Total des pages vues

vendredi 19 février 2021

#thelancetoncology #mélanome #ADNct #dabrafenib #trametinib #ADN tumoral circulant chez des patients atteints de mélanome avancé traités par dabrafenib ou dabrafenib + trametinib : étude de validation clinique

 

Mélanome du cerveau (Archive militaires US)
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/M%C3%A9lanome#

Le mélanome manque de biomarqueurs sanguins validés pour le suivi et la prédiction de l’efficacité des traitements. L’ADN libre tumoral circulant (ADNct) est un biomarqueur prometteur ; diverses méthodes de détection ont été utilisées, toutefois, à ce jour, aucune étude de grande ampleur n’a porté sur l’association entre changements en ADNct et survie après traitement aux inhibiteurs de BRAF, MEK, ou BRAF + MEK. Notre but était d’évaluer si les concentrations en ADNct et la cinétique pouvaient être prédictifs pour la survie.

Dans cette étude d’évaluation clinique, nous avons réalisé des tests validés à l’aide de la technique PCR digitale à gouttelettes individuelles pour la mesure du ADNct BRAFV600-mutant sur des échantillons de plasma de patients âgés de 18 ans avant traitement et après traitement, recrutés dans deux essais cliniques, avant traitement et pendant traitement. COMBI-d est une étude de phase 3 randomisée réalisée en double-aveugle d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib versus dabrafenib + placebo chez des patients atteints de mélanome métastatique non résecable positif pour la mutation BRAFV600 n’ayant pas reçu de traitement au préalable. Les patients présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. COMBI-MB est une étude ouverte et non randomisée de phase 2 d’évaluation de l’administration de dabrafenib + trametinib chez des patients atteints de mélanome métastatique avec présence de métastases cérébrales, positif pour la mutation BRAFV600. Les patients de la cohorte A de COMBI-MB présentaient des métastases asymtomatiques, n’avaient pas reçu de traitement local ciblant le cerveau, et présentaient un statut de rendement ECOG de 0 ou 1. L’analyse de biomarqueurs était un critère d’évaluation spécifié à l’avance commun aux deux essais et appliqué dans la population en intention de traiter de COMBI-d et COMBI-MB. Nous avons poursuivi des investigations sur l’association entre le nombre de copies de génome mutant (à la ligne de base et à la semaine 4) et les critères d’efficacité (survie sans progression, survie globale, et meilleure réponse globale). Nous avons utilisé les modèles de régression de Cox, les représentations graphiques de Kaplan-Meier, ainsi que des tests log-rang pour explorer l’association des concentrations en ADNct avec la survie sans progression et la survie globale. L’effet de variables pronostiques additionnelles comme le lactate déhydrogénase était aussi sujet à investigation en plus du nombre de copies de génome mutant.

Dans l’essai COMBI-d, des échantillons de plasma pris avant traitement étaient disponibles chez 345 (82%) patients sur 423 avant traitement et chez 224 (53%) patients sur 423 pendant le traitement (semaine 4). Dans la cohorte A de COMBI-MB, les échantillons pris avant traitement et pris pendant traitement étaient disponibles chez 38 (50%) patients sur 76 présentant un mélanome métastatique intracranien et extracranien. De l'ADNct était détecté dans des échantillons de plasma pris chez 320 (93%) patients sur 345 (COMBI-d) et 34 (89%) patients sur 38 (COMBI-MB). Lorsque prise en considération comme variable continue, une concentration en ADNct positif pour la mutation BRAFV600 élevée était associée à une moins bonne survie globale (hazard ratio [HR] 1.13 [Intervalle de Confiance -IC- 95% 1.09-1.18], p<0.0001 par analyse multivariée, indépendante du groupe de traitement et des concentrations en lactate déshydrogénase à la ligne de base (1.08 [1.03-1.13], p=0.0020) dans l’essai COMBI-d. Une valeur seuil de concentration en ADNct de 64 copies par mL de plasma était appliqué pour stratifier les patients recrutés dans l’essai COMBI-d , qu’il s’agisse de patients recrutés à haut risque ou à faible risque s’agissant des pronostics de survie (HR 1.74 [IC 95% 1.37-2.21], p<0.0001 pour la survie sans progression ; 2.23 [1.73-2.87], p<0.0001 pour la survie globale) ; cette valeur seuil était validée pour la cohorte COMBI-MB (3.20 [1.39-7.34], p=0.047 pour la survie sans progression ; 2.94 [1.18-7.32], p=0.016 pour la survie globale). Dans l’essai COMBI-d, un niveau de ADNct indétectable à 4 semaines était associé à une survie sans progression et une survie globale prolongées, plus particulièrement chez les patients présentant des concentrations élevées en lactate déshydogénase (HR 1.99 [IC 95% 1.08-3.64], p=0.027 pour la survie sans progression ; 2.38 [1.24-4.54], p=0.0089 pour la survie globale).

