#thelancet #rifampicine #clarithromycine #streptomycine #ulcèredeburuli Rifampicine et clarithromycine (phase étendue) versus rifampicine et streptomycine pour le traitement des ulcères de Buruli : essai de phase 3 de non-infériorité, randomisé, ouvert

Débridement d'un ulcère de Buruli à l'hôpital de Quessua, Angola (1956)
Source: https://www.flickr.com/photos/oldangolaphotos/28109107410

L’ulcère de Buruli est une maladie tropical négligée, causée par Mycobacterium ulcerans, causant des infections de la peau et des tissus sous-cutanés. Cette infection est prévalente en Afrique de l’Ouest et du Centre, ainsi qu’en Australie. Son traitement standard par l’administration de [rifampicine 10 mg / kg per os + streptomycine 15 mg / kg par voie intramusculaire] une fois par jour pendant 8 semaines (RS8) est hautement efficace, mais les injections de streptomycine sont douloureuses et potentiellement dangereuses. Notre but était de comparer l’efficacité et la tolérance de l’administration totalement per os de [rifampicine 10 mg/kg + clarithromycine 15 mg / kg] en phase prolongée une fois par jour pendant 8 semaines (RC8) avec celle de RS8 pour le traitement des ulcères de Buruli en phase précoce.

Nous avons réalisé un essai clinique multicentrique de phase 3 de non-infériorité, randomisé (1 :1 par blocs de six), comparant le traitement d’administration totalement per os RC8 avec RS8 chez des patients atteints d’un ulcère de Buruli. L'étude a été réalisée dans quatre sites d’essai cliniques hospitaliers au Ghana (Agopo, Tepa, Nkawie, Dunkawa) et dans un site au Bénin (Pobè). Les participants étaient inclus s’ils étaient d’âge supérieur ou égal à 5 ans et devaient être atteints d’un ulcère de Buruli comportant une lésion au plus (catégories I et II) d’un diamètre de 10 cm au plus. L’essai était réalisé en ouvert ; et à la fois les investigateurs effectuant les mesures des lésions et les médecins traitants avaient accès au tableau de distribution des traitements. Le critère d'évaluation clinique principal était la guérison de la lésion (c’est-à-dire sa complète épithélisation ou cicatrice stable) sans récidive à 52 semaines après début du traitement antimicrobien. Le critère d’innocuité principal était évalué dans la population en intention de traiter. Une taille de l’échantillon de 332 participants était calculée pour détecter l’infériorité de RC8 avec une marge de 12%. (…).

Entre le 1^er janvier 2013, et le 31 décembre 2017, les participants ont été recrutés pour cet essai. Nous avons interrompu le recrutement après avoir atteint un effectif de 310 participants. La médiane de l’âge des participants était de 14 ans (Intervalle Interquartile [IQR] 10-29) et 153 (52%) étaient des femmes. 297 patients présentaient un ulcère de Buruli confirmé par PCR ; 151 (51%) ont reçu le traitement RS8 et 146 (49%) le traitement d’administration totalement per os RC8. Dans le groupe RC8, les lésions ont guéri chez 144 (95%, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 91 à 98) patients sur 151, alors que les lésions du groupe RC8 ont guéri chez 140 (96%, de 91 à 99) patients sur 146. La différence en proportion, -0.5% (de -5.2 à 4.2), n’était pas significativement plus importante que zéro (p=0.59), montrant que le traitement RC8 n’est pas inférieur au traitement RS8 pour la guérison des lésions à 52 semaines.
Les évènements indésirables liés au traitement ont été enregistré chez 20 (13%) patients recevant RS8 et chez neuf (7%) patients recevant RC8. La plupart des évènements indésirables étaient de grade 1-2 ; toutefois, un patient (1%) recevant RS8 a développé une ototoxicité et a interrompu le traitement après 6 semaines. Aucun patient n’a eu à subir de résection chirurgicale. Quatre patients (deux dans chaque groupe d’étude) ont bénéficié de greffes de peau.

