] (n=263) versus [placebo + docetaxel] (durée médiane sans progression : 4.07 mois [Intervalle de Confiance -IC-95% 2.96-4.47] versus 2.76 mois [2.60-2.96] ; hazard ratio [HR] 0.757, IC 95% 0.607-0.943 ; p=0.0118). L’analyse effectuée à l’aveugle par un laboratoire central s’est révélée en correspondance avec ces résultats. Une réponse objective était obtenue chez 53 (24.5%, IC 95% 18.8-30.3) patients sur les 216 recevant le ramucirumab et chez 31 (14.0%, 9.4-18.6) patients sur 221 recevant le placebo. Les événements indésirables concomitants aux traitements les plus fréquemment rapportés -indépendamment de leur cause et que qu' en soit le degré de gravité - dans chaque groupe de traitement étaient fatigue, alopécie, diarrhée, diminution de l’appétit, et nausée. Ces événements sont principalement survenus à des degrés de gravité 1 ou 2. La fréquence des événements indésirables de degré de gravité 3 ou plus était similaire chez les patients recevant le ramucirumab en comparaison de ceux recevant le placebo (156 patients [60%] sur 258 versus 163 patients [62%] sur 265 ont présenté un événement indésirable), sans occurrence d’effets toxiques. 63 (24%) patients sur les 258 recevant le ramucirumab versus 54 [20%] sur les 265 recevant le placebo ont présenté un événement indésirable grave dont l’occurrence était liée au traitement selon l’investigateur. 38 (15%) des 258 patients sous ramucirumab et 43 (16%) des 265 patients sous placebo sont décédés au cours du traitement ou dans les 30 jours suivant son interruption, parmi lesquels huit (3%) et cinq (2%) décès respectivement ont été reliés au traitement par l’investigateur. La septicémie était l’événement indésirable menant au décès le plus communément rencontré sous traitement (quatre [2%] versus aucun [0%]). Un événement à issue fatale était une septicémie neutropénique rapportée chez un patient recevant le ramucirumab.

Pour autant que nous sachions, le cocktail [ramucirumab + docetaxel] est le premier schéma thérapeutique dans une étude de phase 3 montrant une survie sans progression supérieure en comparaison de la chimiothérapie, observée chez des patients atteints de carcinome urothélial avancé réfractaire au platine. Ces données valident l’inhibition de la signalisation VEGFR2 comme une option nouvelle de traitement thérapeutique chez les patients atteints de cancer urothélial. Prof Daniel P Petrylak, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 septembre 2017

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ   

#thelancetoncology #carcinomeurothélial #PD-L1 #nivolumab #platine comme monothérapie chez des patients atteints de de carcinome urothélial récidivant métastasé : étude multicentrique de phase 1/2, ouverte, en deux étapes, dans un système à plusieurs bras

Tumeurs de la vessie: (...) dans 90% des cas, il s'agit de tumeurs se développées aux dépends de l'épithélium vésical (urothélial). Il s'agit de tumeurs ou carcinomes urothéliaux.
Source iconographique et légendaire:http://bruno.dacremont.perso.sfr.fr/Pathologie/tumeur%20de%20vessie.htm 

Il n’existe que peu de traitements efficaces contre le carcinome urothélial avancé, ayant progressé après chimiothérapie à base de platine. Nous avons étudié l’activité et l’innocuité du nivolumab chez des patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastasé, dont la maladie avait progressé après chimiothérapie à base de platine.

Dans cette étude ouverte de phase 1/2, multicentrique, nous avons recruté des patients (âge ≥ 18 ans) atteints de carcinome urothélial du bassinet du rein, de l’uretère, de la vessie dans 16 sites situés en Finlande, Allemagne, Espagne, Royaume-Uni et États-Unis d’Amérique. Les patients ont été sélectionnés selon l’expression de PD-L1, mais l’expression de la PD-L1 tumorale membranaire a été examinée de façon rétrospective. Les patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou interruption du traitement du fait d’une toxicité intolérable ou d’autres raisons définies par le protocole, survenant plus tard. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la réponse objective observée par l’investigateur. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses. Nous produisons ici un rapport d’analyse intermédiaire de cet essai, qui est toujours en cours (au 9 octobre 2016 note du traducteur). (…).

