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mercredi 5 mai 2021

#thelancetoncology #cancercolorectal #HER2 #trastuzumabderexuctecan Trastuzumab deruxtecan (DS 8201) chez des patients atteints de cancer colorectal métastasé exprimant HER2 (DESTINY CRC01): étude de phase 2 multicentrique, ouverte

Deux types de cancers colorectaux
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_colorectal#/media/

Une amplification de HER2 a été identifiée chez 2 à 3% des patients atteints d'un cancer colorectal, bien qu'il n'existe actuellement aucun traitement approuvé ciblant HER2 pour le traitement du cancer colorectal. Notre but était d’étudier l'activité antitumorale et l'innocuité du trastuzumab deruxtecan (un conjugué anticorps-médicament d'anticorps anti-HER2 humanisé avec des charges utiles d'inhibiteur de la topoisomérase I) chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant HER2.

DESTINY-CRC01 est une étude ouverte de phase 2 qui a recruté des patients dans 25 cliniques et hôpitaux en Italie, au Japon, en Espagne, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les patients éligibles avaient un cancer colorectal métastatique exprimant HER2 confirmé centralement qui avait progressé sous au moins deux lignes de traitements précédents (thérapies ciblées HER2 autres que le trastuzumab deruxtecan autorisées), étaient âgés de 18 ans ou plus (âge ≥ 20 ans au Japon), présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et étaient atteints par des tumeurs de type sauvage RAS et BRAFV600E. Les patients ont été recrutés dans l'une des trois cohortes selon le niveau d'expression de HER2: cohorte A (HER2-positive, immunohistochimie [IHC] 3+ ou IHC2 + et hybridation in-situ [ISH] - positive), cohorte B (IHC2 + et ISH-négative), ou cohorte C (IHC1 +). Les patients ont reçu 6,4 mg / kg de trastuzumab deruxtecan par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, survenue d’événements indésirables inacceptables, retrait du consentement ou décès. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective confirmé dans la cohorte A par un examen effectué par un comité d’experts indépendant d’évaluation de la réponse sur l'ensemble d'analyse intégral ; et l'innocuité a été évaluée dans l'ensemble d'analyse de l'innocuité. L'ensemble d'analyse intégral et l'ensemble d'analyse de l’innocuité incluaient tous les patients ayant reçu une ou plusieurs doses de trastuzumab deruxtecan.

Entre le 23 février 2018 et le 3 juillet 2019, 78 patients ont été recrutés dans l'étude (53 dans la cohorte A, sept dans la cohorte B et 18 dans la cohorte C) ; tous reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Pour les 53 (68%) patients atteints de tumeurs HER2-positives (cohorte A), une réponse objective confirmée a été rapportée chez 24 (45 3%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 31.6–59.6) d’entre eux, après une période médiane de suivi de 27.1 semaines (Intervalle Interquartile [IQR] 19.3 – 40.1). Les événements indésirables de grade 3 ou plus, survenus pendant le traitement chez au moins 10% de tous les participants étaient diminution du nombre de neutrophiles (17 [22%] sur 78) et anémie (11 [14%]). Cinq patients (6%) ont présenté une pneumopathie interstitielle ou une pneumonie (deux de grade 2; un de grade 3; deux de grade 5, les seuls décès liés au traitement ayant été relevés).

Le trastuzumab deruxtecan a montré une activité prometteuse et durable dans le cancer colorectal métastatique HER2-positif réfractaire au traitement standard, avec un profil d'innocuité conforme à celui rapporté dans les essais précédents sur le trastuzumab deruxtecan. La pneumopathie interstitielle et la pneumopathie sont des risques importants nécessitant une surveillance attentive et une intervention rapide. Salvatore Siena, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 mai 2021

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ 

mardi 4 mai 2021

#Cell #récifcorallien #symbiose #immunité #calcification Un atlas de coraux rocailleux éclaire la base moléculaire et cellulaire de la symbiose, la calcification et l’immunité corallienne

Atlas des différents stades et types cellulaires composant les coraux rocailleux
Colonies adultes, Larves, Polype primaire
Identification des stades des cellules immunitaires
Programmes d'expression génique des cellules hôtes et symbiontes algaux
Base moléculaire de la formation du squelette minéral par les cellules calicoblastiques
Evolution des types cellulaires chez les cnidaires

  

Les coraux rocailleux sont des cnidaires coloniaux constituants des écosystèmes marins les plus importants sur Terre sur le plan de la biodiversité, à savoir les récifs coralliens. Malgré leur importance sur le plan écologique, on sait peu de choses sur les types cellulaires et les voies de signalisation moléculaires étayant la biologie des espèces de coraux formant des récifs. À l’aide d’une méthode de séquençage de l’ARN à cellule unique, nous définissons plus de 40 types cellulaires participant au cycle de vie de Stylophora pistillata. Nous découvrons des cellules immunitaires spécialisées, et révélons la dynamique développementale de l’expression génique de la formation du squelette calcium-carbonate. En mesurant simultanément les transcriptomes des cellules coralliennes ainsi que des algues qu’ils hébergent, nous caractérisons les programmes métaboliques impliqués dans la symbiose des deux partenaires. Nous suivons également l’évolution des spécialisations des cellules coralliennes à l’aide d’atlas où figurent les intégrations phylogéniques de types cellulaires multiples de cnidaires. Dans son ensemble, cette étude révèle la base moléculaire et cellulaire de la biologie des coraux rocailleux. Shani Levy, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 3 mai 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 3 mai 2021

