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vendredi 16 avril 2021

#thelancetoncology #cancerovarien #cancer #ovaire #olaparib #platine Résultats et effet de la progression de la maladie sur l’état de santé de patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer ovarien avancé et présentant une mutation du gène BRCA ; recevant un traitement de maintien olaparib ou placebo (SOLO1) : un essai de phase 3 randomisé

Source: https://ovairecanada.org/A-propos-du-cancer-de-l-ovaire/Depistage/Stades-de-developpement
 

Dans l’essai SOLO1 de phase 3, le traitement olaparib de maintien versus placebo a apporté un bénéfice significatif en termes de survie sans progression chez des patientes nouvellement diagnostiquées d’un cancer ovarien avancé présentant une mutation du gène BRCA, en réponse à une chimiothérapie à base de platine. Nous avons analysé la qualité de vie liée à la santé (QDVLS) ainsi que les résultats quantifiables chez les patientes incluses dans l’étude SOLO1, ainsi que l’effet de la progression (...) de la maladie sur l’état de santé.

SOLO1 est un essai randomisé, en double aveugle, international, réalisé dans 118 centres et 15 pays. Les patients éligibles étaient d’âge 18 ans ; présentaient un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group dans le texte) de 0-1 ; étaient nouvellement diagnostiqués d’un cancer séreux ou endométrial de l’ovaire de haut grade, d’un cancer péritonéal primaire ou d’un cancer des trompes de Fallope présentant une mutation du gène BRCA ; ils présentaient une réponse partielle ou complète à une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été répartis au hasard (2:1) (…) pour recevoir soit des comprimés d’olaparib 300 mg ou de placebo deux fois par jour et ont suivi ce protocole sur une période de temps allant jusqu’à 2 ans. Ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. La randomisation était stratifiée en fonction de la réponse à la chimiothérapie à base de platine (réponse complète ou réponse partielle). La QDVLS était un critère secondaire et le paramètre d’évaluation de la QDVLS précisé à l’avance était le changement à partir de la ligne de base de l’évaluation fonctionnelle des effets dus au traitement anticancéreux- Index d’Essai du Cancer de l’Ovaire (Score TOI) au cours des premiers 24 mois. L’échelle des scores TOI s'étendant de 0 et 100 (Les scores plus élevés indiquant une QDVLS meilleure) ; une différence d’au moins 10 points entre deux mesures de QDVLS était nécessaire pour qu’elle soit déclarée comme significative sur le plan clinique. Les critères exploratoires précisés à l’avance étaient la survie sans progression de la maladie ajustée en fonction de qualité de vie et la période de temps écoulé sans symptômes significatifs de toxicité (TWiST). Les critères QDVLS étaient analysés chez tous les patients randomisés. L’essai, dont le recrutement est maintenant clos, est toujours en cours.

Entre le 3 septembre 2013 et le 6 mars 2015, 1 083 patients ont été recrutés. 693 patients étaient inéligibles, laissant 391 patients éligibles, répartis entre les groupes olaparib (n=260) et placebo (n=131 ; un patient placebo est sorti d’étude avant le début des prises de médicament); avec une durée médiane de suivi de 40.7 mois (Intervalle Interquartile - IQR – 34.9-42.9) pour le groupe olaparib et de 41.2 mois pour le groupe placebo (32.2-41.6). Aucun changement significatif sur le plan clinique du score TOI sur 24 mois n’a été relevé entre les groupes olaparib et placebo [+0.30 points (Intervalle de Confiance -IC- 95% de -0.72 à 1.32) versus 3.30 points (de 1.84 à 4.76) ; différence intergroupe de -3.00, IC 95% de -4.78 à -1.22 ; p=0.0010)]*. La moyenne de la survie sans progression ajustée à la qualité de vie (olaparib 29.75 mois [IC 95% 28.20-31.63] versus placebo 17.58 [15.05-20.18] ; différence 12.17 mois [IC 95% 9.07-15.11], p<0.0001) et la durée moyenne du temps TWiST (olaparib 33.15 mois [IC 95% 30.82-35.49] versus placebo 20.24 mois [17.36-23.11] ; différence 12.92 mois [IC 95% 9.30-16.54] ; p<0.0001) étaient significativement plus élevés avec l'olaparib qu’avec le placebo.

