#thelancetrespiratorymedicine #asthmeoral #corticostéroïdes #tezepelumab Évaluation de l'effet d'épargne des corticostéroïdes oraux du tezepelumab chez les adultes atteints d'asthme oral corticodépendant (SOURCE) : étude de phase 3 randomisée, contrôlée contre placebo

Crise d'asthme. L'animation du phénomène de constriction des voies respiratoires (bronchioles) survenant lors d'une crise d'asthme est montré sur cette animation. Les produits irritants pénétrant dans les poumons ainsi que la formation de mucus qui en résulte sont aussi montrés.
Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Asthme

 

Le tezepelumab est un anticorps monoclonal humain qui bloque l'activité de la lymphopoïétine stromale thymique. SOURCE a évalué l'effet d'épargne des corticostéroïdes oraux du tezepelumab chez les adultes souffrant d'asthme dépendant des corticostéroïdes oraux.

Nous avons mené cette étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo sur 60 sites situés dans sept pays. Les participants âgés de 18 à 80 ans souffrant d'asthme diagnostiqué par un médecin, qui avaient reçu des corticostéroïdes inhalés à dose moyenne ou élevée et qui avaient eu au moins une exacerbation de l'asthme au cours des 12 mois précédant le dépistage étaient éligibles. Les patients qui recevaient des corticostéroïdes inhalés à dose moyenne devaient avoir eu nécessité de voir leur dose augmentée à une dose élevée pendant au moins 3 mois avant le dépistage. Après une phase d'optimisation des corticostéroïdes oraux pouvant aller jusqu'à 8 semaines, les participants ont été répartis au hasard selon une séquence de randomisation en blocs fixes générée par ordinateur pour recevoir du tezepelumab 210 mg ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant une période de traitement de 48 semaines (phase d'induction de 4 semaines, phase de réduction des corticostéroïdes oraux de 36 semaines, et phase d'entretien de 8 semaines). La randomisation a été stratifiée par région. Les participants, les enquêteurs et le personnel du site ont été masqués pour l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction catégorisé par rapport au départ de la dose quotidienne de corticostéroïdes oraux à la semaine 48 sans perte de contrôle de l'asthme. Les paramètres d'efficacité et d'innocuité ont été évalués chez tous les participants ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. (…).

Entre le 5 mars 2018 et le 27 septembre 2019, 150 participants ont été répartis au hasard pour recevoir 210 mg de tezepelumab (n=74) ou un placebo (n=76). Les probabilités cumulées d'atteindre une catégorie de réduction supérieure en pourcentage d'une dose de corticostéroïde oral pour l'entretien quotidien à la semaine 48 étaient similaires avec le tezepelumab ou le placebo dans la population globale (rapport de cotes [OR] 1,28 [Intervalle de Confiance [IC] 95 % 0,69–2,35], p=0·43 ; le critère d'évaluation principal n'a pas été atteint). Les cotes cumulatives étaient plus élevées avec le tezepelumab qu'avec le placebo chez les participants dont le nombre initial d'éosinophiles sanguins était d'au moins 150 cellules par μL (2,58 [1,16–5,75]), mais pas chez les participants dont le nombre d'éosinophiles était inférieur à 150 cellules par μL (0,40 [0,14–1,13]). Le tezepelumab a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. 53 (72 %) des 74 participants assignés au tezepelumab et 65 (86 %) des 76 participants assignés au placebo ont signalé un événement indésirable. Des événements indésirables graves ont été signalés chez 12 (16 %) participants du groupe tezepelumab et 16 (21 %) participants du groupe placebo.

Nous n'avons pas observé d'amélioration significative de la réduction de la dose de corticostéroïdes oraux avec le tezepelumab par rapport au placebo dans la population globale de cette étude d'épargne des corticostéroïdes oraux, bien qu'une amélioration ait été observée chez les participants dont le nombre initial d'éosinophiles sanguins était d'au moins 150 cellules par μL.  Michael E Wechsler, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 29 mars 2022

Financement : Astra Zeneca et Amgen

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #dupilumab Innocuité et efficacité à long terme du dupilumab chez les patients souffrant d'asthme modéré à sévère (TRAVERSE) : une étude d'extension en ouvert

Patiente souffrant d'asthme prenant son traitement à l'aide d'un inhalateur. A gauche est schématisé le tractus respiratoire chez un patient asthmatique (en bas) en comparaison d'un tractus respiratoire normal. 

Des essais cliniques ont montré les bénéfices thérapeutiques du dupilumab chez les patients souffrant d'asthme non contrôlé pendant jusqu'à 1 an. Cette étude visait à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme du dupilumab chez les patients souffrant d'asthme modéré à sévère, car les données pour un traitement prolongé par le dupilumab au-delà d'un an ne sont pas disponibles.

