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mercredi 20 janvier 2021

#Cell #infections #microbiote #taurine L’infection comme stimulant de l’amplification par le microbiote de la résistance de l’hôte aux pathogènes

Pathogen load = Charge en pathogène
Bile acid metabolism = Métabolisme de l'acide biliaire
Microbiota = Microbiote
Sulfide = Sulfure
Host = Hôte



 

Le microbiote protège l’hôte contre les infections par un processus connu sous le nom de résistance à la colonisation. Toutefois, la manière dont les infections façonnent ce processus fondamental reste très peu connue. Ici, nous montrons que le microbiote de l’intestin issu d’hôtes infectés au préalable présente une résistance à l’infection. Ce remodelage fonctionnel à long terme est associé à une altération du métabolisme de l’acide biliaire menant à une augmentation des taxons utilisant l’acide sulfonique taurine. En particulier, l’approvisionnement en taurine exogène seule est suffisant pour induire cette altération fonctionnelle du microbiote et augmenter la résistance. Sur le plan du mécanisme, la taurine potentialise la production de sulfure par le microbiote, inhibiteur de la respiration cellulaire, élément clé de l’invasion de l’hôte par de nombreux pathogènes. La séquestration pharmaceutique du sulfide en tant que telle perturbe la composition du microbiote et stimule l’invasion des pathogènes. Prises dans leur ensemble, les données présentées dans cette étude révèlent un processus par lequel l’hôte peut déployer la taurine par le truchement des infections pour nourrir et stimuler le microbiote en favorisant sa résistance aux infections. Apollo Stacy, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 15 janvier 2021

Source iconographique et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 15 janvier 2021

#thelancetchildandadolescenthealth #énurésie #locigénétiques #associationpangénomique Identification de loci génétiques associé à des énurésies nocturnes : étude d’association pangénomique

Enurésie nocturne chez les enfants
Source iconographique: https://somnolente.com/que-faire-quand-son-enfant-fait-pipi-au-lit/

 

L’énurésie nocturne (incontinence nocturne) est un trouble courant affectant entre 10% et 16% des enfants âgés de 7 ans. L’énurésie nocturne est fortement héréditaire, mais ses déterminants génétiques restent inconnus. Notre but était d’identifier les variants génétiques associés à l’énurésie nocturne et d’explorer son architecture génétique et sa biologie sous-jacente.

Nous avons réalisé une étude d’association pangénomique (GWAS) portant sur l’énurésie nocturne. Les cas d’énurésie nocturne étaient identifiés dans Ipsych2012, une cohorte de grande ampleur constituée de sujets danois ; construite sur la base des données de remboursement de prescriptions de desmopressine extraites de bases de données danoises réalisées dans le but de poursuivre des investigations sur les troubles mentaux (…). La GWAS était réalisée sur un échantillon génétiquement homogène de sujets indépendants les uns des autres (…). La totalité des variants significatifs au niveau du génome entier étaient analysés quant à leur association au phénomène d’énurésie nocturne (…). Les scores polygéniques standardisés de risque de troubles d’hyperactivité avec déficit de l’attention (ADHD) et de trouble du spectre autistique ont été construits à partir de statistiques réalisées sur des GWASs de grande ampleur et analysées quant à leur association avec les énurésies nocturne.

La GWAS a inclus 3 882 cas d’énurésie nocturne et 31 073 sujets contrôles. Nous avons trouvé deux loci au niveau des chromosome 6 et chromosome 13, associés de manière significative avec l’énurésie nocturne. Six variants génétiques au niveau des deux loci (cinq variants au chromosome 6q16.2 et un variant au chromosome 13q22.3) a dépassé le seuil de différence statistique significative sur le génome entier (p<5x10-8). Deux variants principaux ont été identifiés : rs9376454 (chromosome 6q16.2), avec un odds ratio (OR) de 1.199 (Intervalle de Confiance [IC] 95% 1.135-1.267 ; p=9.91x10-11), et rs60721117 (chromosome 13q22.3), avec un OR de 1.149 (1.095-1.205 ; p=1.21x10-8). (…). Le pourcentage de variance phénotypique des sujets présentant une énurésie nocturne expliquée par la les variants génétiques courants se situait dans une fourchette de 23.9%-30.4%. Le risque polygénique de ADHD était associé à l’énurésie nocturne (OR 1.06, IC 95%, 1.01-1.10 ; p=0.011). Parmi les gènes potentiels de risque d’incontinence nocturne cartographiés, PRDM13 et EDNRB ont des fonctions biologiques associées à des mécanismes physiopathologiques connus présidant à l’énurésie nocturne, et SIM1 soumet à régulation la formation de la lignée neuroendocrine hypothalamique de synthèse et de sécrétion de la vasopressine, une cible connue des médicaments contre l’énurésie nocturne.

