#thelancetoncology #cancerdusein #gèneMAF #acidezoledronique Amplification du gène MAF sur les résultats d’un traitement à l’acide zoledronique du cancer du sein précoce : analyse secondaire de l’essai international de phase 3, ouvert, randomisé, contrôlé AZURE (BIG 01/04)

Centre de dépistage du cancer du sein.
Source: https://pixnio.com/fr/science-fr/la-science-medicale/centre-soins-de-sante-consulter-x-rayons-du-sein-le-cancer-le-depistage

L’utilisation de bisphosphonates peut réduire l’incidence de métastases osseuses en cas de cancer du sein précoce. La récidive et la survie semblent être améliorés seulement chez les patientes ménopausées, mais les mécanismes sous-jacents en restent obscurs. Nous avons poursuivi des investigations pour déterminer si l’amplification du gène MAF (un biomarqueur des métastases osseuses) dans les tumeurs primaires pouvaient prédire les résultats d’un traitement à l’acide zoledronique.

L’étude de population incluait des patientes [recrutées dans l’essai international de phase 3 ouvert, randomisé, contrôlé AZURE, réalisé dans des sites situés au Royaume - Uni] atteintes d’un cancer du sein de stade II ou de stade III ; qui avaient donné leur consentement pour utilisation d’échantillons extraits de leurs tumeur primaire. Les patientes ont été réparties de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le traitement adjuvant standard seul (groupe contrôle) ou avec acide zoledronique toutes les 3-4 semaines à raison des six premières doses administrées, puis une dose tous les 3-6 mois pendant 5 ans. La minimisation prenait en compte le nombre de ganglions lymphatiques axillaires impliqués, le statut des récepteurs aux œstrogènes, le type et le calendrier de la thérapie systémique, le statut ménopausique, l’utilisation ou non de statines, et le centre de traitement. Le critère principal d’évaluation était la survie sans récidive ; le critère secondaire d’évaluation, à savoir la survie sans pathologie invasive, représentait de fait le critère principal d’évaluation d’analyse du présent compte-rendu. L’amplification du gène MAF était évalué par hybridation in situ en fluorescence sur deux prélèvements centraux du tissu tumoral avec système de biopuce, effectuée par un laboratoire central où les techniciens n’avaient pas accès au tableau de randomisation des patients. Nous avons utilisé un système d’analyse multivariée pour évaluer l’issue de la maladie sur population en intention de traiter. Nous avons évalué également les interactions entre le statut MAF-positif et le statut ménopausique sur l’efficacité de l’acide zoledronique. (…).

1 739 patients AZURE ont contribué à la fourniture d’échantillons tumoraux, dont 865 (50%) en avaient deux évaluables (445 dans le groupe contrôle et 420 dans le groupe acide zoledronique). 184 (21%) tumeurs se sont révélées MAF-positives (85 dans le groupe contrôle et 99 dans le groupe acide zoledronique) ; les autres tumeurs étant MAF-négatives. Après la période médiane de suivi de 84.6 mois (Intervalle Interquartile - IQR – 72.0-95.8), le statut MAF n’avait pas de valeur pronostique pour ce qui est du caractère invasif dans le groupe de contrôle (MAF-positif versus MAF-négatif : Hazard Ratio [HR] 0.92, IC 95% 0.59-1.41) ; toutefois, ce statut présentait une valeur pronostique dans le groupe acide zoledronique (0.52, 0.36-0.75). Chez les patientes atteintes de tumeurs MAF-négatives, l’acide zoledronique était associé à une survie sans récidive de pathologie invasive plus élevée que chez les patientes recevant le traitement contrôle (HR 0.74, IC 95% 0.56-0.98), mais pas chez les patientes présentant des tumeurs MAF-positives. De plus, parmi les 121 patientes non post-ménopausées à la randomisation présentant des tumeurs MAF-positives, l’acide zoledronique était associé à une survie sans récidive de pathologie invasive (HR 2.47, IC 95% 1.23-4.97) et une survie globale (2.27, IC 95% 1.04-4.93) plus faibles que chez les patientes recevant un traitement contrôle.