TRAVERSE était une étude d'extension en ouvert dans 362 hôpitaux et centres cliniques dans 27 pays qui a évalué la sécurité et l'efficacité du dupilumab 300 mg toutes les 2 semaines jusqu'à 96 semaines chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 à 84 ans) avec asthme sévère ou dépendant des corticostéroïdes oraux ayant terminé une étude précédente dupilumab sur l'asthme (phase 2A EXPEDITION, phase 2B DRI [P2b], phase 3 QUEST ou VENTURE). Le critère d'évaluation principal était le nombre et le pourcentage de patients présentant des événements indésirables liés au traitement. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux d'exacerbation annualisé (TEA) au cours de la période de traitement et le changement par rapport à la ligne de base de l'étude parentale du volume expiratoire maximal forcé (VEMS) avant administration d’un bronchodilatateur, le questionnaire de contrôle de l'asthme en cinq rubriques (ACQ-5), le questionnaire sur la qualité de vie de l'asthme (AQLQ), des biomarqueurs de type 2 (éosinophiles sanguins et IgE totales sériques) et anticorps anti-médicaments (AAM). Les analyses statistiques étaient descriptives. Nous rapportons la sécurité chez tous les patients inclus et l'efficacité chez les patients atteints d'asthme non corticodépendant par voie orale et dans des sous-groupes, y compris les patients présentant un phénotype inflammatoire de type 2 qui ont reçu le traitement pendant 148 semaines.

Entre le 5 août 2014 et le 11 octobre 2019, sur 2302 patients évalués pour l'éligibilité ; 2282 adultes et adolescents ont été inclus (âge médian de 50 ans, 62,1 % de femmes et 37,9 % d'hommes). L'innocuité au cours de l’essai TRAVERSE était conforme au profil d'innocuité connu du dupilumab. La proportion de patients signalant des événements indésirables liés au traitement pendant toute la durée de l'étude était similaire à celle observée dans les études mères et variait de 76,3 % à 94,7 %. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés étaient la rhinopharyngite (17,5–25,9%), l'érythème au site d'injection (2,2–23,4%) et la bronchite (9,3–19,0%). Les exacerbations graves de l'asthme (0,5 à 3,6%) et la pneumonie (0,7 à 2,7%) ont été les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés. Quatre événements indésirables liés au traitement ont entraîné la mort. L'efficacité au cours de l’essai TRAVERSE était également conforme aux résultats des études parentales. Chez les patients qui n'étaient pas dépendants des corticostéroïdes oraux, le TEA est resté faible (0,277-0,327) dans l'ensemble de l'étude parentale et des groupes de traitement, les améliorations du VEMS avant bronchodilatateur se sont maintenues jusqu'à la fin du traitement à la semaine 96 (variations moyennes par rapport à la ligne de base de l'étude parentale variait de 0,22 L [SD 0,44] à 0,33 L [0,44] dans l'ensemble de l'étude parentale et des groupes de traitement), et les améliorations des scores ACQ-5 et AQLQ se sont maintenues jusqu'au dernier point temporel évalué à semaine 48. Des améliorations rapides ont été observées sur le VEMS avant administration d’un bronchodilatateur et des améliorations durables ont été observées dans toutes les mesures de résultats pour les patients ayant reçu du dupilumab et ayant précédemment reçu un placebo dans les études parentales ; des améliorations supplémentaires du TEA, du contrôle de l'asthme et de la qualité de vie liée à la santé ont été observées chez les patients qui ont continué à recevoir du dupilumab. Les éosinophiles sanguins et les IgE totales sériques ont diminué progressivement. Le statut AAM n'a eu aucun effet sur l'innocuité ou l'efficacité. Dans le sous-groupe de patients avec un phénotype inflammatoire de type 2 suivi pendant 148 semaines, le AER a diminué progressivement et les améliorations initiales de la fonction pulmonaire se sont maintenues pendant 148 semaines.

Les données montrent que la sécurité et l'efficacité du dupilumab chez les patients adultes et adolescents souffrant d'asthme modéré à sévère sont maintenues lorsque le traitement est prolongé jusqu'à 148 semaines. Ces résultats soutiennent donc l'utilisation à long terme du dupilumab dans cette population de patients. Michael E Wechsler, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 28 septembre 2021 

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancet #rhinosinusite #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des patients atteints de rhinosinusite chronique sévère avec des polypose nasale (LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTE NP SINUS-52) : résultats de deux essais multicentriques de phase 3 randomisés, en double-aveugle, contrôlés par placebo.