Entre le 5 juin 2014 et le 24 avril 2015, 86 patients atteints de carcinome urothélial métastasé étaient recrutés dans ce groupe recevant le nivolumab en monothérapie et 78 ont reçu au moins une dose de traitement. A la date de tombée des données (24 mars 2016), le suivi minimum était de 9 mois (médiane de suivi  15.2 mois, Intervalle Interquartile IQR 12.9-16.8). Une réponse objective confirmée par l’investigateur était atteinte chez 19 (24.4%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 15.3-35.4) patients sur 78. Des évènements indésirables de grade 3-4 liés au traitement sont survenus chez 17 (22%) patients sur 78 ; les plus communément observés étant lipase élevée (quatre [5%]), amylase élevée (trois [4%]), et fatigue, éruption maculopapuleuse, dyspnée, diminution du nombre absolu de lymphocytes, diminution du nombre absolu de neutrophiles (deux [3%] patients sur 78 atteints pour chaque événement). Des évènements indésirables graves ont été rapportés chez 36 (46%) patients sur 78 et huit (10%) patients sur 78 ont présenté un évènement indésirable grave qui s’est avéré lié au traitement. Deux (3%) patients sur 78 sont sortis d’étude du fait d’évènements indésirables liés au traitement (pneumonie de grade 4 et thrombocytopénie de grade 4) et sont décédés par la suite.

Le nivolumab administré en monothérapie était associé à une réponse clinique substancielle et durable accompagnée d’un profil de sécurité gérable chez des patients traités atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastasé. Ces données soutiennent l’initiative d’investigations plus avant, s’agissant de l’administration de nivolumab en monothérapie pour traitement du carcinome urothélial avancé. Prof Padmanee Sharma, MD, publication en ligne en avant-première, 9 octobre 2016

Financement : Bristol-Myers Squibb

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #cancerdel’ovaire #chimiothérapie #chirurgie #platine #carboplatine #paclitaxel Chimiothérapie primaire versus chirurgie primaire chez des patientes nouvellement diagnostiquées de cancer de l’ovaire avancé (CHORUS) : essai de non-infériorité ouvert, randomisé et contrôlé

Dans neuf cas sur dix, les cancers ovariens se développent à partir de cellules qui composent la surface de l’ovaire. On parle d’adénocarcinome. Plus rarement, les cancers ovariens naissent des cellules impliquées dans la production des ovules. Il s’agit alors de tumeurs dites « germinales ». Les adénocarcinomes ovariens touchent davantage les femmes ménopausées, les tumeurs germinales concernant généralement les femmes plus jeunes.

Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/sante/maladie/cancer-ovaires/quest-ce-que-cest

Les nouvelles normes internationales en matière de traitement chez les femmes présumées atteintes de cancer ovarien avancé est la réduction tumorale chirurgicale suivi d’une chimiothérapie à base de platine. Notre but était d’établir si l’application d’une chimiothérapie à base de platine primaire suivi d’une chirurgie tardive représentait une alternative de traitement.

Dans cet essai de non infériorité de phase 3, randomisé et contrôlé (CHORUS) entrepris dans 87 hôpitaux au Royaume – Uni et en Nouvelle Zélande, nous avons recruté des femmes présumées atteintes de cancer de l’ovaire de stade III ou de stade IV. Nous avons répartis ces sujets de manière aléatoire (1:1) pour recevoir une chirurgie primaire suivie de six cycles de chimiothérapie ou pour recevoir trois cycles de chimiothérapie primaire, puis une chirurgie suivie de trois cycles de chimiothérapie complémentaires. Chaque cycle de trois semaines consistait en l’administration de carboplatine AUC5 ou AUC6 + paclitaxel à raison de 175 mg/m² ou un régime combiné alternatif comprenant du carboplatine, ou du carboplatine en monothérapie. L’assignation randomisée des traitements a été effectuée à l’aide d’une méthode de minimisation incorporant une composante aléatoire, et les participantes ont été stratifiées selon leur centre de randomisation, la taille de la tumeur dans sa plus grande dimension, le stade clinique de la tumeur, ainsi que les régimes de chimiothérapie précédemment prescrits. À la fois les investigateurs et les patientes avaient accès au tableau de répartition des sujets et des traitements. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie globale. Les analyses primaires ont été effectuées sur population en intention de traiter. Afin d’établir la non-infériorité, la marge supérieure de l’Intervalle de Confiance [IC] unilatéral à 90% pour l’évaluation du hazard ratio (HR) devait être inférieure à 1.18. (…).

Entre le 1^er mars 2004 et le 30 août 2010, nous avons réparti 552 femmes de manière aléatoire dans les groupes de traitements. Sur les 550 femmes éligibles, 276 ont subi une chirurgie primaire, et 274 une chimiothérapie primaire. Toutes ont été incluses dans la population en intention de traiter analysée ;  251 femmes du groupe chirurgie primaire et 253 femmes du groupe chimiothérapie primaire ont été incluses dans l’analyse per-protocole.