Une progression substantielle du bénéfice de survie apporté par le traitement olaparib de maintien dans un contexte de patients nouvellement diagnostiqués était obtenu sans effet délétère chez les patients en termes de QDVLS ; soutenue par une survie sans progression ajustée à la qualité de vie et des bénéfices liés à TWiST sous traitement olaparib de maintien versus placebo. Prof Michael Friedlander, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 13 avril 2021 

*Cette différence intergroupe de -3.00 du score TOI de QDVLS entre le groupe olaparib et le groupe placebo est très significative per se,  mais non significative sur le plan clinique. (note de l’éditeur du présent post de blog).

Financement : AstraZeneca et Merck Sharp & Dohme

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 14 avril 2021

#Cell #signalisationRAS #kinase #protéinegranulaire Signalisation RAS médiée par une kinase par des protéines granulaires cytoplasmiques sans membrane

Membraneless cytoplasmic RTK fusion oncoprotein granule = Oncoprotéine granulaire de fusion destinée à l'activation de RTK
Oncogenic MAPK signaling = Signalisation oncogénique MAPK

 

L’activation de voies de signalisation qui transmettent les signaux du microenvironnement à divers effecteurs en aval médiée par un récepteur tyrosine kinase (RTK) comme par exemple la signalisation en cascade RAS GTPase/MAP kinase (MAPK); ne semble survenir exclusivement que dans des compartiments de lipides membranaires de cellules de mammifères. Ici, nous détectons des structures subcellulaires formées de protéines granulaires dépourvues de membranes ; organisatrices de la signalisation RTK/RAS/MAPK dans le cancer. Les oncoprotéines chimériques (résultant d'un processus de fusion) impliquant certaines RTKs comprenant notamment ALK et TET subissent un assemblage de novo d’ordre supérieur sous la forme de protéines granulaires cytoplasmiques dépourvues de membrane, activatrices sur le plan de la signalisation. Ces condensats biomoléculaires pathogéniques concentrent localement la signalisation RAS activatrice du complexe GRB2/SOS1 et activent RAS indépendamment des membranes lipidiques. De la formation de protéines granulaires d'activation de RTK dépend directement la puissance de signalisation RAS/MAPK oncogénique dans ces cellules. Nous identifions un éventail de composants granulaires protéiques et établissons les règles structurelles qui définissent la formation de protéines granulaires par les oncoprotéines RTK. Nos résultats révèlent un assemblage d’ordre supérieur de protéines cytoplasmique sous la forme d’une plateforme subcellulaire distincte pour l’organisation de la signalisation oncogénique RTK et RAS. Asmine Tulpule, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 12 avril 2021

RAS = famille de protéines exprimées dans toute les lignées cellulaires animales

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

vendredi 9 avril 2021

#thelancetplanetaryhealth #changementclimatique #santéhumaine Point de Vue des professionnels de santé sur les changements climatiques et la santé : enquête multinationale

Illustration du monde avec un couple de médecins, symboles respectifs de notre planète et de notre santé. Copyright: Majivecka / Shutterstock

 

Le changement climatique représente l’une des plus grandes menaces de santé publique de notre temps. Les professionnels de santé peuvent argumenter quant aux efforts globaux de réduction des émissions et de protection des populations du changement climatique déployés; cependant, les preuves de leur volonté réelle de ce faire restent rares. Dans ce Point de Vue, nous rapportons les résultats provenant d’une vaste enquête multinationale menée auprès des professionnels de santé (n=4 664), qui ont partagé leurs vues sur les changements climatiques comme un enjeu crucial de santé humaine. En cohérence avec de précédentes études, les participants à cette enquête ont bien compris que le changement climatique est essentiellement du aux activités humaines; ont bien perçu le changement climatique comme une cause croissante de risque pour la santé humaine; et se sont sentis investis d’une responsabilité d’éducation du public et des décideurs politiques dans ce domaine. Malgré leur niveau élevé de détermination de s’engager dans l’éducation et la défense de cette question, beaucoup de participants à cette étude ont indiqué qu’une toute une série de freins d’ordre personnels, professionnels et sociétaux mettent à mal cet engagement ; les contraintes de temps étant le frein le plus souvent évoqué. Cependant, les participants disent que des ressources variées - telles que celles sur la formation professionnelle continue, la formation à la communication, le matériel éducatif à l’intention des patients, les déclarations politiques, les actions visant au changement, ainsi que les conseils sur la manière de rendre acceptables et viables les conditions de travail des soignants - peuvent aider à surmonter ces obstacles. Nous prodiguons des recommandations sur la manière de renforcer et soutenir la formation des professionnels de santé et les activités visant à aborder les défis de santé humaine à relever face aux changements climatiques. John Kotcher, PhD, et al, dans The Lancet Planetary Health, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 7 avril 2021