Polype nasal.
Source iconographique: https://en.wikipedia.org/wiki/Nasal_polyp#/media/File:Polype_nasal.jpg

Les patients atteints de rhinosinusite avec polypose nasale (RSCaPN)  présentent un lourd fardeau de symptômes et une mauvaise qualité de vie liée à la santé, nécessitant souvent la prise de corticostéroïdes systémiques et de multiples chirurgies des sinus. Le dupilumab est un anticorps monoclonal recombinant humain qui inhibe la signalisation interleukine (IL)-4 et IL-13, facteurs déterminants de l’inflammation de type 2; il a été approuvé pour le traitement de la dermatite atopique et de l’asthme. Dans ces deux études, notre but était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab chez des patients atteints de RSCaPN, malgré des traitements préalables avec des corticostéroïdes systémiques, de la chirurgie, ou des deux.

LIBERTY NP SINUS-24 et LIBERTY NP SINUS-52 sont deux études internationales à groupes parallèles, multicentriques, randomisées en double-aveugle et contrôlées, évaluant l’ajout de dupilumab au traitement standard chez des adultes atteints de RSCaPN. L’essai SINUS-24 a été réalisé dans 67 centres situés dans 13 pays, et SINUS-52 dans 117 centres situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient d’âge ≥ 18 ans,  atteints de RSCaPN bilatérale accompagnée de symptômes malgré la prise de corticostéroïdes par voie nasale; ils avaient reçu des corticostéroïdes systémiques dans les deux ans précédant le recrutement, ou avaient bénéficié d’une chirurgie naso-sinusienne. Les patients participant à l’essai SINUS-24 ont été répartis au hasard (1:1) pour recevoir le dupilumab 300 mg par voie sous-cutanée ou le placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines. Les patients de l’essai SINUS-52 étaient répartis au hasard (1 :1 :1) pour recevoir le le dupilumab 300 mg toutes les 2 semaines pendant 52 semaines, le dupilumab toutes les deux semaines pendant 24 semaines puis toutes les 4 semaines au cours des 28 semaines restantes, ou le placebo toutes les deux semaines pendant 52 semaines. (…). Les principaux objectifs associés des 2 études étaient les changements des scores de la polypose nasale (NPS), de la congestion nasale ou obstruction, et des résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay entre la ligne de base et la semaine 24. L’innocuité était évaluée jusqu’à la semaine 24 dans les 2 essais.

(…) Le dupilumab a amélioré de manière significative les objectifs principaux associés dans les 2 études. À 24 semaines, les différences dans les moindres carrés en NPS du traitement dupilumab versus placebo étaient de -2.06 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -2.43 à -1.69 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -1.80 (de -2.10 à -1.51 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; les différences des scores de congestion nasale et d’obstruction étaient de -0.89 (de -1.07 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -0.87 (de -1.03 à -0.71 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52 ; et les différences de résultats de tomographie des sinus selon Lund-Mackay étaient de -7.44 (de -8.35 à -6.53 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-24 et de -5.13 (de -5.80 à -4.46 ; p<0.0001) dans l’étude SINUS-52.

Les évènements indésirables les plus communément rencontrés (nasopharyngite, aggravation de la polypose nasale et asthme, céphalée, épistaxis, et érythème au niveau du site d’injection) étaient plus fréquents sous placebo.

Chez des patients atteints de  RSCaPN sévère, le dupilumab a provoqué une diminution de la polypose nasale, de l’opacification des sinus, et de la sévérité des symptômes et était bien toléré. Ces résultats soutiennent les bénéfices de l’ajout de dupilumab au traitement standard chez les patients atteints de RSCaPN sévère qui ; autrement, n’ont que peu d’options thérapeutiques. Prof Claus Bachert, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 19 septembre 2019

Financement : Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation :  NZ

#thelancetrespiratorymedicine #maladiepulmonaireobstructivechronique #budesonide #glycopyrrolate #formoterolfumarate Trithérapie composée de budesonide/glycopyrrolate/formorterol fumarate avec technologie de délivrance par co-supension versus doubles thérapies dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (KRONOS) : étude de phase 3 en double – aveugle, à groupes parallèles, multicentrique, randomisée et contrôlée

A gauche: poumon et voie respiratoire normaux
A droite: poumon et voie respiratoire enflammés
Source iconographique:  https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Blausen_0620_Lungs_NormalvsInflamedAirway.png

Les corticostéroïdes inhalés ont été utilisés chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), cependant, les bénéfices potentiels liés à leur utilisation dans le cadre d’une trithérapie ne sont pas connus. Notre but était de comparer l’efficacité d’une trithérapie avec celle d’une thérapie double correspondante chez des patients symptomatiques, atteints de MPOC modérée à sévère, sans exigence d’un historique des exacerbations.