#Cell #régulationgénique #cellulesimmunes #maladieimmunitaire Paysage dynamique de la régulation génique spécifique des cellules immunitaires dans les maladies à médiation immunitaire

donors = donneurs
immune-mediated diseases = maladies à médiation immunitaire
cell type = type cellulaire
RNA sequening = Séquençage de l'ARN
GWAS = étude d'association pangénomique
gene régulation = régulation génique
Disease associated Gene = Gène associé aux maladies

Des études génétiques ont révélé que beaucoup de variants génétiques sont associés à des maladies à médiation immunitaire. Afin d’élucider les éléments déclencheurs de ces maladies, il est essentiel de comprendre la fonctionnalité de ces variants, plus spécialement dans des conditions pathologiques. Dans le cas présent, nous avons réalisé une analyse à grande échelle d’expression génique des cellules avec l’analyse simultanée de la séquence de leur génome entier. Notre jeu de donnée consistant en 28 types d’échantillons de cellules immunitaires provenant de 337 patients diagnostiqués de 10 catégories différentes de maladies à médiation immunitaire et de 79 volontaires sains. Notre jeu de données a recueilli des profils d’expression génique distincts dans l’ensemble des types de cellules et de maladies étudiés. L’analyse de l’expression des caractères associés aux loci quantitatifs (eQTL) a révélé des variations dynamiques des effets de l’expression eQTL selon les contextes de conditions immunologiques, et selon les de types cellulaires. Ces eQTLs type cellulaire-dépendants et contexte-dépendants ont montré un enrichissement significatif en variants génétiques associés aux maladies à médiation immunitaire, impliquant à la fois les types cellulaires, les gènes et l’environnement associés aux maladies. Cet atlas approfondit notre compréhension des fonctions immunogénétiques des variants génétiques associés aux maladies, dans des conditions pathologiques in vivo. Mineto Ota, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 1er mai 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 30 avril 2021

#Cell #médicamentpsychédélique #biocapteur Découverte de médicament d’inspiration psychédélique à l’aide d’un biocapteur obtenu par ingénierie génétique

Imaging In Vivo = Imagerie In Vivo
Drug Discovery = Découverte de Médicament(s)

Les ligands peuvent inciter les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) à adopter une myriade de conformations, dont beaucoup jouent un rôle critique dans la détermination de l'activation de cascades de signalisation spécifiques associées à des manifestations fonctionnelles et comportementales distinctes. Par exemple, le récepteur 5-hydroxytryptamine 2A (5-HT2AR) est la cible des hallucinogènes classiques, des antipsychotiques atypiques et des psychoplastogènes. Cependant, les méthodes d’investigation actuellement disponibles sont inadéquates pour évaluer directement la conformation 5-HT2AR, à la fois in vitro et in vivo. Ici, nous avons développé psychLight, un capteur fluorescent génétiquement codé sur la base de la structure de 5-HT2AR. PsychLight détecte la libération de sérotonine agissant sur le plan comportemental et prédit de façon adéquate les effets comportementaux hallucinogènes de ligands 5-HT2AR structurellement similaires. Nous avons en outre utilisé psychLight pour identifier un analogue psychédélique non hallucinogène, qui a produit des effets antidépresseurs d'apparition rapide et de longue durée après une seule administration. L'avènement de psychLight permettra la détection in vivo de la dynamique de la sérotonine, l'identification précoce des drogues de synthèse à consommation abusive et le développement de traitements non-hallucinogènes dépendants de 5-HT2AR. Chunyang Dong, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 28 avril 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

 

jeudi 29 avril 2021

#trendsinecologyandevolution #rétroactionplantesol #diversitévégétale Systèmes de Rétroaction Plante-Sol et Dynamique Temporelle du Rapport Diversité Végétale – Productivité

Différences Courantes entre Espèces de Végétaux Subissant des Rétroactions Plante-Sol Positives et Négatives. Par espèces à rétroaction positive ou négative, nous entendons espèces à rétroaction plante-sol conspécifique.  

