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vendredi 30 octobre 2020

#thelancetoncology #exclusif #CBNPC #biomarqueurs Biomarqueurs comme indicateurs de traitements chez des patients préalablement traités pour un cancer non à petites cellules squameux (Lung-MAP SWOG S1400) : protocole leader d’essai clinique guidé par biomarqueur

 

Cancer du poumon (...) . Tumeur indiquée par les flèches rouges.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Cancer_du_poumon

Le « Lung Cancer Master Protocol » (Lung-MAP; S1400) est un protocole d’essai clinique leader complet conçu pour essayer de répondre à un besoin jusqu'à présent insatisfait de traitements contre le cancer du poumon non à petites cellules squameux. Lung-MAP (S1400) a été créé dans le but de bâtir une infrastructure de dépistage par biomarqueur et de rapide évaluation sur le plan réglementaire de thérapies ciblées ; il s’agit du premier protocole d’essai clinique guidé par biomarqueur initié avec l’Institut National du Cancer des États-Unis d’Amérique (NCI).

Lung-MAP (S1400) a été réalisé dans le cadre du réseau national National Clinical Trials Network du NCI sous convention de partenariat public-privé. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans et plus, étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules squameux, avaient préalablement bénéficié d’une chimiothérapie à base de platine, et présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2. L’étude incluait un outil de dépistage par séquençage de dernière génération également en place dans l’essai Foundation (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA), ainsi qu’un volet de cet essai clinique composé de sous-études guidées par biomarqueur et de sous-études à mesures non-appariées réalisées chez des patients qui étaient inéligibles pour participation à des sous-études guidées par biomarqueur. Les patients étaient pré-dépistés et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude selon la progression de leur pathologie, ou alors ils étaient dépistés au moment de la progression de leur pathologie et recevaient leur assignation à participation à leur sous-étude à la fin du dépistage. Les patients pouvaient participer à des sous-études supplémentaires après progression de leur pathologie lors de l’une des sous-études. (…). Les études visant au recueil de données de l'essai Lung-MPA (S1400) sont maintenant achevées.

Entre le 16 juin 2014 et le 28 janvier 2019, 1864 patients ont été recrutés et 1841 (98.9%) ont subi un examen tissulaire. 1 674 (90.9%) des 1 841 patients ont obtenu des résultats concernant les biomarqueurs, et 1 404 (83.9%) des 1 674 patients ont reçu une assignation de participation à une sous-étude. Les sous-études guidées par biomarqueur ont évalué le taselisib (ciblant les altérations PIK3CA), le palbociclib (altérations du cycle génique cellulaire), AZD 4547 (altération FGFR), rilotumumab + erlotinib (MET), talazoparib (déficience de la réparation de recombinaison homologue), et telisatuzumab vedotin (MET). Les études à mesures non-appariées ont évalué le durvalumab, et le nivolumab + ipilimumab chez des patients naïfs de traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1, ainsi que le durvalumab + tremelimumab chez des patients récidivants après traitement anti-PD-1 et anti-PD-L1. En combinant les données des sous-études, dix (7.0%) des 143 patients ont répondu à la thérapie ciblée, 53 (16.8%) patients sur 315 ont répondu au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 pour une pathologie naïve de tout traitement par immunothérapie, et trois (5.4%) patients sur 56 ont répondu au docetaxel lors du traitement de deuxième intention. La période médiane de survie était de 5.9 mois (Intervalle de Confiance [IC] 95% 4.8-7.8) pour les groupes bénéficiant d’une thérapie ciblée, de 7.7 mois (6.7-9.2) pour les groupes recevant du docetaxel, et de 10.8 mois (9.4-12.3) pour les groupes anti-PD-1 et anti-PD-L1. La médiane de survie sans progression était de 2.5 mois (IC 95% 1.7-2.8) pour les groupes de traitements thérapie ciblée, de 2.7 mois (1.9-2.9) pour les groupes docetaxel, et de 3.0 mois (2.7-3.9) pour les groupes anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Lung-MAP (S1400) a réalisé ses objectifs d’évaluation relatives aux questions des thérapies guidées par biomarqueur du cancer non à petites cellules squameux. Au début de l’année 2019, a nouveau protocole de dépistage a été mis en place ; étendant ledit protocole à tous les types histologiques de cancer du poumon non à petites cellules ; afin d’ajouter des ciblages supplémentaires d’immunothérapie dans le cadre de traitements combinés chez des patients en récidive, bénéficiant de traitements anti-PD1 et anti-PDL1. Fort de ces changements, Lung-MAP continue à réaliser ses objectifs qui sont de satisfaire aux besoins insatisfaits de traitement contre les cancers du poumon avancé. Prof Mary W Redman, PhD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 27 octobre 2020