Dans cette étude de phase 3 en double – aveugle, à groupes parallèles, multicentrique, randomisée et contrôlée, nous avons recruté des patients dans des hôpitaux et centres de soins au Canada, Chine, Japon, et aux USA. Les patients éligibles étaient âgés de 40-80 ans, étaient anciens fumeurs ou fumeurs actuels (avec un historique de tabagisme ≥ 10 paquets-années), présentaient un historique clinique de MPOC, ou étaient symptomatiques pour la MPOC bien qu’étant placés sous deux traitements par inhalation ou plus durant au moins 6 semaines avant la sélection. 

Nous avons réparti les patients au hasard (2:2:1:1) à l’aide d’un système internet de réponse vocale interactive pour recevoir budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate par inhalateur doseur 320/18/9.6 μg (BGF MDI), glycopyrrolate/formoterol fumarate par inhalateur doseur 18/9.6 μg (GFF MDI), budesonide/ formoterol fumarate par inhalateur doseur 320/9.6 μg (BFF MDI), ou budesonide/ formoterol fumarate en ouvert par inhalateur à poudre sèche 400/ 12 μg (BUD/FORM DPI). 

Les critères principaux pour ce qui est de l’approche statistique sur les sujets de la zone Europe/Canada étaient l’aire sous la courbe de mesure du VEMS (Volume Expiratoire Maximal / Sec) entre 0 et 4h (AUC _0-4) pour BGDF MDI versus BFF MDI et BGR MDI versus BUD/FORM DPI (marge de -50 mL à partir de la limite inférieure de l’Intervalle de Confiance [IC] 95%) sur 24 semaines. Les comparaisons avec BUD/FORM DPI étaient réalisées pour l’analyse statistique sur les sujets de la zone Europe/Canada uniquement. (…).

Entre le 20 août 2015 et le 5 janvier 2018, 3 047 patients de 215 sites ont été sélectionnés, et 1902 ont été répartis au hasard pour recevoir BGF MDI (n=640), GFF MDI (n=627), BFF MDI (n=316), ou BUD/FORM DPI (n=319). Sur 24 semaines, BGF MDI a amélioré l’AUC_0-4 de VEMS de manière significative versus BDF MDI (différence moyenne des moindres carrés 104 mL, IC 95% de 77 à 131 ; p<0.0001) et BUD/FORM DPI (91 mL, de 64 à 177 ; p<0.0001). BGF MDI a également amélioré le VEMS lors de l’administration d’une prédose versus GFF MDI (22 mL, de 4 à 39 ; p=0.0139) et était non-inférieur à BUD/FORM DPI (-10 mL, de -36 à 16 ; p=0.4390).

À la semaine 24, les patients du groupe BGF MDI avait significativement augmenté leur AUC_0-4 de VEMS en comparaison des patients recevant BFF MDI (116 mL, IC 95% de 80 à 152 ; p<0.0001) ; a été mesurée en outre une amélioration non-significative du changement par rapport à la ligne de base du VEMS suite à l’administration d’une pré-dose matinale à la semaine 24 versus GFF MDI (13 mL, de -9 à 36 mL ; p=0.2375). L’événement indésirable apparu sous traitement le plus communément rencontré était nasopharyngite (n=49 [8%] dans le groupe BGF MDI ; n=41 [7%] dans le groupe GFF MDI ; n=26 [8%] dans le groupe BFF MDI ; et n=30 [9%] dans le groupe BUD/FORM) et infection du tractus respiratoire supérieur (n=65 [10%] ; n=38 [6%] ; n=18 [6%] ; et n=22 [7%]). L’incidence de la pneumonie était faible (<2%) et similaire pour tous les traitements. Deux décès dus aux traitements ont été comptabilisés, tous deux dans le groupe GFF MDI.

BGF MDI s’est révélé efficace, bien toléré, et pourrait représenter un traitement plus approprié que les thérapies doubles administrables chez les patients atteints de MPOC modérée à sévère, abstraction faite de leur historique d’exacerbations. Prof Gary T Ferguson, MD, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 16 septembre 2018

Financement : Pearl – Groupe Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #interleukine13 #tralokinumab #corticostéroïde Effet du tralokinumab, un anticorps monoclonal neutralisant l’interleukine-13, sur l’inflammation éosinophilique des voies aériennes dans l’asthme modéré à sévère non-contrôlé (MESOS) : essai de phase 2 multicentrique, randomisé en double-aveugle, et contrôlé par placebo

Crise d'asthme. Un excès de mucus est produit; la musculature se contracte, les voies respiratoires voient leur section diminuer. Les agents irritant ayant provoqué la crise d'asthme restent prisonniers du mucus; et le tissu de la bronchiole enfle. Remarquer la voie respiratoire libre (clear) versus la voie respiratoire obstruée (obstructed).
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Asthma_attack.PNG

Le rôle de l’interleukine-13 dans l’inflammation des voies aériennes et le remodelage bronchique dans l’asthme reste obscur. Le tralokinumab est un anticorps monoclonal humain qui neutralise l’interleukine-13. Notre but était d’évaluer si le tralokinumab aurait un effet sur l’infiltration éosinophilique des voies aériennes, sur les concentrations en éosinophiles dans le sang et les crachats, sur l’activation des éosinophiles, et le remodelage bronchique.

