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lundi 14 juin 2021

#trendsinendocrinologyandmetabolism #interactionsneurovasculaires #modèleinvitro Lien neurovasculaire périphérique : panorama des interactions et modèles in vitro

Illustrations du réseau de vaisseaux (A) et de nerfs (B) dessinées par André Vésale, un anatomiste et médecin flamand du XVIe siècle. (C) Exemple de vaisseaux (rouge) et de nerfs (vert) suivant un chemin similaire. (D) Illustration des vasa nervorum, montrant comment les vaisseaux recouvrent les nerfs périphériques. (a–c) ont été extraits de Carmeliet et al. (2005) et (d) de Mizisin et al. (2011) (…).


Les nerfs et les vaisseaux sanguins (VS) établissent de vastes réseaux arborisés pour innerver les tissus et fournir de l'oxygène/un soutien métabolique. Les signaux de développement dirigent la formation de ces schémas complexes et souvent superposés, qui reflètent des interactions étroites au sein du système neurovasculaire périphérique. Outre la dépendance mutuelle pour survivre et fonctionner, les nerfs et les VS partagent plusieurs récepteurs et ligands, ainsi que des principes de différenciation, de croissance et d'orientation. Les interactions neurovasculaires (NV) sont maintenues à l'âge adulte et sont essentielles à certains mécanismes de régénération, comme la cicatrisation des plaies. Dans des situations pathologiques (par exemple, diabète sucré de type 2), le système NV peut être gravement perturbé et devenir dysfonctionnel. La croissance neuronale et la vascularisation indésirables sont également associées à la progression de certaines pathologies, telles que le cancer et l'endométriose. Dans cette revue, nous décrivons les interactions NV fondamentales dans le développement, en soulignant les similitudes entre les réseaux et les mécanismes de câblage. Nous décrivons également la contribution NV aux processus régénératifs et aux dysfonctionnements pathologiques potentiels. Enfin, nous donnons un aperçu des modèles in vitro actuels utilisés pour reproduire et étudier l'écosystème NV, en abordant les limites actuelles et les perspectives futures. Alfonso Malheiro, et al, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 11 juin 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

vendredi 11 juin 2021

#Cell #transcriptomiquespatiale #Seq-Scope #Illumina Examen microscopique de la transcriptomique spatiale à l'aide de Seq-Scope

Subcellular Transcriptome = Transcriptome Subcellulaire
Single Cell Transcriptome (Liver) = Transcriptome de Cellule Unique (Foie)
Illumina Flow Cell = Flux Cellulaire IlluminaFrozen Tissue Section = Section de Tissu Congelé
Histological Transcriptome (Colon) = Transcriptome Histologique (Colon)



Les technologies de codes-barres spatiaux ont le potentiel de révéler les détails histologiques des profils transcriptomiques ; cependant, ils sont actuellement limités par leur faible résolution. Nous décrivons ici la méthode Seq-Scope, une technique d’attribution de code-barres de macromolécules biologiques sur le plan spatial avec une résolution comparable à un microscope optique. Seq-Scope est basé sur une amplification en phase solide d'oligonucléotides monomoléculaires codés au hasard à l'aide d'une plate-forme de séquençage Illumina. Les grappes résultantes annotées avec des coordonnées spatiales sont traitées pour exposer la fraction de capture d'ARN. Ces clusters à code-barres de capture d'ARN définissent les pixels de Seq-Scope qui sont distants de ∼0,5 à 0,8 μm les uns des autres. À partir de coupes de tissus, Seq-Scope visualise l'hétérogénéité spatiale du transcriptome à plusieurs échelles histologiques, y compris la zonation des tissus selon les axes centre organe-veine porte (foie), crypte-base (côlon) et inflammation-fibrose (foie lésé), les composants cellulaires, y compris les types cellulaires uniques et leurs sous-types, ainsi que les architectures subcellulaires du noyau et du cytoplasme. La technique Seq-Scope est rapide, simple, précis et facile à mettre en œuvre et rend l'analyse spatiale unicellulaire accessible à un large groupe de chercheurs biomédicaux. Edward M. Courchaine, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 10 juin 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

jeudi 10 juin 2021

#Cell #LRRK2 Analyse structurale de la protéine LRRK2 humaine complète

Structure de la protéine LRRK2 inactive
ARM, ANK, LRR, ROC, COR, KIN, WD40 sont les domaines constituant la protéine LRRK2