Financement : National Institutes of Health des États-Unis d’Amérique, Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, Pfizer (par le truchement de Foudation for the National Institutes for Health)

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ


mardi 27 octobre 2020

#EClinicalMedicine #COVID-19 #spectrométriedemobilitéioniqueenphasegazeuse Diagnostic de la COVID-19 par analyse de l’air expiré à l’aide de la spectrométrie de mobilité ionique en phase gazeuse – étude de faisabilité

Appareillage de la spectrométrie de mobilité ionique
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/Spectrom%C3%A9trie_de_mobilit%C3%A9_ionique

Il existe un urgent besoin de distinguer le COVID-19 des autres pathologies respiratoires, grippe y compris, à la première présentation du patient. Les tests utilisables sur le point d’intervention pour les soins primaires ne requérant pas d’équipement de laboratoire permettront d’accélérer les diagnostics tout en protégeant le personnel de santé. Nous avons étudié la faisabilité de l’utilisation d’une analyse de l’air expiré pour distinguer ces pathologies à l’aide de la spectrométrie de mobilité ionique en phase gazeuse (GC-IMS).

Pour la réalisation d’études observationnelles de prévalence réalisées à Edinburgh, Royaume – Uni, et à Dortmund, Allemagne, des patients adultes ont été recrutés, avec suspicion d’atteinte par le COVID-19 à leur admission à l’hôpital. Un échantillon unique d’air expiré était recueilli auprès des participants pour analyse des Composés Organiques Volatils (COV)  par GC-IMS. L’infection au COVID-19 était identifiée par amplification en chaîne par polymérase (ACP, PCR dans le texte) (RT-qPCR) sur échantillons buccaux/nasaux prélevés lors de l’examen clinique. Puis, après correction des contaminants environnementaux, les potentiels biomarqueurs du COVID-19 étaient identifiés par analyse multivariée et comparaison avec les données des bases GC-IMS. Un score COVID-19 dans l’air expiré basé sur l’abondance relative des composés organiques volatils était exposé et testé contre les données de cohorte.

98 patients ont été recrutés, dont 21/33 (63.6%) et 10/65 (15.4%) étaient atteints par la COVID-19 à Edinburgh et à Dortmund, respectivement. Les diagnostics d’autres pathologies comprenaient des diagnostics d’asthme, de BPCO, de pneumonie bactérienne, et de maladies cardiaques. L’analyse multivariée a identifié des aldéhydes (éthanal, octanal), des cétones (acétone, butanone) et le méthanol qui permettaient de distinguer la COVID-19 d’autres pathologies. Une caractéristique non identifiée dotée d’un pouvoir prédictif significatif quant au rapport gravité/mortalité a été isolé à Edinburgh, alors que l’heptanal était identifié à Dortmund. La différenciation des patients quant à un diagnostic bien défini (25 et 65) de la COVID-19 d’une pathologie non COVID-19 n’était possible avec un niveau de précision de 80% et 81.5% à Edinburgh et à Dortmund (sensibilité/spécificité 82.4%/75% ; aire sous la courbe ROC 0.87 Intervalle de Confiance [IC] de 0.67 à 1). (…).

Ces deux études indiquent, indépendamment, que les patients atteints de la COVID-19 peuvent être rapidement distingués des patients atteints d’autres pathologies, dès la première consultation auprès de professionnels de santé. L’identité du marqueur est compatible avec les désordres observés quant aux mesures biochimiques de cétose, d’effets gastro-intestinaux, de processus inflammatoires, réalisées dans l’échantillon d’air expiré. Le développement et la validation de cette approche peut permettre un rapide diagnostic de la COVID-19 dans les saisons à venir de grippe saisonnière endémique. Dorota M Ruszkiewicz, et al, dans EClinicalMedicine - The Lancet, publication en ligne en avant-première, 24 octobre 2020

Financement : NHS Research Scotland, University of Edinburgh

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 23 octobre 2020

#thelancetrespiratorymedicine #CBNPC #pembrolizumab #radiothérapie Pembrolizumab avec ou sans radiothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules métastasé : analyse combinée de deux essais randomisés

Micrographie par immunocoloration d'un cancer du poumon non à petites cellules PD-L1 positif
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Non-small-cell_lung_carcinoma