Nous avons effectué un essai de phase 2 multicentrique, randomisé en double-aveugle, et contrôlé par placebo dans 15 centres situés au Royaume-Uni, au Danemark, et au Canada. Nous avons recruté des patients hommes ou femmes, âgés des 18 ans à 75 ans, atteints d’un asthme modéré à sévère non-adéquatement contrôlé depuis 12 mois ou plus, requérant un traitement à base de corticostéroïdes à dose stabilisée. Nous avons réparti les participants (1:1) de manière aléatoire pour recevoir le tralokinumab (300 mg) ou le placebo par un dispositif internet ou de réponse vocale interactifs. Ni les participants ni le personnel de l’étude n’avait accès au tableau de randomisation. A la fois le tralokinumab et le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines. Le critère principal était le changement à la semaine 12 - partir de la ligne de base - de la numération éosinophilique mesurée sur biopsie bronchique. Le critère secondaire incluait les mesures des changements en numération éosinophilique dans le sang et les crachats. Les résultats exploratoires incluaient la fraction expirée en monoxyde d’azote (FENO) ainsi que les concentrations sanguines en IgE. Les analyses d’innocuité ont été effectuées chez tous les participants qui avaient reçu le médicament à l’étude. (…).

Entre le 25 septembre 2015 et le 21 juin 2017, 224 participants ont été recrutés et dépistés. Sur ces participants, 79 ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le tralokinumab (n=39) ou le placebo (n=40). En comparaison du placebo, le tralokinumab n’a pas eu d’effet sur la numération en éosinophiles bronchiques à la semaine 12 (rapport effet du traitement/effet du placebo 1.21, Intervalle de Confiance [IC] 1.00-1.48 ; p=0.055) ou sur la numération en éosinophiles dans les crachats (0.57, 0.06-6.00 ; p=0.63), mais les concentrations en FENO (0.78, 0.63-0.96 ; p=0.023) et des IgE dans le sang total (0.86, 0.77-0.97 ; p=0.014) étaient significativement diminuées. 33 (85%) patients sur 39 recevant le tralokinumab et 32 (80%) patients sur 40 recevant le placebo ont rendu compte d’au moins un événement indésirable au cours de la période de traitement. On n’a déploré aucun décès, ni dans l’un, ni dans l’autre groupe de traitement. Les événements indésirables liés aux traitements sont survenus plus fréquemment dans le groupe tralokinumab que dans le groupe placebo (11 [28%] sur 39 versus sept [18%] sur 40).

Le tralokinumab n’ai pas eu d’effet significatif sur l’inflammation éosinophilique ni dans la sous-muqueuse bronchique, ni dans le sang, ni dans les crachats en comparaison du placebo ; toutefois, le tralokinumab a provoqué une diminution de la FENO et des concentrations en IgE. Ces résultats suggèrent que l’Interleukine 13 n’est pas cruciale dans le développement de l’inflammation des voie aériennes dans l’asthme modéré à sévère. Richard J Russel, MBBS, et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 21 mai 2018

Financement : Astra Zeneca

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #monoxydedazoteexpiré #corticostéroïdesinhalés Fraction de monoxyde d’azote expirée comme prédictive de la réponse aux corticostéroïdes chez des patients atteints de symptômes respiratoires non spécifiques et de la réversibilité insignifiante sous bronchodilatateur : essai randomisé contrôlé

Les pompiers sont 5 à 6 fois plus atteints de symptômes respiratoires que la population générale.
Source: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pompiers_zurich_respirationPollutionAir.jpg

Les symptômes respiratoires non-spécifiques chroniques sont difficiles à gérer. Notre essai avait pour but d’évaluer l’association entre la fraction de monoxyde d’azote exhalée (FENO) et la réponse aux corticostéroïdes inhalés chez des patients atteints de symptômes respiratoires non-spécifiques.

Dans cet essai en double – aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, nous avons recruté des patients vierges de tout diagnostic, âgés de 18 ans à 80 ans, atteints de toux, de respiration sifflante, ou de dyspnée, et présentant une réversibilité sous bronchodilatateur inférieure à 20% dans 26 centres de soins primaires et hôpitaux situés au Royaume-Uni et à Singapour. Les patients ont été évalués pendant 2 semaines avant d’être répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir des corticostéroïdes inhalés en particules extrafines (QVAR 80 µg, deux bouffées deux fois par jour, équivalent à 800 µg par jour de beclamethasone propionate) ou placebo. La randomisation était stratifiée selon la mesure de FENO : normale (≤ 25 parties par milliard [ppb]), intermédiaire (de >25 à < 40 ppb), et élevée (≥ ppb). Le critère principal d’efficacité était le changement en score moyen au Questionnaire de Contrôle de l’Asthme (ACQ7). Nous avons fait usage de la modélisation linéaire pour l’évaluation de FENO comme prédictif de la réponse, estimant que l’effet d’interaction entre FENO et le traitement sur le changement en (ACQ7). Nous avons effectué nos analyses primaires et secondaires dans l’ensemble conforme au protocole, excluant ce faisant les patients ne satisfaisant pas au critère principal de l’étude, les patients non compliants au traitement (…), ainsi que les patients effectuant des visites de suivi hors des fenêtres calendaires prédéfinies. (…).