#Cell #cancer #génome #hétérogénéitéintratumorale Caractérisation de l’hétérogénéité intra-tumorale à partir de 2 658 génomes de cancers humains

PCAWG-11: Hétérogénéité du cancer et évolution

 

L’hétérogénéité intra-tumorale (ITH) est un mécanisme de résistance aux traitements ; elle représente donc un important défi sur le plan clinique. Cependant, son étendue, ses origines, et les moteurs de la propagation de l’ITH à tous les types de cellules cancéreuses ne sont que peu connus. Pour évoquer cette question, nous avons caractérisé de façon approfondie l’ITH des séquences de génome entier de 2 658 échantillons de cancers issus de 38 types de cancers. Presque tous les échantillons pourvoyeurs d’informations (95.1%) recèlent des preuves d’expansion sous-clonales pourvues de ramifications relationnelles entre les sous-clones. Nous observons une sélection positive de mutations sous-clonales motrices dans presque tous les types de cancers observés et identifions des profils sous-clonaux de mutations géniques motrices, de fusions, de variantes structurelles, d’altérations du nombre de copies de même que des changements dynamiques dans les processus mutationnels entre les expansions sous-clonales. Nos résultats soulignent l’importance de l’ITH et celle de ses forces motrices dans l’évolution tumorale et fournissons des ressources portant sur les événements sous-clonaux observés sur les données de séquences du génome entier d’analyse de tous les types de cancers. Stefan C. Dentro, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 7 avril 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mardi 6 avril 2021

#thelancetoncology #cancercolorectalmétastasé #pembrolizumab #qualitédevie #Qualité de vie liée à la santé chez les présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé traités au pembrolizumab en première intention versus chimiothérapie (KEYNOTE-177) : essai de phase 3 randomisé en ouvert

 

Micrographie d'un adénocarcinome colorectal montrant de mauvaises nécroses.
Source iconographique et légendaire:  https://en.wikipedia.org/wiki/Colorectal_cancer

Dans l’étude KEYNOTE-177, la monothérapie au pembrolizumab a fourni des améliorations statistiquement significatives et pertinentes sur le plan clinique en termes de survie sans progression de la pathologie versus chimiothérapie comme traitement de première ligne chez des patients présentant une instabilité microstatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, atteints de cancer colorectal métastasé. Afin de conforter les résultats d’efficacité et de sécurité obtenus lors de l’étude KEYNOTE-177, les résultats de la qualité de vie liée à la santé (QVLS) sont rapportés ici.

KEYNOTE-177 est un essai de phase 3 randomisé en ouvert réalisé dans 192 centres de traitement du cancer situés dans 23 pays, chez des patients âgés de 18 ans et plus présentant une instabilité microsatellitaire élevée ou une déficience de la réparation des mésappariements, avec un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status dans le texte) de 0 ou 1 ; et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable contre la maladie métastasée. Les patients éligibles étaient répartis au hasard (1:1) par le truchement d’un système internet vocal interactif centralisé pour recevoir 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie au choix de l’investigateur (mFOLFOX6 [leucovorine, fluorouracile, et oxaliplatine] ou FOLFRIRI [leucovorine, fluorouracile, et irinotecan] par voie intraveineuse toutes les 2 semaines avec ou sans bevacizumab ou cetuximab par voie intraveineuse). À la fois les patients et les investigateurs avaient accès au tableau de randomisation. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie (dont il a déjà été rendu compte ailleurs) et la survie globale (donnée dont il est rendu compte au moment de l’analyse conclusive). Les résultats de QVLS ont été évalués comme critères exploratoires préspécifiés. L’analyse de population a pris en compte tous les patients randomisés qui avaient reçu au moins une dose du traitement à l’étude et qui avaient subi au moins une évaluation QVLS. Les résultats obtenus au QVLS étaient exprimés comme la moyenne du changement observé à la semaine 18 à partir de la ligne de base, des réponses aux questionnaires de Qualité de Vie (…) EORTC QLQ-C30), de Qualité de Vie en cas de cancer colorectal (EORTC QLQ-CR29), et d’échelle d’évaluation visuelle analgique de la santé (EQ-5D-3L) ; Les principaux paramètres mesurés étant l’état de santé global/ressenti de qualité de vie (GHS/QOL), la fonctionnalité sur le plan physique, social et la fatigue, ainsi que les scores d’incontinence urinaire (…). Le seuil d’une différence significative sur le plan clinique au test EORTC QLQ-C30 était fixée 5-8 points. L’essai est toujours en cours ; son recrutement est clos.