Les mesures d'ADNct BRAFV600-mutant réalisées avant traitement et au cours du traitement pourraient servir de biomarqueur indépendant, prédictif de l’issue clinique chez les patients bénéficiant d’une thérapie ciblée. Mahrukh M Syeda, MS, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 12 février 2021

Financement : Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ


vendredi 12 février 2021

#thelancet #exclusif #[177Lu]Lu-PSMA-617 #cabazitaxel #cancerdelaprostate [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (TheraP) : un essai de phase 2 randomisé, ouvert

 

Examen de tomodensitométrie d'un cancer de la prostate chez un homme de 73 ans.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/File:CT_of_prostate_cancer.jpg

Le Lutenium-177 [177Lu]Lu-PSMA-617 est une petite molécule radiomarquée émettant des radiations ß vers les cellules exprimant l’antigène prostatique spécifique (PSA) , avec une activité et une spécificité chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Notre but était de comparer [177Lu]Lu-PSMA-617 au cabazitaxel chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Nous avons réalisé cet essai multicentrique ouvert de phase 2 dans 11 centres situés en Australie. Nous avons recruté des hommes atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, pour qui le cabazitaxel était considéré comme le traitement standard à prescrire. Les participants à cet essai devaient présenter des fonctions rénales et hépatiques ainsi qu’un profil hématologique adéquats, et un statut de rendement ECOG (Eastern Coperative Oncology Group) de 0-2. Pouvaient être inclus les patients ayant déjà suivi un traitement ciblant les récepteurs aux androgènes. Les hommes ont été soumis à des examens d’imagerie au gallium-68 [68Ga]Ga-PSMA-11 et au 2-fluor-18[18F]fluoro-2-desoxy-D-glucose (FDG). L’éligibilité aux examens d’imagerie par TPE (Tomographie par Emission de Positons) pour cet essai était conditionnée par une maladie positive au PSA, et aucun site de métastatisation aux résultats discordants pour ce qui est de leur caractère positif à l’examen au FDG. Les hommes ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir [177Lu]Lu-PSMA-617 (de 6.0 à 8.5 GBq par voie intraveineuse toutes les 6 semaines, sur une durée de 6 cycles de 6 semaines au plus) ou le cabazitaxel (20 mg / m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines sur une période de 10 cycles de 3 semaines au plus). Le critère d’évaluation principal était la réponse en termes de taux de PSA, défini par une réduction des taux d’au moins 50% par rapport à la ligne de base.

Du 6 février 2018 au 3 septembre 2019, nous avons examiné 291 hommes, dont 200 étaient éligibles pour subir des examens d’imagerie TEP. 98 hommes (99%) sur les 99 randomisés pour recevoir le  [177Lu]Lu-PSMA-617 versus 85 (84%) sur les 101 randomisés pour recevoir le cabazitaxel ont reçu le traitement qui leur était assigné. Les réponses PSA étaient plus fréquentes chez les hommes appartenant au groupe  [177Lu]Lu-PSMA-617 en comparaison des réponses PSA des hommes appartenant au groupe cabazitaxel (65 versus 37 réponses PSA ; 66% versus 37% dans la population en intention de traiter ; différence = 29% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 16-42 ; p<0.0001) ; et 66% versus 44% par traitement reçu ; différence = 23% [9-37] ; p=0.0016). Les événements indésirables de grade 3-4 sont survenus chez 32 (33%) hommes sur 98 du groupe [177Lu]Lu-PSMA-617 versus 45 (53%) hommes sur 85 du groupe cabazitaxel. Aucun décès n’a été imputable au [177Lu]Lu-PSMA-617.

[177Lu]Lu-PSMA-617 produit une réponse PSA significativement plus élevée versus cabazitaxel chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; avec des événements indésirables de grade 3 ou 4 en moins grand nombre.  [177Lu]Lu-PSMA-617 représente ainsi une nouvelle classe thérapeutique efficace et une potentielle alternative au cabazitaxel. Prof Michael S Hofman, MBBS, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 11 février 2021.