Entre le 4 février 2015 et le 12 juillet 2016, nous avons réparti de manière aléatoire 294 patients pour recevoir le traitement par corticostéroïdes inhalés en particules extrafines (n=148) ou le placebo (n=146). Suite aux exclusions dues à des violations de protocoles, nous avons analysé 214 patients (114 patients du groupe inhalation de corticostéroïdes à particules extrafines et 100 patients recevant le placebo). Nous avons observé une interaction significative entre les niveaux de FENO à la ligne de base et le groupe de traitement pour chaque augmentation d’une fraction de 10 ppb à la ligne de base, avec un changement en ACQ7 plus important dans le groupe inhalation de corticostéroïdes à particules extrafines que dans le groupe placebo (différence intergroupe : 0.071, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 0.002 à 0.139 ; p=0.044). Les événements indésirables les plus communément rencontrés étaient nasopharyngites (18 [12%] patients dans le groupe traité versus 13 [9%] dans le groupe placebo), infections et infestations (25 [17%] versus 21 [14%]), et troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux (13 [9%] versus 17 (12%)].

La mesure des niveaux de FENO est un outil facile et non-invasif à pratiquer en clinique auprès de patients atteints de symptômes respiratoires non spécifiques ; afin de prédire la réponse aux corticostéroïdes inhalés. De futures recherches seront nécessaires afin de définir plus précisément sont rôle dans d’autres maladies du tractus respiratoire, comme la bronchique chronique obstructive. Prof David B Price, FRCGP, et al, dans The Lancet Repiratory Medicine, publication en ligne en avant-première, 3 novembre 2017

Financement : Étude sponsorisée par OPRI, partiellement financée par Circassia ; médicaments à l’étude fournis par TEVA

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #mepolizumab #corticostéroïdes Efficacité du mepolizumab comme thérapie d’appoint sur la qualité de vie liée à la santé et les marqueurs de contrôle de l’asthme (MUSCA) : un essai de phase 3b multicentrique randomisé, en double-aveugle, à groupes parallèles et contrôlé par placebo

Inflammation des voies aériennes et bronchoconstriction lors d'un épisode asthmatique. Les voies aériennes rétrécissent et voient leur section diminuer du fait de l'inflammation, causant des sifflements.
Source iconographique et légendaire: https://new.wikipedia.org/wiki 

Le mepolizumab, un anticorps monoclonal anti-interleukine-5 homologué comme thérapie d’appoint aux soins selon les normes en vigueur prodigués aux patients souffrant d’asthme éosinophilique sévère, a produit une diminution des exacerbations et la dépendance aux corticostéroïdes administrés per os en comparaison du placebo, ainsi que l’ont montré de précédentes études. Notre but était de d’étudier plus avant le mepolizumab chez des patients souffrant d’asthme éosinophilique sévère en examinant ses effets sur la qualité de vie liée à la santé (QVLS).

Nous avons réalisé  un essai de phase 3b multicentrique randomisé, en double-aveugle, à groupes parallèles et contrôlé par placebo (MUSCA) dans 146 hôpitaux ou centres de recherche situés dans 19 pays dans le monde. Les participants éligibles étaient âgés de 12 ans ou plus, souffraient d’asthme éosinophilique et présentaient un historique de deux exacerbations au minimum nécessitant un traitement au cours des 12 mois précédent le dépistage, malgré l’utilisation régulière de corticostéroïdes inhalés à haute dose ajoutés à d’autres médicaments de contrôle (prévention). Les critères d’exclusion comprenaient le tabagisme contemporain à la présente étude ou un tabagisme ancien avec un historique d’au moins 10 paquets – années. Nous avons réparti les participants de manière aléatoire (1:1) par pays pour recevoir une injection sous-cutanée de mepolizumab 100 mg ou [le placebo plus les soins selon les normes en vigueur], toutes les 4 semaines pendant 24 semaines (la dose finale étant administrée au cours de la semaine 20). La randomisation a été effectuée à l’aide d’un système vocal interactif ; avec permutation de blocs de six à séquence générée par ordinateur. Les deux traitements étaient d’apparence identique et administrés à l’aveugle ; ni les patients, ni les investigateurs, ni le personnel des sites de l’étude, ni l’équipe de l’étude en général (…) n’avaient accès au tableau de randomisation.  Le critère principal d’évaluation de l’étude était le changement moyen à partir de la ligne de base du score total obtenu au Questionnaire Respiratoire de Saint Georges (QRSG) à la semaine 24 dans la population en intention de traiter modifiée (ITT modifiée) (…). L’innocuité du médicament à l’étude était évaluée chez tous les patients qui en avaient reçu au moins une dose (analysée en fonction du traitement contemporain reçu). (…).