 

Des mutations de la kinase à séquence répétée riche en leucine 2 (LRRK2) sont couramment impliquées dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson (MP) familiale et sporadique. La protéine LRRK2 régule les processus cellulaires critiques au niveau des organites membraneuses et forme des filaments pathogènes à base de microtubules, mais la base moléculaire sous-jacente à ces rôles biologiques de la protéine LRRK2 reste largement énigmatique. Ici, nous avons déterminé les structures à haute résolution de la protéine LRRK2 humaine pleine longueur, révélant son architecture et les éléments clés d'échafaudage interdomaine pour rationaliser les mutations causant la maladie. Le domaine kinase de la protéine LRRK2 est capturé dans un état inactif, une conformation également adoptée par la mutation associée à la forme la plus courante de la MP, la mutation LRRK2G2019S. Cette conformation sert de cadre pour la conception guidée par la structure d'inhibiteurs spécifiques à la conformation. Nous avons en outre déterminé la structure des dimères de la protéine LRRK2 contrôlée par le domaine COR de LRRK2 et constaté que des mutations ponctuelles à l'interface dimère abolissaient la filamentation pathogène dans les cellules. Dans l'ensemble, notre étude fournit des informations mécanistiques sur les rôles physiologiques et pathologiques de la protéine LRRK2 et établit un modèle structurel pour une future intervention thérapeutique dans la MP. Alexander Myasnikov, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 8 juin 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

mercredi 9 juin 2021

#thelancet #COVID-19 #vaccins #épidémiologie #géopolitique #médecinehumanitaire L'épidémiologie, et non la géopolitique, devrait guider les dons de vaccins COVID-19

Représentation de ce que devrait être la campagne de vaccination contre la COVID-19: à l'échelle de la planète toute entière, sans distinction aucune; ni politique, ni géographique TEK IMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY

 

Alors que les approvisionnements en vaccins COVID-19 passent de la rareté à l'abondance dans les pays à revenu élevé, comme le Canada, l'UE, les États-Unis et le Royaume-Uni; se tient le sommet du Groupe des Sept (G7) à Cornwall, Royaume-Uni les 11-13 juin 2021. C'est le moment où les dirigeants de ces pays doivent tenir leurs promesses d'envoyer les surplus de vaccins COVID-19 dans les nombreux autres pays où les doses restent rares.

Les dons de vaccins ne sont pas la seule solution au fossé qui s'est creusé entre les pays avec et sans doses suffisantes de vaccins COVID-19. Pourtant, le nombre potentiel de doses de vaccin excédentaires achetées par les pays du G7 est susceptible de se chiffrer en centaines de millions ou plus. Les fabricants de vaccins basés dans ces pays ont également proposé de vendre plus d'un milliard de doses au prix coûtant pour une utilisation à faible -pays à revenu intermédiaire et à revenu intermédiaire (PRFI) en 2021, que les gouvernements du G7 pourraient acheter et donner. Ces approvisionnements sont suffisamment importants pour répondre aux demandes de vaccins à court terme tandis que des investissements sont réalisés dans le transfert de technologie vers les PRFI et dans l'intensification de la fabrication mondiale capacité de vaccins et d'intrants vaccinaux pour répondre au SRAS-CoV-2 et aux futures menaces pandémiques. (…) . Thomas J Bollyky, Christopher J L Murray, Robert C Reiner Jr, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 8 juin 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Préparation post : NZ

mardi 8 juin 2021

#trendsinecologyandevolution #productionanimale #herbivoresauvage Concilier production animale et conservation des herbivores sauvages : défis et opportunités

Competition and/or disease transmission = Compétition et/ou propagation des maladies
Migratory behavior = Comportement migratoire
Husbandry practices = Pratiques d'élevage
Trophic interactions = Interactions trophiques
Importance relative de tous les défis présentés dans cette étude pour chacune des quatre études de cas : conservation du guanaco (Lama guanicoe) et production ovine en Patagonie chilienne (...); conservation de la bernache nonnette du Groenland (Branta leucopsis) et production animale en Écosse (...); la conservation des herbivores sauvages et la production de chèvres cachemire en Mongolie (...) ; et la conservation et l'élevage de buffles d'Afrique (Syncerus caffer) dans le nord du Botswana (...). Les couleurs gris foncé, gris clair et blanc ivoire représentent respectivement une importance relative élevée, moyenne et faible évaluée qualitativement.