Le traitement d’administration totalement per os était non-inférieur à RS8 pour le traitement des ulcères de Buruli précoces, et était associé à un nombre moins important d’évènements indésirables. Ainsi, nous proposons que le traitement d’administration per os RC8 devrait être le protocole à favoriser pour le traitement des ulcères de Buruli limités. Prof Richard O Phillips, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 12 mars 2020

Financement : OMS avec le soutien de MAP International, American Leprosy Missions, Fondation Raoul Follerau France, Fondation Groningen Ulcère de Buruli, Sanofi-Pasteur, et BuruliVac.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Efficacité et sécurité de la rifampicine dans l’atrophie multisystématisée

L'atrophie multi-systématisée est une maladie neurodégénérative rare (2 à 5/100 000), sporadique (non héréditaire à priori) débutant à l'âge adulte, caractérisée par la combinaison variable d'un syndrome parkinsonien (lenteur, raideur, tremblement), d'une ataxie (déséquilibre, maladresse) et des problèmes de régulation de la pression sanguine (hypotension orthostatique) ou du système urinaire (rétention , incontinence) et génital. Elle évolue vers un handicap majeur. (...)
Source iconographique et légendaire:  http://www.chu-toulouse.fr/-centre-de-reference-de-l-atrophie-

Il n’existe pas de traitement permettant de ralentir ou de stopper la progression de l’atrophie multisystématisée, trouble neurologique progressif à issue fatale. Il a été montré sur un modèle d’atrophie multisystématisée de souris en laboratoire que la rifampicine inhibe la formation de fibrilles d’alpha-synucléine, caractéristique de cette maladie. Notre but était d’étudier la sécurité et l’efficacité de la rifampicine chez des patients atteints de d’atrophie multisystématisée.

Dans cet essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, nous avons recruté des participants âgés entre 30 et 80 ans avec suspicion ou atteinte avérée d’atrophie multisystématisée dans 10 centres médicaux situés aux États-Unis d’Amérique. Les patients éligibles ont été répartis de manière aléatoire (1:1) à l’aide d’une séquence de randomisation par blocs permutés générée par ordinateur pour recevoir la rifampicine 300 mg deux fois par jour ou le placebo correspondant (capsules de riboflavine 50 mg), et stratifiés par sous-type de pathologie (parkinsonienne ou cérébelleuse) par blocs de quatre. Le paramètre principal mesuré était le taux de changement [(analyse de la pente) de la ligne de base t=0 à t=12 mois] du score de l’échelle d’évaluation unifiée de l’atrophie multisystématisée (score UMSARS), analysé chez tous les participants ayant subi au moins une mesure post ligne de base du score. (…).

Entre le 22 avril 2011 et le 19 avril 2012, nous avons assigné de manière aléatoire les 100 participants aux traitements (50 au médicament à l’étude rifampicine et 50 au placebo). Quatre participants du groupe rifamicine et cinq du groupe placebo ont prématurément quitté l’étude. L’analyse intermédiaire planifiée à l’avance (n=15 dans chaque groupe) du résultat obtenu sur le paramètre principal de mesure a montré que l’essai satisfaisait aux critères d’arrêt pour futilité ; ainsi, l’essai a été interrompu (le changement moyen [analyse de pente de courbe] du score UMSARS était de 0.62 points [Déviation Standard -SD- 0.85] par mois dans le groupe rifampicine versus 0.47 [0.48] dans le groupe placebo ; probabilité de futilité p=0.0032 ; d’efficacité p=0.76). À t=terminaison de l’essai, 49 participants du groupe rifampicine et 50 du groupe placebo avaient des données de suivi et pouvaient être inclus dans l’analyse finale. Le paramètre principal de mesure s’est établi à 0.5 points (DS 0.7) par mois pour le groupe rifampicine et à 0.5 (0.5) par mois pour le groupe placebo (différence 0.0, Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.24 à 0.24 ; p=0.82). Trois (6%) des 50 participants du groupe rifampicine et 12 (24%) du groupe placebo ont montré un évènement indésirable grave ou plus ; aucun n’a été considéré comme lité au traitement.