Financement : Prostate Cancer Foundation of Australia, Endocyte (société du groupe Novartis), Australian Nuclear Science and Technology Organization, Movember, The Distinguished Gentleman's Ride, It's a Bloke Thing, and CAN4CANCER.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ


jeudi 11 février 2021

#trendsinpharmacologicalsciences #maladiesrares #reconversiondesmédicaments Maladies Rares et Reconversion des Médicaments

Avantages liés à la Reconversion des Médicaments en comparaison du Développement Classique de Médicaments Orphelins. Il est avéré que la reconversion de médicaments augmente les taux de réussite, diminue les coûts de développement, et donc réduit les risques globaux de développement en comparaison des coûts de développement traditionnel de médicament. Les candidats médicament de reconversion ont déjà prouvé leur innocuité dans les modèles précliniques, au moins dans des stades précoces chez l’homme, et donc moins sujets aux échecs du point de vue de la sécurité dans des essais cliniques d’efficacité réalisés par la suite. Souvent, la dernière étape à franchir est celle de la confirmation de l’efficacité pour des indications nouvelles, au niveau préclinique et clinique. Ainsi la reconversion des médicaments est une alternative importante aux médicaments orphelins, plus spécialement dans le cadre de maladies rares. 



On dénombre aujourd’hui 7 000 maladies rares identifiées comme telles, affectant dans leur ensemble 10% de la population. Cependant, il n’existe des options de traitements que pour 5% à 6% de toutes les maladies rares ; soulignant ce faisant l’immensité des besoins non satisfaits en termes de développement de médicaments nouveaux. Le processus de reconversion des médicaments pour de nouvelles indications, en comparaison du développement de nouveaux médicaments orphelins, représente à la fois un gain de temps et une méthode rentable en termes de coûts ; avec pour résultats des taux de réussite plus élevés conduisant à une diminution drastique des risques liés au développement de médicament contre des maladies rares. Bien que la reconversion des médicaments ne date pas d’aujourd’hui, des stratégies nouvelles ont été développées au cours des récentes années dans le but de la réaliser d’une manière plus systématique et plus rationnelle. Ici, nous passons en revue les méthodologies applicables pour le développement de médicaments pour le traitement de maladies rares. Helen I. Roessler, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 6 février 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 9 février 2021

#trendsinendocrinologyandmetabolism #coupdeprojecteur #mitochondries #voyagespatial Vos Mitochondries Sont-Elles Prêtes pour un Voyage dans l’Espace ?

 

Synopsis des Processus Moléculaires Affectant la Physiologie Mitochondriale et les Conséquences Somatiques sur la Santé Reliées. L’exposition à de faibles doses de radiation et à la microgravité semble être propre à induire des altérations du génome mitochondrial qui sont responsables du découplage de la diaphonie génome nucléaire et génome mitochondrial, la surproduction de motifs moléculaires liés aux dommages causés au génome (DAMPs), ainsi que des modifications du métabolisme du NAD, résultant en des effets somatiques en aval, reflétant un processus de vieillissement systémique précoce, même si transitoire. Abréviations : IFN, interferon ; ISR, réponse intégrée au stress ; mtDNA, ADN mitochondrial ; OXPHOS, phosphorylation oxydative ; ROS, dérivés réactifs de l’oxygène ; UPRmt, réponse protéique non pliée mitochondriale


Anticipant de longs voyages spatiaux, da Silveira et al, ont réalisé des analyses pan-génomiques sur des échantillons prélevés chez des astronautes, des souris, et des cellules au cours de vols spatiaux. Les résultats révèlent des dysfonctions mitochondriales majeures, responsables d’altérations métaboliques, du système immunitaire et du rythme circadien ; ces derniers devraient accélérer l’évaluation de contremesures visant à réduire les risques encourus lors de futures odyssées spatiales, plus spécialement celles destinées à atteindre la planète Mars. Salim Khiati, Dominique Bonneau, Guy Laenners, dans Trends in Endocrinology & Metabolism, publication en ligne en avant-première, 5 février 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ


lundi 8 février 2021

#Cell #règne #champignon #microbioteintestinal #anticorps #IgG Le microbiote intestinal humain module l’immunité par l’induction d’anticorps IgG antifongiques

Human Gut Micybiota = Mycobiome Intestinal Humain
Host protection by α-Candida IgG during Immunodepression = Protection de l'hôte par les IgG anti-Candida
Spleen = Rate
Gut mycobiota dependent systemic α-Fungal IgG pool = Pool d'IgG anti-Fongique systémique dépendant du mycobiome intestinal 

 