Nous avons recruté les patients entre le 11 décembre 2014 et le 20 novembre 2015, et l’étude a été réalisée entre le 11 décembre 2014 et le 10 juin 2016. La population ITT modifiée comprenait 274 patients recevant le mepolizumab 100 mg et 277 patients recevant le placebo. Le groupe mepolizumab a montré de significatives améliorations à la semaine 24 versus placebo du score QRSG (estimation moyenne des moindres carrés [Erreur Type -ET-] du changement à partir de la ligne de base -15.6 (1.0) versus -7.9 (1.0), une différence entre les traitements de -7.7 (Intervalle de Confiance [IC] 95% de -10 à -4.9 ; p<0.0001). Aucun décès n’est survenu au cours de l’étude. 192 (70%) patients sur les 273 qui recevaient le mepolizumab et 207 (74%) patients sur les 278 qui recevaient le placebo ont rapporté au moins événement indésirable au cours du traitement, le plus commun d’entre eux étant céphalée (chez 45 [16%] patients recevant le mepolizumab versus 59 [21%] recevant le placebo) et nasopharyngite (chez 31 [11%] patients recevant le mepolizumab versus 46 [17%] recevant le placebo). 15 (5%) patients et 22 (8%) patients ont rapporté un événement indésirable grave pendant le traitement dans les groupes mepolizumab et placebo, respectivement ; le plus fréquent étant asthme dans les deux groupes (chez trois [1%] patients recevant le mepolizumab versus neuf [3%] recevant le placebo).

Le  mepolizumab était associé à de significatives améliorations de la QVLS chez les patients souffrant d’asthme éosinophilique sévère, et ont présenté un profil d’innocuité similaire à celui du placebo. Ces résultats soutiennent l’utilisation du mepolizumab comme traitement d’appoint aux soins prodigués selon les normes en vigueur chez les patients atteints d’asthme éosinophilique sévère.  Prof Geoffrey L Chupp, MD, publication en ligne en avant-première, 5 avril 2017

Financement : Glaxosmithkline

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancet #asthme #corticostéroïdesinhalés #agonisteβ2 #dupilumab Efficacité et innocuité du dupilumab chez des adultes atteints d’asthme non contrôlé et persistant malgré l’utilisation de corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus agoniste β2 à durée d’action prolongée : essai pivot de phase 2b portant sur plusieurs doses, randomisé en double – aveugle et contrôlé par placebo

Lors d'une crise d'asthme, le diamètre des bronches est réduit en raison d'une importante réaction inflammatoire qui conduit à la contraction des muscles lisses bronchiques et au gonflement de leur paroi. Inserm, Aline Séville
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/layout/set/print/thematiques/sante-publique/dossiers-d-information/asthme

Le dupilumab, un anticorps monoclonal entièrement humanisé contre la sous-unité α du récepteur à interleukine-4, inhibe la signalisation interleukine-4 et interleukine-13, moteurs clé de la médiation de l’inflammation de type 2. Les adultes atteints d’asthme non contrôlé et persistant, qui reçoivent des corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée  plus un agoniste β₂ à durée d’action prolongée nécessitent d’autres options de traitement comme thérapie d’appoint. Notre but était donc d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du dupilumab comme thérapie d’appoint chez des patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant, déjà placés sous corticostéroïdes par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus agoniste  β₂ à durée d’action prolongée, abstraction faite de la numération des éosinophiles à la ligne de base.

Nous avons effectué cette étude  clinique pivot de phase 2b à groupes parallèles, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo dans 174 sites situés dans 16 pays ou régions. Des adultes (d’âge ≥ 18 ans) avec diagnostic d’asthme depuis 12 mois ou sur la base des Recommandations de la Global Initiative for Asthma (GINA) de 2009, recevant un traitement corticostéroïde par inhalation à dose moyenne ou à dose élevée plus un agoniste  β₂, étaient éligibles pour participer à cet essai.

Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1:1) pour recevoir du dupilumab 200 mg ou 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines, ou le placebo, sur une période de 24 semaines. Le critère principal d’évaluation était le changement en volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS en L) entre la ligne de base et la semaine 12 chez des patients dont la numération en éosinophiles à la ligne de base était d'au moins 300 éosinophiles par μL, évaluée dans la population en intention de traiter. Les données relatives à l’innocuité ont été évaluées chez tous les patients ayant reçu au moins une dose ou une dose partielle du médicament à l’étude. (…).