Nos résultats montrent que la rifampicine ne ralentit ni ne stoppe la progression de l’atrophie multisystématisée. Malgré ces résultats négatifs, l’essai fournit l’information nécessaire à la conception de futures études pour l’étude du potentiel de thérapies nouvelles pour le traitement de patients atteints d’atrophie multisystématisée. Prof Philippe A Low MD et al, The Lancet Neurology, publication en ligne en avant-première, 5 février 2014

Financement : National Institute of Health, Mayo Clinic Center for Translational Science Activities, et Mayo Funds

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ 

Accès universel aux soins pour traitement de la tuberculose résistante aux multi thérapies : une analyse des données de surveillance

Répartition des cas de tuberculose dans le monde (2009).
Source iconographique: http://www.lefigaro.fr/assets/images/SCIENCES-201049-Tuberculose-monde.jpg

La perspective d’un contrôle global de la tuberculose dans un futur proche sera déterminée par l’efficacité de la réponse des pays concernés, s’agissant de la prise en charge de leurs cas de tuberculose résistante aux multi thérapies (- MDR - : résistance à  au moins isoniazide et rifampicine), recensés sur leurs territoires respectifs. Au cours de l’Assemblée mondiale de la santé qui s’est tenue en 2009, les pays se sont engagés à tenir l’objectif consistant à fournir un accès universel aux traitements de la tuberculose MDR à l’horizon 2015. Nous avons mené l’étude des progrès réalisés depuis 2009 ; afin de vérifier que les objectifs 2015 d’accès aux soins étaient atteints à 90% en 2011.

Nous avons analysé les données fournies par l’Organisation Mondiale de la Santé, relevées dans 30 pays où un nombre de 1000 cas au moins de tuberculose MDR étaient comptabilisés, parmi les patients atteints de  tuberculose pulmonaire en 2011.

Dans les 30 pays, 18% des cas estimés de tuberculose MDR étaient pris en charge pour traitement en 2011. Chacun des pays suivants, à savoir Belarus, Brésil, Kazakhstan, Pérou, Afrique du Sud, et Ukraine avaient pris en charge pour traitement au moins 50% de leurs cas estimés de tuberculose MDR au niveau national. En Ethiopie, Inde, Indonésie, aux Philippines, et en Russie, les prises en charge ont augmenté régulièrement entre 2009 et 2011, avec une évolution annuelle moyenne supérieure à 50% ; cependant, en pourcentages, la prise en charge en valeur absolue était faible, s’échelonnant entre 4% et 43% des cas estimés. Dans autres pays (Afghanistan, Angola, Azerbaïdjan, Bangladesh, Chine, République Démocratique du Congo, Kenya, Kirghizie, Moldavie, Mozambique, Burma, Népal, Nigéria, Corée du Nord, Pakistan, Corée du Sud, Thaïlande, Ouzbékistan, et Vietnam), les progrès en termes de détection et de prise en charge se sont montrés plus lents. Dans 23 pays, une médiane de 53% (Intervalle Interquartile [IQR]  41 – 71) des patients atteints de tuberculose MDR ont suivi leurs traitements avec succès, à la suite de leur initiation en 2008 – 2009.

Six pays (Belarus, Brésil, Kazakhstan, Pérou, Afrique du Sud et Ukraine) peuvent atteindre l’objectif d’accès universel aux soins des tuberculeux MDR à l’horizon 2015, à condition de soutenir rythme des progrès en cours. Dans les autres pays, un renforcement radical sera nécessaire pour qu’un effet mesurable sur la prise en charge de leurs cas de tuberculose MDR. A moins que les obstacles en termes de fourniture d’accès à la détection et à des traitements efficaces soient surmontés, et que de nouvelles technologies de diagnostic et de traitements soient mis en place ; les objectifs globaux pour 2015 ne sont pas en passe d’être atteints. Dr Dennis Falzon MD et al, in The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication, 4 June 2013

Financement: Organisation Mondiale de la Santé (OMS)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