Au 31 mai 2014, 451 décès étaient survenus : 231 dans le groupe chirurgie primaire versus 220 dans le groupe chimiothérapie primaire. La médiane de survie était de 22.6 mois dans le groupe chirurgie primaire versus 24.1 mois dans le groupe chimiothérapie primaire. Le HR de décès était 0.87 en faveur de la chimiothérapie primaire, avec la marge supérieure de l’IC 90% = 0.98 (IC 95% 0.72-1.05). Les événements indésirables post-opératoires de grade 3 ou de grade 4, ainsi que les décès survenant dans les 28 jours après la chirurgie étaient plus fréquents dans le groupe chirurgie primaire que dans le groupe chimiothérapie primaire (60 [24%] femmes sur 252 versus 30 [14%] femmes sur 209, p=0.0007, et 14 femmes [6%] versus une femme [<1%], p=0.001). Les événements indésirables post-opératoires de grade 3 ou de grade 4 les plus fréquents étaient hémorragie dans les deux groupes (8 femmes [3%] dans le groupe chirurgie primaire versus 14 [6%] dans le groupe chimiothérapie primaire). 110 (49%) femmes sur 225 recevant une chirurgie primaire et 102 (40%) sur 253 recevant une chimiothérapie primaire ont présenté des effets toxiques de grade 3 ou de grade 4 reliés à la chimiothérapie (p=0.0654), des neutropénies simples principalement (20% et 16% respectivement). Il a été relevé un effet toxique fatal, une septicémie neutropénique, survenue dans le groupe chimiothérapie primaire.

Chez les femmes atteintes de cancer de l’ovaire de stade III ou de stade IV, la survie sous chimiothérapie primaire est non inférieure à celle sous chirurgie primaire. Dans cette étude de population, l’administration d’une chimiothérapie primaire avant la chirurgie représente donc une nouvelle norme de traitement acceptable chez des femmes atteintes de cancer de l’ovaire avancé. Prof Sean Kehoe, MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 mai 2015

Financement : Cancer Research UK and the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists

Source: The Lancet / Traduction et adaptation: NZ

Ramucirumab + paclitaxel versus placebo + paclitaxel chez des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou d’adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne (RAINBOW) : étude de phase 3 en double aveugle, randomisée

Vue, par microscopie électronique à balayage, de bactéries Helicobacter pylori sur la paroi d'un estomac humain. (...) Les cancers de l'estomac, ou cancers gastriques, sont, dans 90% des cas, des adénocarcinomes. (...). L'infection de l'estomac par la bactérie Helicobacter pylori est le facteur de risque majeur pour le développement du cancer gastrique. (...).
Source iconographique et légendaire: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2013/03/15/20073-cancers-lestomac-causes-par-bacterie

Le récepteur au facteur de de croissance de l’endothélium vasculaire 2 (VEGFR-2) joue un rôle dans la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Nous avons étudié si le ramucirumab, anticorps monoclonal antagoniste du VEGFR-2, en combinaison avec le paclitaxel, pouvait augmenter la survie chez des patients précédemment traités pour un cancer gastrique avancé, en comparaison du placebo + paclitaxel.

Cette étude randomisée de phase 3, en double aveugle et contrôlée par placebo, a été réalisée dans 170 centres situés dans 27 pays d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, d’Asie et d’Australie. Les patients, âgés de 18 ans ou plus, atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne avancé, avec progression de la maladie dans les 4 mois suivant l’initiation d’une chimiothérapie de première intention (platine + fluoropyrimidine avec ou sans anthracycline), ont été répartis aléatoire à l’aide d’un système vocal ou internet interactif sous ratio 1:1 pour recevoir ramucirumab 8 mg/kg ou le placebo par voie intraveineuse aux jours 1 et 15, + paclitaxel 80 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1, 8, et 15 sur un cycle de 28 jours. Une randomisation par bocs permutés, stratifiée par région géographique, temps écoulé de progression de la maladie sous thérapie de première intention, et mesurabilité de la maladie, a été appliquée. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie globale. L’analyse d’efficacité a été établie sur population en intention de traiter, et l’analyse d’innocuité a inclus tous les patients ayant reçu au moins un traitement avec le médicament à l’étude. Cette étude (…) est maintenant achevée ; les patients encore sous traitement sont en phase d’extension d’étude.