La radiothérapie pourrait augmenter les réponses antitumorales à l’immunothérapie. Des essais PEMBRO-RT (phase 2) et MDACC (phase 1/2), des patients atteints de cancer non à petites cellules ont été répartis au hasard dans des groupes recevant une immunothérapie (pembrolizumab) avec ou sans radiothérapie. Lorsque les essais ont été analysés individuellement, un bénéfice potentiel a été noté dans le bras traitement combiné de l’essai. Cependant, du fait du faible effectif de patients participant à l’un ou l’autre de ces essais, les différences en taux de réponse et dans les résultats obtenus n’étaient pas statistiquement différents, mais demeuraient notables sur le plan clinique. Nous avons donc réalisé une analyse combinée afin de conclure sur l’amélioration des réponses à un traitement d’immunothérapie apportée par la radiothérapie chez des patients atteints par un cancer du poumon non à petites cellules métastasé.

Les critères d’inclusion des patients pour les essais PEMBRO-RT et MDACC étaient d’âge 18 ans atteints d’un cancer non à petites cellules avec au moins une lésion n’ayant pas encore bénéficié de radiations ; afin de permettre le suivi d’une réponse d’une zone non située dans le champ d’irradiation. Dans l’essai PEMBRO-RT, les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie, alors que les patients participant à l’essai MDACC pouvaient soit avoir bénéficié de traitements au préalable, soit être nouvellement diagnostiqués. Les patients participant aux deux essais n’avaient jamais reçu de traitement d’immunothérapie. Dans l’essai MDACC, les patients étaient inclus dans l’une des deux cohortes sur la base de la faisabilité d’un calendrier de radiothérapie et répartis de manière aléatoire dans chacune d’entre elles (1:1). Du fait de la nature de l’intervention dans le bras traitement combiné, l’aveugle n’était applicable dans aucun des deux essais. Le pembrolizumab était administré par voie intraveineuse (200 mg toutes les 3 semaines) avec ou sans radiothérapie chez les patients des deux essais. Dans l’essai PEMBRO-RT, la première dose de pembrolizumab était administrée en séquentiel moins d’une semaine après la dernière dose de radiothérapie (24 Gy en trois fractions), alors que dans l’essai MDAAC, le pembrolizumab était administré en simultané avec la première dose de radiothérapie (50 Gy en quatre fractions ou 45 Gy en 15 fractions). Seules les zones non irradiées étaient prises en considération pour la mesure de la réponse. Les critères d’évaluation pour cette analyse combinée étaient le meilleur taux de réponse abscopal hors du champ de radiothérapie (ARR), le meilleur taux de contrôle abscopal de la maladie (ACR), l’ARR à 12 semaines, l’ACR à 12 semaines, la survie sans progression de la maladie, et la survie globale. Les populations en intention de traiter des deux essais ont été inclues dans les analyses. (…).

148 patients ont été inclus dans l’analyse combinée, 76 d’entre eux ont reçu pembrolizumab seul, et 72 ont reçu pembrolizumab + radiothérapie. La période médiane de suivi pour tous les patients était de 33 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32.4-33.6) 124 (84%) patients sur 148 présentaient des caractéristiques histologiques non squameuses et 111 (75%) avaient précédemment reçu une chimiothérapie. Les variables de la ligne de base étaient semblables entre les groupes de traitements, y compris statut PD-L1 et volume métastatique de la maladie. Les sites les plus fréquemment irradiés étaient ceux des métastases pulmonaires (28 sur 72 [39%]), ganglions lymphatiques intrathoraciques (15 sur 72 [21%]), et maladie pulmonaire primaire (12 sur 72 [17%]). Le meilleur ARR obtenu était 19.7% (15 sur 76) avec pembrolizumab versus 41.7% (30 sur 72) avec pembrolizumab + radiothérapie (odds ratio [OR] 2.96, Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.42-6.20 ; p=0.0039) ; et le meilleur ACR obtenu était 43.4% (33 sur 76) avec pembrolizumab versus 65.3% (47 sur 72) avec pembrolizumab + radiothérapie (2.51, 1.28-4.91 ; p=0.0071). La médiane de survie sans progression de la maladie était de 4.4 mois (IQR 2.9-5.9) sous pembrolizumab seul versus 9.0 mois (6.8-11.2) sous pembrolizumab + radiothérapie (hasard ratio [HR] 0.67, IC 95% 0.45-0.99 ; p=0.045), et la médiane de survie globale était de 8.7 mois (6.4-11.0) sous pembrolizumab seul versus 19.2 mois (14.6-23.8) sous pembrolizumab + radiothérapie (0.67, 0.54-0.84 ; p=0.0004). Aucun problème d’innocuité n’a été relevé dans l’analyse combinée.

