#Cell #cancerdelaprostate #génomique Altérations Structurelles Entraînant un Cancer de la Prostate Résistant à la Castration Révélé par Séquençage Génomique

Castration-Resistant Prostate Cancer = Cancer de la Prostate Résistant à la Castration
Linked-Read Whole Genome Sequencing = Séquençage du Génome Entier à Lecture Synchronisée
Metastatic tumor biopsy = Biopsie de tumeur métastasée
Cell-free DNA = ADN acellulaire
structural alterations = altérations structurelles
linked - read = lecture synchronisée
Enhancer = Séquence Activatrice
AR = Récepteur aux Androgènes
AR Enhancer Duplications = Duplications de la Séquence Activatrice du Recepteur aux Androgènes
Tandem Duplicator Phenotype = Phénotype de Duplication en Tandem
chrX = chromosome X
Copy Number = Nombre de Copies
PSA progression = Niveau (progression) de l'Antigène Spécifique de la Prostate
AR & Enhancer Gains with Progression = Enrichissement en Récepteur aux Androgènes et en Séquence Activatrice en fonction de la Progression

Presque tous les décès par cancer de la prostate révèlent de fait un cancer de la prostate résistant à la castration métastasé (mCRPC) ; on ne comptabilise toutefois que peu d’études de séquençage sur génome entier (WGS) réalisées à ce stade de la maladie. Nous avons effectué une étude WGS sur 23 échantillons de biopsies de mCRPC et analysé les données de séquençage d’ADN acellulaire provenant de 86 patients atteints de mCRPC. Outre les fréquents réarrangements affectant les gènes connus du cancer de la prostate, nous avons observé des réarrangements du locus AR (Récepteurs aux Androgènes - Androgen Receptor dans le texte -) dans la plupart des cas. 

Ces réarrangements incluent, de manière inattendue, des duplications en tandem hautement récurrentes impliquant une séquence activatrice de l’AR en amont dans 70% à 87% des cas en comparaison de la proportion <2% observée dans les cancers de la prostate primaires. Certains cas ont présenté des duplications activatrices de AR ou MYC dans le contexte d’un phénotype de duplication en tandem au niveau du génome entier associé à une inactivation de CDK12. Nos résultats soulignent la complexité de la structure génomique du mCRPC, désignent des altérations indicatrices dans le traitement du cancer de la prostate, et laissent entendre que d’autres événements récurrents restent à découvrir au niveau du génome non codant du mCRPC. Srinivas R. Viswanathan, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 18 juin 2018

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ

#trendsinbiochemicalsciences #cellule #génome #réplication #ADN #télomères #protéines #shelterine Réplication et télomères : une fin en soi ?

Les extrémités des chromosomes, appelées télomères, se raccourcissent à chaque cycle de réplication de l’ADN qui accompagne chaque division cellulaire. Julien Soudet et ses collègues ont découvert le mécanisme détaillé qui mène à ce raccourcissement tout en définissant les paramètres qui régissent le taux de raccourcissement. En effet, parce que les télomères ont une structure asymétrique, une extrémité 3’ sortante, leur réplication aboutit à la synthèse d’une molécule identique à la parentale (brin indirect) et une molécule raccourcie (brin direct). Des maturations additionnelles de cette dernière régénèrent la structure asymétrique originale. Ainsi, le taux de raccourcissement est égal à la moitié de la région simple brin télomérique. Lorsque les télomères atteignent une taille critique, les cellules s’arrêtent de proliférer et entrent en sénescence. Chez l’homme, ce phénomène a lieu dans la plupart des cellules somatiques et constitue une voie majeure de suppression de tumeurs. Cette découverte faite avec des cellules de levure permet donc de mieux comprendre comment ces voies sont régulées.

© Teixeira/CNRS

Source iconographique et légendaire: http://www.cnrs.fr/insb/recherche/parutions/articles2014/m-teixiera.html