Les anticorps sont médiateurs de l’immunité naturelle et de l’immunité induite par la vaccination contre les pathogènes viraux et bactériens, alors que les champignons représentent un règne étendu d’espèces pathogènes contre lesquelles aucun vaccin ni anticorps neutralisant ne sont cliniquement disponibles. Ici, nous explorons, à l’aide d’une approche de profilage d’anticorps dans les multiples règnes du vivant (multiKAP), les répertoires d’anticorps humains contre les champignons commensaux des intestins (mycobiome). Nous identifions des espèces ciblées préférentiellement par les anticorps systémiques chez les humains, avec Candica albicans comme inducteur majeur des immunoglobulines antifongiques G (IgG). La colonisation fongique de l’intestin induit l’expansion de lymphocytes B dépendante d’un centre germinatif dans les tissus lymphoïdes extra-intestinaux ; elle génère des anticorps systémiques qui confèrent une protection contre les infections à C. albicans et à C. auris. La production d’IgG antifongiques dépend d’un régulateur de l’immunité innée CARD9 et des macrophages CARD9+CX3CR1. Chez les sujets atteints de candidose invasive, les mutations perte de fonction chez CARD9 sont associées à une altération des réponses IgG antifongiques. Ces résultats révèlent le rôle important des champignons commensaux intestinaux dans le modelage du répertoire d’anticorps humains par lintermédiaire d’IgG antifongiques protecteurs de l’hôte. Itai Doron, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 5 février 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 5 février 2021

#Cell #poisson-zèbre #squelette Potentiel de développement latent de structures squelettiques similaires à un membre chez le poisson-zèbre

Teleost Fin = Nageoire de Téléostéen
Tetrapod Limb = Membre de Tétrapode

 

Les changements de structure des appendices sous-tendent des transitions clé dans le développement des vertébrés. L’addition d’éléments squelettiques le long de l’axe proximal/distal a facilité des transformations majeures chez les vertébrés, notamment celle relative à l’évolution des nageoires en membres, qui a permis l’apparition de différents modes de locomotion. Ici, nous identifions des mutants de poisson-zèbre qui forment des os longs surnuméraires dans leurs nageoires pectorales. Ces os nouveaux s’intègrent dans la musculature, forment des articulations et prennent leur place parmi les éléments du voisinage préexistant. Ce phénotype est causé par l’activation de mutations dans des gènes régulateurs du développement des appendices inconnus au préalable, vav2 et waslb, qui utilisent une voie de signalisation commune. Cette voie de signalisation est requise pour le développement des appendices chez les tous les vertébrés ; et la perte de Wasl chez la souris provoque des défauts similaires à ceux observés chez les mutants murins Hox. La formation d’os surnuméraires nécessite la fonction Hox11; et la présence de mutations dans la voie de signalisation vav2/was1 provoque une expression renforcée de hoxa11b, indiquant une homologie de développement similaire à celle d’un avant-bras. Nos découvertes révèlent une capacité de formation de structure similaire à un membre ; phénomène activé par une simple perturbation génétique. Brent Hawkins, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 4 février 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

jeudi 4 février 2021

#Cell #agronomie #sécuritéalimentaire #domestication #génomique #riz #allotétraploïdie Une piste vers la domestication de novo du riz sauvage allotétraploïde

 

Domestication de novo du riz sauvage allotétraploïde
Genome assembly = Assemblage du génome
Germplasm screen = Recherche de germoplasmes
Potential agronomic genes = Gènes d'intérêt agronomique potentiel
Genome editing system = Système de correction génomique
Improvement of targeted traits = Amélioration de caractères phénotypiques ciblés


Les variétés de riz cultivées sont toutes diploïdes, et la polyploïdisation du riz a longtemps été désirée du fait de ses avantages en termes de (…) vigueur et de robustesse environnementales. Cependant, une piste exploitable en routine dans ce domaine est, jusqu’à aujourd’hui, hors de portée. Ici, nous décrivons une stratégie pratique, que nous nommerons domestication de novo du riz sauvage allotétraploïde. En passant au crible tout l’inventaire de variétés de riz sauvage disponible, nous avons identifié un génotype de Oryza alta (CCDD), riz polyploïde 1 (PPR1), et établi deux outils importants pour sa domestication de novo : (1) une culture de tissus, une transformation et un système de modification localisée de séquence génomique et (2) un système de biogénèse génomique permettant une répartition en deux sous-génomes de 12 chromosomes chacun. Grâce à ces outils, nous montrons que six caractères phénotypiques importants sur le plan agronomique peuvent être rapidement améliorés en manipulant les gènes homologues de O. alta contrôlant ces caractères phénotypiques, dans le cas du riz diploïde. Nos résultats démontrent la possibilité de développement du riz allotétraploïde domestiqué de novo ; pour à terme représenter une céréale de base nouvelle contribuant à renforcer la sécurité alimentaire dans le monde. Hong Yu, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 3 février 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