L’ajout de la radiothérapie à l’immunothérapie pembrolizumab a amélioré de manière significative les réponses aux traitements et les résultats chez les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules métastasé. Ces résultats justifient leur validation dans des essais randomisés de phase 3. Willemijn S M E Theelen, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 20 octobre 2020

Financement : Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 20 octobre 2020

#Cell #MicroARN #troublesmétaboliques MicroARN Établissant une Relation entre Sélection Positive chez l’Homme et Troubles Métaboliques

"Une ablation génétique de miR-128-1 chez les modèles de souris résulte en une dépense énergétique augmentée et une amélioration de l'obésité induite par un régime riche et graisses et de la tolérance au glucose"

La sélection positive chez les Européens au niveau du locus comportant le gène de la lactase a été attribuée à l’aptitude des adultes à digérer le lait, afin de survivre aux famines dans les temps anciens. Cependant, le locus 2q21.3 est également associé à l’obésité et au diabète de type 2, faisant apparaître la possibilité que des éléments génétiques additionnels dans le locus puissent avoir contribué à l’adaptation évolutionnaire à la famine par la stimulation du stockage de l’énergie ; mais qui, aujourd’hui, confère la susceptibilité aux maladies métaboliques. Nous montrons ici que le microARN miR-128-1, localisé au centre du locus sélectionné positivement, représente un régulateur métabolique crucial chez les mammifères. Un ciblage antisens et une ablation génétique de miR-128-1 chez les modèles de souris résulte en une dépense énergétique augmentée et une amélioration de l’obésité induite par un régime riche en graisses et de la tolérance au glucose. Un « phénotype d’épargne » lié à un stockage d’énergie miR-128-1 dépendant pourrait expliquer l’existence d’un lien entre adaptation à la famine et inadéquation métabolique associée à une prise alimentaire excessive. Lifeng Wang, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation: NZ

vendredi 16 octobre 2020

#Cell #primates #hippocampe #cortexpréfrontal #abstraction La Géométrie de l’Abstraction dans l’Hippocampe et le Cortex Préfrontal

PFC=Cortex Préfrontal
HPC=Hippocampe
Reward=Récompense


De son aspect dimensionnel provient la difficulté dans la mise au point de modèles de renforcement de l’apprentissage et de prise de décision. Le processus d’abstraction peut apporter une solution à ce problème par la construction de variables définissant les caractéristiques partagées dans différentes situations ; réduisant pour chacune d’entre elles l’impact de l’aspect dimensionnel et permettant ainsi la généralisation des modèles. Ici, nous avons caractérisé les représentations neurales chez les primates réalisant une tâche décrite par différentes variables cachées et explicites. L’abstraction a été définie sur le plan opérationnel à l’aide de la généralisation de la performance selon des décodeurs neuraux à travers des conditions d’application inutilisées lors d’entraînements, requérant l’utilisation d’une géométrie particulière des représentations neurales. Les ensembles neuronaux du cortex préfrontal, de l’hippocampe, et les réseaux neuraux simulés représentent simultanément de multiples variables dans une géométrie reflétant l’abstraction mais qui permettent également à un classifieur linéaire de décoder un grand nombre d’autres variables (haute dimensionnalité des signaux). De plus, cette géométrie pouvait changer en temps réel en relation avec les tâches et la performance. Ces résultats permettent de décrypter la manière dont le cerveau et les systèmes artificiels représentent des variables en format résumé tout en préservant les avantages conférés par la haute dimensionnalité des signaux. Silvia Bernardi, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 14 octobre 2020

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 14 octobre 2020

#EClinicalMedicine #tachyarythmie #septicémie #landoliol Impact des caractéristiques des patients sur l’efficacité et l’innocuité du landiolol chez des patients atteints de tachyarythmie liée à une septicémie : Sous-analyse de l’étude randomisée contrôlée J-Land 3 S randomisée contrôlée

Fibrillation ventriculaire montrant une activité électrique désordonnée, matérialisée par ce tracé présentant des pics irréguliers.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Arrhythmia
 

L’essai J-Land 3S a démontré que le landiolol est efficace et toléré pour le traitement des tachyarythmies liées à une septicémie. Les caractéristiques des patients (par exemple la fréquence cardiaque [FC] à la ligne de base, le type de tachyarythmie, et les troubles concomitants) peuvent impacter les résultats obtenus avec un traitement au landiolol. Nous avons réalisé des sous-analyses du J-Land 3S pour évaluer l’impact des caractéristiques des patients sur l’efficacité et l’innocuité du landiolol pour le traitement de la tachyarythmie liée à une septicémie.