Cette étude montre que les variants génériques courants contribuent à l’énurésie nocturne, identifiant ce faisant les gènes présidant au risque d’énurésie nocturne, à la production d’urine, et aux fonctions de la vessie. Du fait que les traitements disponibles ciblent ces mécanismes, n’importe lequel des gènes identifiés, de même que leurs réseaux fonctionnels, représentent des cibles médicamenteuses. Cecilie S Jørgensen, MD, et al, dans The Lancet Child & Adolescent Heallth, publication en ligne en avant-première, 14 janvier 2021

Financement : Fondation Lundbeck, Fondation Sanley

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 13 janvier 2021

#Cell #exclusif #SARS-CoV-2 #vaccin Vaccins ARN messager contre le SARS-CoV-2



 

Vaccine efficacy = Efficacité du vaccin
100 jours
après l'injection des premières doses de vaccin Moderna ( en bleu ) et Pfizer - BioNTech versus placebo, respectivement, on observe à 100 jours post injection qu'aucun des sujets injectés avec le vaccin actif placebo ne sont atteints par le SARS-CoV-2 versus 2.0% de sujets injectés avec les placebo respectifs atteints par l'infection au SARS-CoV-2.

Les deux premiers vaccins ayant prouvé leur efficacité dans l’inhibition de la pathologie COVID-19 sont tous deux des vaccin à ARNm, atteignant une efficacité (et une innocuité) chez 95% des 74 000 participants (la moitié d’entre eux recevant le placebo) après administration intramusculaire en deux injections : la première à T=0, la deuxième à T= 3-4 semaines. Eric J. Topol, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 13 janvier 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ


mardi 12 janvier 2021

#Cell #paysagetranscriptionnel #régulationmodulaire #cancer Un paysage transcriptionnel de régulation modulaire majeure contrôle l’identité du cancer

MOMA = Analyse Multiomique d'un Régulateur Majeur

 

Malgré le déploiement d’efforts considérables, les mécanismes liant les altérations génomiques à l’identité transcriptionnelle du cancer restent insaisissables. L’analyse génomique intégrative, utilisant une approche basée sur les réseaux, a identifié 407 protéines régulateurs majeurs (MR) responsables de la canalisation de la génétique sur des échantillons provenant de 20 cohortes répertoriées dans l’Atlas du génome du cancer (TCGA) dans 112 sous-types de tumeurs distinctes sur le plan transcriptionnel. En approfondissant, les protéines MR pourraient être organisées en 24 bloc-modules majeurs (MRBs) couvrant l’ensemble des types de cancers, chacun d’entre eux soumettant à régulation les étapes de développement du cancer et prédictifs du sort du patient dans des cohortes multiples. De toutes les altérations somatiques détectées chez chaque échantillon pris individuellement, > 50% était prédictifs de l’induction d’une activité MR aberrante, donnant un éclairage des mécanismes établissant un lien entre génétique des tumeurs et identité transcriptionnelle ; établissant ce faisant des dépendances non-oncogènes. Les essais de validation génétique et pharmacologique ont confirmé l’effet prédit de mutations en amont et de l’activité MR sur l’identité et le phénotype cellulaire en aval. Ainsi, l’analyse combinée de l’expression des mutations et des gènes a identifié des sous-types insaisissables et fourni des hypothèses testables concernant les mécanismes de mécanismes de médiations des effets des altérations génétiques.  Evan O. Paull, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 11 janvier 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

lundi 11 janvier 2021

#trendsincognitivesciences #œil #main #mouvement #synchronisation Utilisation Fonctionnelle des Mouvements de l’Œil comme Système Effecteur

 

Aires du Cerveau Impliquées dans le Contrôle de la Coordination Main-Œil - Les zones impliquées dans le contrôle des mouvements de la main sont présentées en bleu, les zones impliquées dans le contrôle des mouvements de l’œil en rouge, et les zones impliquées dans les deux mouvements à la fois en violet. Seules les zones principales sont montrées, dans un but de clarté. Les zones corticales sont représentées en fond opaque, les zones les zones subcorticales et celles correspondant au tronc cérébral sont représentés en fond transparent. Abréviations : FEF, zone frontale de l’œil ; IPS, sillon intrapariétal (incluant les zones homologues au LIP latéral et au PRR chez le macaque) ; LGN, noyau latéral géniculé (thalamus) ; LIP, zone latérale intrapariétale ; M1, cortex moteur primaire ; PMd, cortex prémoteur dorsal ; PRR, région pariétale chez le singe macaque ; RF, formation réticulaire ; SC, colliculus supérieur ; SEF, champ oculaire additionnel


Les mouvements de l’œil contribuent à une vision optimale et soutiennent les mouvements de la main et du corps de manière coopérative. Malgré leur solide lien fonctionnel, différents types de mouvements sont habituellement étudiés indépendamment les uns des autres. Nous intégrons les connaissances provenant d’études comportementales, neurophysiologiques et cliniques portant sur la manière dont les mouvements des yeux se coordonnent en synchronisation avec les mouvements de la main orientés vers un but; et comment cela est facilitateur de l’apprentissage moteur. La compréhension du contrôle coordonné des mouvements des mains et des yeux peut fournir d’importants éclairages sur les fonctions cérébrales qui sont essentielles pour la réalisation ou l’apprentissage quotidiens, que l’on soit en bonne santé ou frappé par la maladie. Cet apprentissage peut aussi servir dans le développement de robotique et la réhabilitation clinique. Anouk J. de Brouwer, et al, dans Trends in Cognitive Sciences, publication en ligne en avant-première, 9 janvier 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 8 janvier 2021