Le statut du gène MAF peut être prédictif de la probabilité d'un bénéfice à tirer de l’administration d’acide zoledronique en adjuvant et mérite de futures investigations en sa qualité de test diagnostic compagnon potentiel. Prof Robert Coleman, FRCP, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 octobre 2017

Financement : Novartis Global et Inbiomotion

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

Acide zoledronique chez des patientes atteintes d’un cancer du sein précoce : analyse finale d’efficacité de l’essai AZURE de phase 3 randomisé en ouvert (BIG 01/04)

Marqueur du cancer du sein
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/cancer/dossiers/cancer-du-sein

Au cours de l’essai AZURE, une étude de phase 3 ouverte, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée et à groupes parallèles, des femmes (âge ≥18 ans) atteintes d’un cancer du sein de stade II ou de stade III ont été réparties de manière aléatoire (1:1) par système informatique de téléphonie centralisée à minimisation des biais [équilibrage des données en fonction du nombre de ganglions lymphatiques impliqués, du stade tumoral, du statut des récepteurs aux oestrogènes, du type et du calendrier du traitement systémique mis en place, du statut ménopausal, d’une thérapie aux statines concommitante ou non, et du centre de traitement] sur 24h pour recevoir le traitement adjuvant systémique standard seul (groupe de contrôle) ou avec 4 mg d’acide zoledronique par voie intraveineuse toutes les 3-4 semaines à six reprises, puis tous les trois mois à huit reprises, suivi d’une fois tous les six mois à cinq reprises ; pour une durée totale de traitement de 5 ans. Le critère principal d’efficacité de l’étude était la survie sans récidive de la maladie (DFS). Les critères secondaires d’efficacité étaient la survie sans récidive invasive de la maladie (IDFS), la survie globale, le temps écoulé jusqu’à apparition de métastases osseuses, le temps écoulé jusqu’à récidive à distance, ainsi que les analyses des variables de sous-groupes inclus dans la randomisation. Tous les patients ont suivi le traitement à l’étude jusqu’au bout.  L’analyse finale d’efficacité sur population en "intention de traiter" a été effectuée après avoir relevé 940 évènements DFS sur l’étude. (…).

3 360 femmes ont été recrutées dans 174 centres situés dans sept pays, entre le 4 septembre 2003 et le 16 février 2006. Aucune différence intergroupe n’a été notée pour ce qui est du nombre d’évènements DFS : 493 dans le groupe de contrôle et 473 dans le groupe acide zoledronique (hazard ratio ajusté [HR] 0.94, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.82-1.06 ; p=0.30). L’IDFS (HR 0.93, IC95% 0.82-1.05 ; p=0.22), la survie globale (0.93, 0.81-1.08 ; p=0.37), et les récidives à distance (0.93, 0.81-1.07 ; p=0.29) se sont révélées très similaires dans les deux groupes. 

Toutefois, l’acide zoledronique a diminué le développement de métastases osseuses, à la fois comme évènement de survenue précoce (HR 0.78, IC95% 0.63-0.96 ; p=0.020) et comme événement survenant à tout moment pendant l’étude (0.81, 0.68-0.97 ; p=0.022). L'effet de l’acide zoledronique sur la DFS n’a pas été affecté par le statut des récepteurs à oestrogènes. Cependant, l’acide zoledronique a amélioré l’IDFS chez les patientes ayant confirmé leur ménopause plus de 5 ans avant l’inclusion dans l’étude (n=2318 ; HR 1.03, IC 95% 0.89-1.20). 33 cas de suspicion d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, avec 26 cas confirmés sur compte rendu central, tous appartenant au groupe acide zoledronique (1.7%, IC 95% 1.0-2.4).