Les patients (âge 20 ans ; N = 151) hospitalisés pour septicémie dans 54 hôpitaux participants situés au Japon, présentant une FC 100 battements / min sur une période de temps 10 min et diagnostiqués de tachyarythmie, étaient répartis au hasard 1 :1 dans 2 groupes : traitement conventionnel contre la septicémie (groupe contrôle) ou traitement conventionnel contre la septicémie + landiolol (groupe landiolol). L’efficacité et l’innocuité du landiolol étaient évalués lors d’analyses spécifiées à l’avance chez les patients répartis en sous-groupes selon leurs données à la ligne de base et lors d’analyses post-hoc multivariées ajustées en fonction de l’âge et de la FC à la ligne de base.

Le pourcentage de patients dont la FC était de 60 à 94 battements / min 24 h après la randomisation (critère principal) était plus élevé dans le groupe landiolol dans la plupart des sous-groupes des analyses multivariées et notamment dans l’analyse de régression logistique. L’incidence du déclenchement une nouvelle arythmie à 168 h et de la mortalité à 28 jours étaient également plus faible dans le groupe landiolol que dans la plupart des sous-groupes des modèles d’analyse selon le modèle de régression aléatoire proportionnelle de Cox (Cox). Aucun sous-groupe n’a montré d’incidence plus élevée en termes d’évènements indésirables ; que les analyses de régression logistique soient univariées ou multivariées. 

Ces résultats de l’étude J-Land 3S suggèrent que les caractéristiques clé des patients n’influent pas sur l’efficacité et l’innocuité du landiolol. Naoyuki Matsuda, et al, dans EclinialMedicine – The Lancet - , publication en ligne en avant-première, 13 octobre 2020

Financement : Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mardi 13 octobre 2020

#EClinicalMedicine #exclusif #lymphome #COVID-19 Éléments déterminant les résultats chez les patients atteints de lymphome hospitalisés du fait de la Covid-19 : étude de cohorte multicentrique rétrospective

Lymphome non-hodgkinien
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphome_non_hodgkinien

Les patients atteints de lymphome sont immunodéprimés du fait de leur pathologie per se et de ses traitements. Notre but était de décrire les caractéristiques des patients atteints de lymphome hospitalisés du fait d’une maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) et d’analyser des déterminants de mortalité préexistant à une Covid-19.

Cette étude de cohorte multicentrique a fait usage de la base de données du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information pour identifier toues les patients adultes atteints par un lymphome, hospitalisés du fait d’une Covid-19 en mars et avril 2020, dans 12 hôpitaux situés dans 3 régions françaises subissant l’éclosion de la pandémie. Les caractéristiques du lymphome et de la Covid-19 ont été recueillies à partir du dossier médical.

Quatre vingt neuf patients ont été inclus. Leur âge médian était de 67 ans (fourchette d’âge s’étendant de 19 ans à 92 ans), 66% étaient des hommes et 72% étaient atteints de comorbidités. La plupart des patients avaient un lymphome non-Hodgkinien à cellules B (86%) et avaient reçu un traitement pour leur lymphome au cours des 12 dernier mois (70%). Avec une période médiane de suivi de 33 jours à partir de leur admission, la survie à 30 jours était de 71% (Intervalle de Confiance -IC- 95%, 62-81%). Une analyse multivariée a montré qu’un âge 70 ans (hazard ratio 2.87, 1.20-6.85, p = 0.02) et un lymphome récidivant/réfractaire (hazard ratio 2.54, 1.14-5.66, p = 0.02) étaient associés au taux de mortalité. Un traitement récent à la bendamustine (n=9) était également péjorant (hazard ratio 3.20, 1.33-7.72, p = 0.01), mais fortement associé à un lymphome récidivant/réfractaire. Il est très intéressant de noter que la survie à 30 jours des patients d’âge < 70 ans sans lymphome récidivant/réfractaire était de 88% (78% - 99%).

Le taux de mortalité à 30 jours était associé à un âge plus avancé et un lymphome récidivant/réfractaire. La survie des patients plus jeunes que 70 ans sans lymphome réfractaire/récidivant était comparable à celle de la population générale. Sylvain Lamure, et al, dans EClinicalMedicine, publication en ligne en avant-première, 12 octobre 2020.

Financement : Aucun fonds spécifique n’a été sollicité pour la réalisation de cette étude.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