Entre le 11 février 2018 et le 19 février 2018, 307 patients ont été recrutés et répartis au hasard pour recevoir le pembrolizumab (n=153) ou la chimiothérapie (n=154). L’analyse HRQOL a été réalisée sur une population de 294 patients (152 recevant le pembrolizumab et 142 recevant le la chimiothérapie). La période médiane de temps écoulé entre la randomisation et la fermeture de la base de données pour analyse était de 32.4 mois (Intervalle Interquartile -IQR 27.7 – 37.8). Le changement moyen calculé par la méthode des moindres carrés (LSM) de la ligne de base à la semaine 18 a montré des changements significatifs sur le plan clinique des scores EORTC QLQ-C30 GHS/QOL avec le pembrolizumab versus chimiothérapie (différence LSM intergroupe 8.96  [Intervalle de Confiance -IC- 95% 4.24-13.69] ; valeur -test bilatéral- de p=0.0002). La période médiane de temps jusqu’à détérioration de l’état de santé était plus long sous pembrolizumab versus chimiothérapie pour GHS/QOL (hazard ratio 0.61 [IC 95% 0.38-0.98] ; valeur -test unilatéral- de p=0.019). (…).

La monothérapie au pembrolizumab a produit des améliorations significatives en HRQOL en comparaison de la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastasé avec instabilité satellitaire ou déficience de la réparation des mésappariements. Ces données, parallèlement à celles relatives au bénéfice clinique, soutiennent la prescription du pembrolizumab comme option de traitement de première intention pour cette population. Thierry André, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 1er avril 2021

Financement : Merck Sharp & Dohme, filiale de Merck & Co, Kenylworth, NJ, USA

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ


jeudi 1 avril 2021

#Cell #transferthorizontaldegènes #microbiomehumain #mondeindustrialisé Taux élevés de transfert horizontal de gène dans le microbiome humain du monde industrialisé

Bacterial strain culturing and whole genome sequencing = Culture de souches bactériennes et séquençage du génome entier
Detection of recent Horizontal Gene Transfers (GHTs) = Détection de Transferts Horizontaux de Gènes (HGTs) récents
Urban Industrialized = Zone Urbaine Industrialisée
Rural Non-Industrialized = Zone Rurale Non-Industrialisée
Les HGTs surviennent à fréquence élevée entre individus. L'industrialisation est associée à des fréquences plus élevées de HGTs

L’industrialisation a impacté l’écosystème intestinal chez l’homme, résultant en une altération de la composition et la diversité de son microbiome. La question restant largement sans réponse est celle-ci : les génomes bactériens eux-mêmes peuvent-ils aussi s’adapter dans un contexte de vie en milieu industriel de leurs hôtes ? Ici, nous poursuivons des investigations visant à évaluer à quel point les taux et cibles des transferts de gènes horizontaux (HGT) varient parmi les milliers de souches bactériennes provenant de 15 populations humaines représentant tout l’éventail du niveau d’industrialisation présent sur terre. Nous montrons que la multiplication des HGTs dans le microbiome des hôtes est récente ; et que l’HGT est un phénomène survenant à une fréquence élevée entre individus. Une comparaison entre populations humaines indique que des modes de vie industriels sont associés à des taux plus élevés de HGT et que les fonctions des HGTs sont liées au niveau d’industrialisation du contexte de vie de l’hôte. Nos résultats suggèrent que les bactéries intestinales acquièrent perpétuellement des fonctionnalités nouvelles basées sur le mode de vie de l’hôte et que les niveaux élevés de HGT peuvent résulter de l’apparition et le développement très récents dans l’histoire de l’humanité. Mathieu Groussin, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 31 mars 2021