Accroître la sécurité alimentaire et prévenir une nouvelle perte de biodiversité sont deux des défis les plus urgents de l'humanité. Pourtant, les efforts pour relever ces défis conduisent souvent à des situations de conflit entre les intérêts de la production agricole et ceux de la conservation de la biodiversité. Ici, nous nous concentrons sur les conflits entre la production animale et la conservation des herbivores sauvages, qui ont reçu peu d'attention dans la littérature scientifique. Nous identifions quatre défis socio-écologiques clés sous-jacents à ces conflits, que nous illustrons à l'aide d'une série d'études de cas. Nous soutenons que relever ces défis nécessitera la mise en œuvre d'approches de cogestion qui favorisent la participation des parties prenantes concernées dans les processus de surveillance écologique, d'évaluation d'impact, de prise de décision et de partage actif des connaissances. R.A. Pozo, et al, dans Trends in Ecology & Evolution, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

lundi 7 juin 2021

#thelancet #exclusif #adénocarcinomedelestomac #nivolumab #chimiothérapie Nivolumab plus chimiothérapie de première intention versus chimiothérapie seule dans l'adénocarcinome avancé de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'œsophage (CheckMate 649) : un essai de phase 3 randomisé en ouvert

L'adénocarcinome est une tumeur maligne développée aux dépens d'un épithélium glandulaire.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Ad%C3%A9nocarcinome

La chimiothérapie de première ligne pour l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne avancé ou métastatique avec récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatif a une survie globale (SG) médiane inférieure à 1 an. Notre objectif était d'évaluer les thérapies de première intention à base d'inhibiteurs de la mort cellulaire programmée (PD)-1 dans l'adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien et œsophagien. Nous rapportons les premiers résultats de nivolumab plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule.

Dans cet essai de phase 3, multicentrique, randomisé, ouvert (CheckMate 649), nous avons recruté des adultes (≥ 18 ans) atteints d'un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien ou de la jonction gastro-œsophagienne non traité auparavant, non résécable, indépendamment de l’expression du PD-ligand 1 (PD-L1) dans 175 hôpitaux et centres de cancérologie dans 29 pays. Les patients ont été randomisés (1:1:1 alors que les trois groupes étaient ouverts) via une technologie de réponse Web interactive (taille de blocs de six) au nivolumab (360 mg toutes les 3 semaines ou 240 mg toutes les 2 semaines) plus chimiothérapie (capécitabine et oxaliplatine toutes les 3 semaines ou leucovorine, fluorouracile et oxaliplatine toutes les 2 semaines), nivolumab plus ipilimumab, ou chimiothérapie seule. Les critères d'évaluation principaux pour nivolumab plus chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule étaient la SG ou la survie sans progression (SSP) par une revue centrale indépendante en aveugle, chez les patients dont les tumeurs avaient un score positif combiné (SPC) PD-L1 de cinq ou plus. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement assigné.