Ces résultats suggèrent qu’il n’y a pas de bénéfice global à l’adjonction d’acide zoledronique au traitement adjuvant standard, pour le traitement du cancer du sein à un stade précoce.  Cependant, l’acide zoledronique diminue le développement des métastases osseuses, et améliore l’issue de la maladie chez les femmes à ménopause bien établie. Prof Robert Coleman FRCP et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant – première, 15 juillet 2014

Financement : Novartis Global et NIHR Cancer Research Network

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

Efficacité et sécurité de l’administration d’acide zolédronique sur 12 semaines versus 4 semaines pour un traitement prolongé chez des patientes atteintes de métastases osseuses provenant d’un cancer du sein (ZOOM) : une étude de non-infériorité de phase 3, ouverte et randomisée

Evolution scintigraphique des métastases osseuses métachrones traitées. A. Scintigraphie osseuse en 2006 montrant des lésions des scapulas et du grill costal. B. Scintigraphie osseuse en 2007 montrant un aspect stable des lésions.        C. Scintigraphie osseuse en 2008 montrant une progression. In Médecine Nucléaire Volume 36, Issue 10, October 2012, Pages 574 - 581
Source iconographique et légendaire:  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0928125812003865

L’acide zolédronique diminue les événements au niveau du squelette chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, mais des préoccupations ont été exprimées à propos de son administration mensuelle prolongée. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité de l’administration à fréquence diminuée d’acide zolédronique chez des femmes précédemment soumises à une administration mensuelle d’acide zolédronique.

Nous avons effectué cet essai de non-infériorité de phase 3 dans 62 centres en Italie. Nous avons recruté des patientes atteintes de cancer du sein, montrant une ou plusieurs métastases osseuses, et qui avaient déjà suivi un traitement d’administration mensuelle d’acide zolédronique sur une durée de 12-15 mois. Les patientes ont été réparties de manière aléatoire en deux groupes (1:1) à l’aide d’un système de permutation par blocs (de taille quatre à huit) pour établissement du tableau de randomisation, stratifiées par centre ;  afin de recevoir soit 4 mg d’acide zolédronique une fois toutes les 12 semaines, soit 4 mg d’acide zolédronique une fois toutes les 4 semaines. Ces patientes ont été suivies pour au moins une année. À la fois les patientes et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal mesuré était le taux de morbidité squelettique (nombre d’événements liés au squelette par patiente et par an) dans la population en intention de traiter. Nous avons utilisé une marge de non-infériorité de 0,19. (…)

Nous avons examiné 430 patientes et en avons recruté 425; 209 d’entre elles ont été assignées au groupe 12 semaines, et 216 au groupe 4 semaines. Le taux de morbidité squelettique était de 0,26 (Intervalle de Confiance – IC – 95% 0,15-0,37) dans le groupe 12 semaines versus 0,22 (0,14-0,29) dans le groupe 4 semaines. La différence intergroupe était de 0,04 ; et la limite supérieure unilatérale sur l’intervalle de confiance à 97,5% était de 0,17 ; valeur plus basse que la valeur de marge de non-infériorité. Les événements indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient douleur osseuse (56 [27%] patientes dans le groupe 12 semaines versus 65 [30%] dans le groupe 4 semaines), nausée (24 [11%] versus 33 [15%]), et asthénie (18 [9%] versus 33 [15%]). Des événements indésirables au niveau rénal sont survenus chez une patiente (<1%) dans le groupe 12 semaines versus deux (1%) dans le groupe 4 semaines. Une patiente (<1%) du groupe 4 semaines a montré une insuffisance rénale aiguë. Une ostéonécrose de la mâchoire est survenue chez quatre patientes du groupe 12 semaines versus trois du groupe 4 semaines. Aucun décès relié au traitement n’a été relevé. Les changements de concentration en télopeptide médian N-terminal  à partir de la ligne de base étaient plus importants dans le groupe 12 semaines que dans le groupe 4 semaines, après une année de traitement (12,2% versus 0,0% ; p=0,011).

Nos résultats font émerger la possible option de diminuer les doses d’acide zolédronique, en appliquant le régime d’administration du médicament à la fréquence d’une fois toutes les 12 semaines au cours de la deuxième année, tout en maintenant les effets thérapeutiques. Cependant, les effets sur le télopeptide N-terminal devraient être l’objet d’investigations plus poussées avant tout amendement des lignes directrices de pratique clinique. Prof Dino Amadori MD et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 16 May 2013

Financement: Novartis Farma

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