La rétroaction plante-sol (RPS) et les rapports diversité-productivité représentent d’importants domaines d’étude des forces motrices et des conséquences des changements dans la biodiversité des végétaux. Alors que les études suggèrent que des relations positives diversité-productivité peuvent s’expliquer par les variations de RPS dans diverses communautés de végétaux, des questions clés sur leur relations temporelles subsistent. Ici, nous discutons trois processus représentant la force motrice du changement de PSF au fil du temps dans diverses communautés de végétaux, ainsi que leurs effets sur la dynamique temporelle des relations diversité-productivité : redistribution spatiale et changements dans la dominance respective des différentes espèces de végétaux ; des glissements des caractères phénotypes des végétaux ; ainsi que ceux relatifs à la dilution des pathogènes du sol et à l’augmentation des relations mutualistes du sol. Le démêlage de ces processus lors d’expériences visant à décrypter la diversité végétale permettra d’apporter de nouveaux éclairages sur la manière dont s’opèrent les changements dans les rapports diversité-productivité des plantes au fil du temps. Maldhav P.Takur, et al, dans Trends in Ecology and Evolution, publication en ligne en avant-première, 20 avril 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 27 avril 2021

#thelancet #enune #èrenouvelle #immunisation 2021 : début d’une ère nouvelle de l’immunisation ?

Garçon recevant un vaccin. Copyright : Hereward Holland/Reuters

Alors que le monde est résolument axé vers l’efficacité, les événements indésirables, les accords de licence, le déploiement massif de vaccins contre la COVID-19, les interruptions, ainsi que les obstacles aux immunisations en routine au cours de la pandémie ont beaucoup moins retenu l’attention. La « Semaine Mondiale de l’Immunisation » (24 avril 2021-20 avril 2021) offre l’opportunité de refléter sur l’état en matière d’efforts d’immunisation contre les maladies évitables par la vaccination, comment la pandémie de COVID-19 a affecté le progrès, et quelles leçons peuvent accélérer les efforts de prévention des maladies par immunisation.

Le Calendrier d’Immunisation 2030 (IA2030) est lancé officiellement depuis le 26 avril. Ce calendrier fournit une nouvelle vision globale et stratégique des vaccins à l’horizon de la prochaine décennie, il fait suite au Plan d’Action Globale de Vaccination (2011-2020). Avant l’émergence de la pandémie, le progrès en matière de couverture vaccinale s’était déjà assoupi entre 2010 et 2019. Par exemple, selon les données de l’OMS et de l’UNICEF, les taux globaux d’immunisation par administration de la première dose de vaccin contre la rougeole était de 84-85%. Le Plan d’Action Globale de Vaccination était important ; du fait que cela permettait de réunir des partenaires et d’élargir la couverture vaccinale en incluant des vaccins plus récents, comme ceux contre le rotavirus et l’hépatite B. Cependant, la conclusion de l’évaluation de l’OMS était que ledit plan d’action n’avait pas permis de faire de progrès en matière de lutte contre les inégalités d’accès aux vaccins; et que cette campagne n’avait eu qu’un succès mitigé en matière d’influence sur les actions nationales particulières à approche descendantes. Editorial, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 24 avril 2021

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 23 avril 2021

#Cell #autophagie #protéomeneuronalmétastable #chaperonne L’Autophagie médiée par les chaperonnes empêche l’effondrement du protéome neuronal métastable

CMA FONCTIONNELLE versus CMA NON FONCTIONNELLE
CMA substrate protein = Protéine substrat de la CMA
Gain of toxic function = Gain de toxicité
Loss of proteostasis = Perte de protéostasie
Proteostasis maintenance = Maintien de la protéostasie
 Defense against proteotoxicity = Défense contre la protéotoxicité
Brain pathology = Pathologie cérébrale
CMA activation = Activation de la CMA
Loss of protein function = Perte de fonctionnalité d'une protéine


On attribue aux composantes présidant à la dysfonction du réseau de protéostasie (homéostasie protéique cellulaire) dans le vieillissement, ainsi qu’à la diminution du contrôle de qualité des protéines neuronales, la capacité de provoquer la neurodégénérescence. Ici, nous poursuivons des investigations sur le rôle de l’autophagie médiée par les chaperonnes (CMA), connue pour son rôle dans la dégradation des protéines liée à la neurodégénérescence dans le cadre de protéostasie neuronale. A l’aide de modèles de souris dotés d’un système de blocage systémique de la CMA spécifique aux neurones, nous démontrons que la perte de la CMA neuronale conduit à une altération des fonctions neuronales, des changements sélectifs du protéome neuronal métastable, ainsi qu’une protéotoxicité ; tout ce qui précède étant caractéristique d’un vieillissement du cerveau. Par destruction expérimentale de la CMA chez un modèle de souris atteinte de la maladie d’Alzheimer (AD) provoque les mêmes effets synergiques sur le protéome à risque, (…), augmentant ce faisant la vulnérabilité aux maladies neuronales et accélérant la progression de la maladie. Inversement, l’amplification de la CMA par des moyens chimiques fait régresser la pathologie dans deux modèles expérimentaux de souris atteinte d’AD. Nous en concluons qu’une CMA fonctionnelle essentielle à la protéostasie neuronale par le maintien d’un échantillon de protéome à risque plus élevé de repliement erratique que protéome pris dans son ensemble, d’une manière générale. Mathieu Bourdenx, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 22 avril 2021 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