Entre le 23 décembre 2010 et le 23 septembre 2012, 665 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir les traitements – [330 à ramucirumab + paclitaxel] et [335 au placebo + paclitaxel]. La survie globale était significativement plus longue dans le groupe ramucirumab + paclitaxel que dans le groupe placebo + paclitaxel (durée médiane de survie de 9.6 mois [Intervalle de Confiance -IC-95% 8.5-10.8] versus 7.4 mois [IC 95% 6.3-8.4], hazard ratio 0.807 [IC 95% 0.678-0.962] ; p=0.017). Les évènements indésirables de grade 3 ou plus sont survenus chez plus de 5% des patients du groupe ramucirumab + paclitaxel versus groupe placebo + paclitaxel, et incluaient neutropénie (133 [41%] sur 327 versus 62 [19%] sur 329), leucopénie (57 [17%] versus 22 [7%]), hypertension (46 [14%] versus huit [2%], fatigue (39 [12%] versus 18 [5%]), anémie (30 [9%] versus 34 [10%]), douleur abdominale (20 [6%] versus 11 [3%]). L’incidence des neutropénies fébriles de grade 3 ou plus était faible dans les deux groupes (dix [3%] versus huit [2%]).

La combinaison ramucirumab + paclitaxel (1) a augmenté de manière significative la survie globale en comparaison de placebo + paclitaxel ; (1) devrait donc être considéré comme le nouveau traitement de référence de seconde intention chez les patients atteints de cancer gastrique avancé. Prof Hansjochen Wilke MD et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 18 septembre 2014

Financement : Eli Lilly and Company

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Ramucirumab en monothérapie sur adénocarcinomes gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne avancés et préalablement traités (REGARD): un essai international de phase 3, randomisé, multicentrique et contrôlé par placebo

A. Adénocarcinome du tiers inférieur de l'oesophage, développé sur endo-brachy-oesophage après chimiothérapie néo-adjuvante. Il persiste cette ulcération de 3 cm grand axe. Après inclusion en totalité de cette ulcération, seuls quelques amas adénocarcinomateux ont été mis en évidence. B. Adénocarcinome du cardia mesurant 4,5 cm après chimiothérapie néo-adjuvante. Une dizaine de prélèvements ont été réalisés sur cette lésion. La réponse tumorale histologique était minime. In Annales de Pathologie, Volume 31, Issue 6, December 2011, Pages 419 - 426
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0242649811004536

Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), la signalisation soumise à médiation par le récepteur-2 au VEGF (VEGFR-2), ainsi que l’angiogénèse, peuvent contribuer à la pathogénèse et la progression du cancer gastrique. Notre but était d’évaluer si le ramucirumab, un anticorps monoclonal antagoniste du VEGFR-2, pouvait prolonger la survie des patients atteints d’un cancer gastrique avancé.

Nous avons entrepris un essai international de phase 3 randomisé, en double – aveugle et contrôlé par placebo, entre le 6 octobre 2009 et le 26 janvier 2012, dans 119 centres situés dans 29 pays d’Amérique du Nord, d’Amérique Centrale, d’Amérique du Sud, d’Europe, d’Asie, d’Australie et d’Afrique. Les patients, âgés de 24 à 87 ans, atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, en progression après un traitement de chimiothérapie de première intention à base de platine ou de fluoropyrimidine, ont été répartis de manière aléatoire (2:1) par le truchement d’un système interactif de réponse vocale, pour recevoir les meilleurs soins possibles + [ramucirumab 8 mg/kg ou placebo par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines]. Ni le sponsor, ni les participants, ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation de l’étude. Le critère principal mesuré était la survie globale. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

355 patients ont été répartis dans les groupes pour recevoir ramucirumab (n=238) ou placebo (n=117). La survie médiane globale était de 5,2 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 2,3 – 9,9) chez les patients du groupe ramucirumab et de 3,8 mois chez les patients du groupe placebo (hazard ratio [HR] 0,776 ; Intervalle de Confiance [IC] 0,603 – 0,998 ; p=0,047). Le bénéfice de survie obtenu avec ramucirumab est resté inchangé après ajustement pour prise en compte des facteurs de pronostics (HR d’analyse multivariée 0,774 ; 0,605 – 0,991 ; p=0,042). Les taux d’hypertension étaient plus élevés dans le groupe ramucirumab que dans le groupe placebo (38 [16%] versus neuf [8%]), alors que les taux des autres événements indésirables étaient similaires pour la plupart entre les groupes (223 [94%] versus 101 [88%]). Cinq (2%) décès dans le groupe ramucirumab et deux (2%) dans le groupe placebo ont été considérés comme reliés au médicament à l’étude.

Le ramucirumab est le premier traitement biologique administré en monothérapie montrant des bénéfices sur la survie des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne en progression après une chimiothérapie de première ligne préalable. Nos résultats valident la signalisation VEGFR-2 comme cible thérapeutique importante dans le cancer gastrique avancé. Dr  Prof Charles S Fuchs MD et al, dans The Lancet, publication en ligne avant–première, 3 octobre 2013

Financement : ImClone Systems

 Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