Du 27 mars 2017 au 24 avril 2019, sur 2687 patients évalués pour l'éligibilité, nous avons simultanément assigné au hasard 1581 patients au traitement (nivolumab plus chimiothérapie [n=789, 50%] ou chimiothérapie seule [n=792, 50%] ). Le suivi médian de la SG était de 13,1 mois (Intervalle Interquartile [IQR 6,7–19,1]) pour le nivolumab plus chimiothérapie et de 11,1 mois (5,8–16,1) pour la chimiothérapie seule. Nivolumab plus chimiothérapie a entraîné des améliorations significatives de la SG (hazard ratio [HR] 0,71 ; Intervalle de Confiance [IC] 98,4% 0,59-0,86] ; p<0,0001) et de la SSP (HR 0,68 ; [IC] 98 % 0,56-0,81] ; p<0,0001) versus chimiothérapie seule chez les patients avec un SPC PD-L1 de cinq ou plus (suivi minimum de 12,1 mois). Des résultats supplémentaires ont montré une amélioration significative de la SG, ainsi qu'un bénéfice de la SSP, chez les patients avec un SPC PD-L1 d'un ou plusieurs et tous les patients randomisés. Parmi tous les patients traités, 462 (59 %) des 782 patients du groupe nivolumab plus chimiothérapie et 341 (44 %) des 767 patients du groupe chimiothérapie seule ont présenté des événements indésirables liés au traitement de grade 3 à 4. Les événements indésirables liés au traitement, quel que soit le grade, les plus courants (≥ 25 %) étaient des nausées, des diarrhées et une neuropathie périphérique dans les deux groupes. 16 (2 %) décès dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie et quatre (1 %) décès dans le groupe chimiothérapie seule ont été considérés comme liés au traitement. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Le nivolumab est le premier inhibiteur de PD-1 à présenter une SG supérieure, ainsi qu'un bénéfice de SSP et un profil de sécurité acceptable, en association avec une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule chez des patients non préalablement traités présentant un adénocarcinome gastrique, gastro-œsophagien avancé ou un adénocarcinome œsophagien avancé. Nivolumab plus chimiothérapie représente un nouveau traitement standard de première intention pour ces patients. Yelena Y Janjiigian, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 juin 2021

Financement : Bristol Myers Squibb, en collaboration avec Ono Pharmaceutical.

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

vendredi 4 juin 2021

#thelancet #rectocolitehémorragique #filgotinib Filgotinib comme traitement d'induction et d'entretien de la rectocolite hémorragique (SELECTION) : un essai de phase 2b/3 en double aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo

 

Image endoscopique d'une partie des intestins (côlon sigmoïde) atteinte de rectocolite hémorragique. La muqueuse colique est sanguinolente et déchirée par endroits.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Rectocolite_h%C3%A9morragique

La prévalence mondiale de la rectocolite hémorragique est en augmentation régulière, et l'induction et le maintien de la rémission sont un objectif thérapeutique crucial. Nous avons évalué l'efficacité et l'innocuité du filgotinib, un inhibiteur préférentiel oral de Janus kinase 1 administré une fois par jour, pour le traitement de la colite ulcéreuse. 

Cet essai de phase 2b/3, en double aveugle, randomisé, contrôlé contre placebo comprenant deux études d'induction et une étude de maintien a été réalisé dans 341 centres d'études situés dans 40 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 à 75 ans, atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère depuis au moins 6 mois avant le recrutement (étude d'induction A : réponse clinique inadéquate, perte de réponse ou intolérance aux corticoïdes ou aux immunosuppresseurs, aucun traitement préalable aux antagonistes du facteur de nécrose tumorale [TNF] et au vedolizumab [aucun traitement biologique préalable] ; étude d'induction B : réponse clinique inadéquate, perte de réponse ou intolérance à tout antagoniste du TNF ou vedolizumab, aucune prise d'antagoniste du TNF ou de vedolizumab dans les 8 semaines précédant le dépistage [par des techniques de biologie]). Les patients ont été répartis au hasard dans un rapport 2:2:1 pour recevoir 200 mg de filgotinib per os, 100 mg de filgotinib ou un placebo une fois par jour pendant 11 semaines. Les patients qui présentaient une rémission clinique ou une réponse au Score selon l’échelle de la Clinique Mayo à la semaine 10 dans l'une ou l'autre des études d'induction ont été intégrés à l'étude de maintien. Les patients ayant reçu le filgotinib d'induction ont été re-randomisés 2:1 pour continuer leur traitement d'induction par filgotinib ou pour recevoir un placebo. Les patients qui ont reçu un placebo d'induction ont continué à recevoir le placebo. Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique selon les sous-scores Mayo endoscopique, de saignement rectal et de fréquence des selles aux semaines 10 et 58. Pour les études d'induction, l'efficacité a été évaluée chez tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude ou un placebo. Pour l'étude de maintien, l'efficacité a été évaluée chez tous les patients randomisés dans l’un ou l’autre des groupes de traitement au filgotinib dans les études d'induction, qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l'étude ou un placebo dans l'étude de maitien. Les patients qui avaient reçu un placebo tout au long de l'étude d'induction et d'entretien n'étaient pas inclus dans l'ensemble d'analyses complet pour l'étude de maintien. L'innocuité a été évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l'étude ou du placebo dans chaque étude.