#trendsinpharmacologicalsciences #létalitésynthétique #MYC #cancer Capitaliser sur La Létalité Synthétique de MYC pour Traiter le Cancer à l’Ère du Digital

Concept de létalité synthétique. (A) Une mutation ou la surexpression d’une voie de signalisation oncogénique, ou (B) la perte de fonction d’un produit de gène peut être viable pour les cellules cancéreuses ; mais cela les rend dépendantes d’une voie de signalisation complémentaire (protéine B). (C) Une monothérapie ciblant une protéine A peut mener à l’induction d’une voie de signalisation compensatoire (protéine B), conduisant à une résistance et une survie de la cellule cancéreuse. La poursuite d’une inhibition pharmacologique d’un produit protéique d’un gène B est létal pour la cellule cancéreuse dans les trois contextes, offrant une cible de létalité synthétique exploitable pour les cellules cancéreuses présentant les perturbations décrites en (A, B, C).


La dérégulation de MYC figure parmi les forces motrices oncogéniques les plus fréquentes du cancer. Le développement de thérapies ciblées contre MYC représente, par conséquent, l’un des besoins non satisfaits les plus critiques dans le traitement du cancer. Malheureusement, MYC est étiquetée comme inciblable sur le plan pharmacologique du fait du peu de succès dans le développement de traitements ciblant MYC. La létalité synthétique est une approche prometteuse ciblant les vulnérabilités MYC-dépendantes dans le cancer. Cependant, la transposition des cibles de la létalité synthétique à la clinique reste un défi à relever du fait de la complexité des cancers. Cette revue de littérature souligne les mécanismes les plus prometteurs de la létalité synthétique relevant de MYC et la manière dont ces découvertes sont actuellement transposables à la clinique. Finalement, nous discutons la manière dont les plateformes computationnelles in silico peuvent améliorer l’efficacité clinique des traitements basés sur la létalité synthétique. Dexter Kai Hao Thng, et al, dans Trends in Pharmacological Sciences, publication en ligne en avant-première, 6 janvier 2021 

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ


jeudi 7 janvier 2021

#trendsincellbiology #ADNmitochondrial #pluripotence Dynamique de l’ADN Mitochondrial et Reprogrammation vers la Pluripotence

 

Le Remodelage du Métabolisme Mitochondrial est requis pour la Reprogrammation Cellulaire vers la Pluripotence. La reprogrammation des cellules somatiques en iPSCs comprend la transition d’une morphologie mitochondriale à partir d’une structure allongée en réseau touffu de ramifications, filamenteuse, en un ensemble de petits organites bien distincts. D’un état de phosphorylation oxydative (OXFOS) dominante, le métabolisme dévie vers la glycolyse dans les cellules somatiques, en avec cette mutation morphologique ; comme cela est illustré ici dans l’exemple des iPSCs. Les modifications supplémentaires qui surviennent au cours de la reprogrammation incluent une réduction en copies d’ADNmt, une altération des niveaux de métabolites liés au cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), des changements de niveaux régnant de Ca2+, et la production de groupements Fe-S, ainsi qu’une stimulation des mécanismes oxydatifs. Le dysfonctionnement mitochondrial peut perturber ces transitions métaboliques clé et peut résulter en une reprogrammation incomplète, une différenciation spontanée, ou une mort cellulaire. Abréviations : iPSC, cellule souche pluripotente induite ; mtDNA, ADN mitochondrial – ADNmt ; OXPHOS, phosphorylation oxydative ; TCA, acide tricarboxylique.

Les cellules de mammifères, erythrocytes mis à part, hébergent des mitochondries qui sont des organites fournissant de l’énergie, des métabolites intermédiaires ; ainsi que des activités complémentaires visant à soutenir la viabilité cellulaire, la réplication et d'autres fonctions cellulaires. Les mitochondries contiennent du génome circulaire en copies multiples appelé ADN mitochondrial (ADNmt) dont les séquences individuelles sont rarement identiques (homoplasmie) du fait de mutations héréditaires ou sporadiques, avec pour conséquence la coexistence de génotypes ADNmt multiples (hétéroplasmie). Ici, nous examinons des mécanismes potentiels pour le maintien ou la variation de l’hétéroplasmie survenant lors de l’induction de cellules souches pluripotentes (iPSCs) générées par une reprogrammation cellulaire ; puis, nous discutons plus avant des manipulations pouvant altérer l’hétéroplasmie et impacter ce faisant les performances en termes de différenciation cellulaire. Cet éclairage additionnel permettra le développement de modèles de pathologies basés sur des modèles cellulaires iPSCs et de thérapies cellulaires différenciées. Alexander J. Sercel, et al, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 7 janvier 2021

Source icongraphique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