La réplication appropriée de l'ADN des télomères à l’extrémité des chromosomes est indispensable à la préservation de l’intégrité du génome. Toutefois, les télomères représentent des défis à relever pour la machinerie de réplication, comme par exemple leur nature répétitive et hétérochromatique, leur propension à former des structures non-Watson et Crick, ainsi que le fait qu’ils ne soient pas transcrits. De nombreuses protéines liées aux télomères sont requises pour permettre la progression de la fourchette de réplication le long de l’ADN du télomère. En particulier, la shelterine joue un rôle crucial dans la régulation de la longueur des télomères, dans la protection des télomères contre la dégradation par les nucléases, dans le contrôle de la réponse aux dommages de l’ADN au niveau des télomères, et dans le recrutement des facteurs associés requis pour le traitement de l’ADN et sa réplication. Dans cette revue de littérature, nous discutons des récentes découvertes relatives aux fonctions télomère-spécifiques chez les mammifères et aux protéines associées aux télomères, facilitatrices de la réplication adéquate des télomères. Paula Martinez et Maria A. Blasco et al, dans Trends in Biochemical Sciences, publication en ligne en avant-première,15 juillet 2015

Source : Science Direct / Traduction et adaptation : NZ   

Facteurs de risques génétiques liés aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques et sous-types (étude collaborative METASTROKE) : méta-analyse d’études d’association à l’échelle du génome entier

Accident vasculaire cérébral ischémique. IRM et ARM cérébrale à 48 h du début des symptômes (hémiparésie gauche).
A. IRM cérébrale en coupe axiale passant par les noyaux gris centraux en diffusion, avec mise en évidence d'un infarctus sylvien droit (D) et de lésions ischémiques multiples sylviennes gauches (G) superficielles.
B. ARM TOF en vue coronale. Asymétrie de calibre des artères sylviennes au dépend de l'artère sylvienne droite (D) avec raréfaction des branches sylviennes droites (flèches). Barbieux, Véran, Detante, in La Revue de Médecine Interne Volume 33, Issue 1, January 2012, Pages 35 - 40
Source iconographique et légendaire: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S024886631100498X

Des études d’association à l’échelle du génome entier (GWAS : genome-wide association studies dans le texte) ont été réalisées sur les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, identifiant ce faisant quelques loci associés à la maladie, mais les échantillons étudiés ne comptabilisaient que 3 500 cas ou moins. Nous avons réalisé une collaboration METASTROKE  avec pour but la validation d’études d’association GWAS précédentes et l’identification de nouvelles associations génétiques par le truchement de méta-analyses effectuées sur un ensemble de données GWAS relatives aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques et sous-types.

Nous avons méta-analysé des données provenant de 15 études de cohorte, totalisant 12 389 sujets ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique + 62 004 contrôles ; tous de descendance européenne. Pour les associations propres à l’étude METASTROKE et à significativité évaluée sur génome entier, nous avons réalisé une analyse plus poussée, en introduisant un paramètre supplémentaire d’évaluation: l’effet de la présence de polymorphismes de nucléotide simple (SNPs) dans chaque région associée. La réplication – mise en évidence – de signaux génétiques nouveaux d’identification a été faite sur 13 347 cas et 29 083 contrôles.

Nous avons vérifié les précédentes associations pour les accidents vasculaires cérébraux cardioemboliques à proximité de PITX2 (p=2,8x10^-16) et ZFHX3 (p=2,28x10^-8), et pour les ischémies de gros vaisseaux à un locus 9p21 (p=3,32x10^-5) et HDAC9 (p=2,03x10^-12). De plus, nous avons vérifié que toutes les associations étaient sous-type spécifiques. L’analyse conditionnelle dans 3 régions pour lesquelles les associations étaient significatives sur le plan de l’évaluation sur génome entier (PITX2, ZFHX3, et HDAC9) a indiqué que la totalité du signal dans chaque région pouvait correspondre à un risque haplotype - associé. Nous avons aussi identifié 12 nouveaux loci potentiels avec p<5x10^-6. Cependant, nous n’avons pas pu produire de réplicas pour ces associations nouvelles, au sein de la réplication de cohorte.

Nos résultats montrent que, malgré les variants génétiques détectés chez des patients avec accident vasculaire ischémique cérébral en comparaison des contrôles, toutes les associations que nous avons pu confirmer étaient spécifiques d’un sous-type d’accident vasculaire. Ce résultat a deux conséquences. Premièrement, il maximise le succès des études génétiques menées relatives aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques, tout en requérant un sous-typage détaillé de l’ischémie. Deuxièmement, ce résultat montre que différents mécanismes pathophysiologiques semblent être associés aux différents sous-types d’ischémies. Matthew Traylor MSc et al, in The Lancet Neurology, Early Online Publication, 5 October 2012, in press

N.B. : ischaemic stroke = accident vasculaire cérébral ischémique (Traduction à confirmer par les auteurs de l’étude)

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