Entre le 14 novembre 2016 et le 31 mars 2020, nous avons examiné l'éligibilité de 2040 patients. 659 patients inclus dans l'étude d'induction A ont été randomisés pour recevoir 100 mg de filgotinib (n=277), 200 mg de filgotinib (n=245) ou un placebo (n=137). 689 patients inclus dans l'étude d'induction B ont été randomisés pour recevoir 100 mg de filgotinib (n=285), 200 mg de filgotinib (n=262) ou un placebo (n=142). 34 patients de l'étude d'induction A et 54 patients de l'étude d'induction B ont interrompu leur prise de médicament à l'étude avant la semaine 10. Après évaluation de l'efficacité à la semaine 10, 664 patients sont entrés dans l'étude d'entretien (391 de l'étude d'induction A, 273 de l'étude d'induction B). 93 patients ont continué à recevoir le placebo. 270 patients ayant reçu 100 mg de filgotinib dans l'étude d'induction ont été randomisés pour recevoir 100 mg de filgotinib (n=179) ou un placebo (n=91). 301 patients ayant reçu 200 mg de filgotinib dans l'étude d'induction ont été randomisés pour recevoir 200 mg de filgotinib (n=202) ou un placebo (n=99). 263 patients ont interrompu leur prise de traitement dans l'étude d'entretien. À la semaine 10 ; une plus grande proportion de patients ayant reçu 200 mg de filgotinib ont présenté une rémission clinique que ceux ayant reçu un placebo (étude d'induction A 26,1 % vs 15,3 %, différence 10,8 % ; Intervalle de Confiance [IC] 95 % 2,1–19,5 , p=0·0157 ; étude d'induction B 11,5 % contre 4,2 %, 7,2 % ; 1,6–12,8, p=0,0103). À la semaine 58, 37,2 % des patients ayant reçu 200 mg de filgotinib ont présenté une rémission clinique contre 11,2 % dans le groupe placebo respectif (différence 26,0 %, IC 95 % 16,0–35,9 ; p<0,0001 ). La rémission clinique n'était pas significativement différente entre le filgotinib 100 mg et le placebo à la semaine 10, mais était significative à la semaine 58 (23,8% vs 13,5%, 10,4% ; 0,0–20,7, p=0,0420). L'incidence des événements indésirables graves et des événements indésirables retenus pour évaluation était similaire entre les groupes de traitement. Dans les études d'induction, des événements indésirables graves sont survenus chez 28 (5,0%) des 562 patients ayant reçu du filgotinib 100 mg, 22 (4,3%) des 507 patients ayant reçu du filgotinib 200 mg et 13 (4,7%) des 279 patients ayant reçu un placebo. Dans l'étude de maintien, des événements indésirables graves ont été rapportés chez huit (4,5%) des 179 patients ayant reçu du filgotinib 100 mg, sept (7,7%) des 91 patients dans le groupe placebo respectivement, neuf (4,5%) des 202 patients dans le groupe filgotinib 200 mg, et aucun patient dans le groupe placebo respectivement. Aucun décès n'a été signalé au cours de l'une ou l'autre des études d'induction. Deux patients sont décédés au cours de l'étude d'entretien ; aucun de ces décès n'était lié au traitement.

Le filgotinib 200 mg a été bien toléré et efficace pour induire et maintenir une rémission clinique par rapport au placebo chez les patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère. Prof Brian G Feagan, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 3 juin 2021

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