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

mercredi 31 mars 2021

#thelancet #exclusif #COVID-19 #vaccin #AZD1222 #vaccin Efficacité du vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) contre le variant SARS-CoV-2 202012/01 (B.1.1.7) : analyse exploratoire d’un essai randomisé contrôlé

Pays présentant des cas confirmés de cas de COVID-19 dus à la souche B.1.1.7. en date du 25 mars 2021. Légende: :   >100000 cas confirmés;   4000–99999 cas confirmés;   1000–3999 cas confirmés;   500-999 cas confirmés;   100-499 cas confirmés;    2-99 cas confirmés;     1 cas confirmé   Aucun cas confirmé, ou aucune donnée disponible
Source: 
https://en.wikipedia.org/wiki/Lineage_B.1.1.7

Un nouveau variant du SARS-Cov-2, B.1.1.7, apparaît comme le principal contributeur de cas nouveaux de COVID-19 AU Royaume-Uni, à partir de novembre 2020. Nous rapportons une analyse post-hoc de l’efficacité du vaccin à adénovirus, le ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) contre ce variant.

Des volontaires, (d’âge ≥ 18 ans), recrutés dans des études d’efficacité vaccinale de phase 2/3 au Royaume – Uni et répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le ChAdOx1 nCoV-19 ou un vaccin conjugué contre le méningocoque (MenACWY), ont fourni des frottis de muqueuse des voies respiratoires supérieures, une fois par semaine, s’ils présentaient des symptômes de COVID-19 (toux, fièvre de 37.8°C ou plus, un souffle court, de l’anosmie ou de l’agueusie). Les échantillons ont été testés par dispositif d’amplification des acides nucléiques (NAAT) pour détection du SARS-CoV-2 ; et les échantillons positifs ont été séquencés par le consortium Genomics UK pour la COVID-19. Les réponses en termes d’anticorps neutralisants ont été mesurés à l’aide d’un test de microneutralisation (…) contre la lignée B.1.1.7 et une lignée non-B.1.1.7 canonique (Victoria). L’analyse d’efficacité comprenait les participants symptomatiques à la COVID-19 pris parmi les participants séronégatifs présentant un frottis positif au test NAAT plus de 14 jours après la seconde dose de vaccin. Les participants ont été analysés selon le vaccin qui leur avait été administré. L’efficacité vaccinale était exprimée par le résultat du calcul [1- risque relatif (ChAdOx1 nCoV-19 versus MenACWY)] dérivé du modèle robuste de la loi de Poisson. La présente étude est toujours en cours à l’heure actuelle.

Les participants inclus dans les cohortes d’efficacité ont été recrutés entre le 31 mai 2020 et le 13 novembre 2020, et ont reçu des doses de rappel entre le 1er octobre 2020 et le 14 janvier 2021. Sur les 8 534 participants inclus dans la cohorte d’efficacité principale, 6 636 (78%) étaient âgés de 18 ans à 55 ans et 5 065 étaient des femmes. Entre le 1er octobre 2020 et le 14 janvier 2021, 520 participants ont développé une infection au SARS-CoV-2. 1 466 frottis du nez et de la gorge positifs au test NAAT ont été collectés chez ces participants au cours de cet essai. De ceux-là, 401 frottis obtenus chez 311 participants ont été séquencés avec succès. L’activité de neutralisation virale par les anticorps induits par les vaccins était plus faible contre le variant B.1.1.7 que contre la lignée Victoria (ratio des moyennes géométriques 9.9, Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.2-11.0). L’efficacité vaccinale contre l’infection symptomatique positive au test NAAT était de 70.4% (IC 95% 43.6-84.5) pour B.1.1.7 et de 81.5% (67.9-89.4) pour les lignées non B.1.1.7 .

ChAdOx1 nCoV-19 a montré une activité de neutralisation réduite contre le variant B.1.1.7 en comparaison du variant non-B.1.1.5 in vitro, mais le vaccin s’est montré efficace contre le variant B.1.1.7 du SARS-CoV-2. Katherine R W Emary, FRCPath, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 mars 2021

Financement : UK Research and Innovation, National Institute for Health Research (NIHR), Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Thames Valley and South Midlands NIHR Clinical Research Network, et AstraZeneca.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