769 patients (158 dans le groupe placebo et 611 dans les groupe dupilumab) ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. Dans le sous-groupe avec au moins 300 éosinophiles par μL, les plus grands accroissements (200 mg toutes les 2 semaines, p=0.0008 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p=0.0063) en VEMS comparé au placebo étaient observés à la semaine 12 avec des doses toutes les 2 semaines dans le groupe 300 mg (changement moyen 0.39 L [Erreur Standard -SE- 0.05] ; différence moyenne 0.21 [Intervalle de Confiance -IC- 0.06-0.36 ; p=0.0063) et dans le groupe 200 mg (changement moyen 0.43 L [ES 0.05] ; différence moyenne 0.26 [0.11-0.40 ; p=0.0008]) comparé au placebo (0.18 L [ES 0.05]).

De similaires accroissements étaient observés dans la population globale et dans le sous-groupe éosinophiles inférieurs à 300 par μL (population globale : 200 mg toutes les 2 semaines, p<0.0001 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p<0.0001 ; < 300 éosinophiles par μL : 200 mg toutes les 2 semaines, p=0.0034 ; 300 mg toutes les 2 semaines, p=0.0086), et ils étaient maintenus jusqu’à la semaine 24.

De la même façon, le dupilumab administré toutes les 2 semaines a produit les plus importantes diminutions des taux annualisés d’exacerbations  dans la population générale (70-70.5%), dans le sous-groupe avec au moins 300 éosinophiles par μL (71.2-80.7%), et dans le sous-groupe avec moins de 300 éosinophiles par μL (59.9-67.6%). 

Les évènements indésirables les plus communs sous dupilumab en comparaison du placebo étaient infections du tractus respiratoire supérieur (33-41% versus 35%) et réactions au niveau du site d’injection (13-26% versus 13%).

Le dupilumab a provoqué une augmentation de la fonction pulmonaire et diminué les exacerbations chez les patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant, abstraction faite de la numération des éosinophiles à la ligne de base, et ils ont présenté en outre un profil d’innocuité favorable ; ainsi, en complément aux corticostéroïdes inhalés plus agoniste β₂ à durée d’action prolongée, le dupilumab pourrait améliorer la vie des patients atteints d’asthme non contrôlé et persistant en comparaison de la seule thérapie standard. Prof Sally Wenzel MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 26 avril 2016

Financement : Sanofi-Genzyme et Regeneron

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #dystrophiemusculairededuchenne #idebenone #corticostéroïdes Efficacité de l’idebenone sur la fonction respiratoire chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne ne prenant pas de glucocorticoïdes (DELOS) : étude de phase 3 randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), appelée aussi myopathie ou maladie de Duchenne, a été identifiée en 1858. C'est une maladie génétique qui touche progressivement l'ensemble des muscles de l'organisme : muscles squelettiques, muscle cardiaque et certains muscles lisses. Les premiers symptômes apparaissent dans l'enfance, vers 3 ans. Seuls les garçons sont atteints. La maladie de Duchenne est due à une altération d'un gène du chromosome X entraînant l'absence d'une protéine indispensable au muscle : la dystrophine. Sur cette image, on observe la régénération de quelques fibres musculaires après un traitement de la myopathie de Duchenne. Cette coupe transversale de muscle humain permet d'observer les myofibrilles constituants chaque fibre musculaire.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/myopathie-de-duchenne

L’insuffisance respiratoire est la cause principale de décès dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Nous avons étudié l’efficacité et la sécurité de l’idebenone chez des jeunes patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, dans un protocole élaboré à partir de résultats obtenus dans des études précliniques de phase 2.  

Dans cette étude multicentrique de phase 3 effectuée en Belgique, Allemagne, Pays – Bas, Suisse, France, Suède, Autriche, Italie, Espagne et aux États – Unis, des patients (âgés de 10 à 18 ans) atteints de dystrophie musculaire de Duchenne ont été répartis en deux groupes (ratio 1:1) de manière aléatoire par randomisation en blocs de quatre patients à l’aide d’un système interactif fonctionnant par internet, pour recevoir idebenone (300 mg trois fois par jour) ou le placebo correspondant, par voie orale pendant 52 jours. Ni le personnel de l’étude, ni les patients n’avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le changement en débit expiratoire maximal (DEM) exprimé en pourcentage prédit (DEM%p), à partir de la ligne de base (t=0 semaine) jusqu’à t=52 semaines, mesuré par spirométrie. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter (ITT), et une ITT modifiée (ITTm), a été définie de manière prospective pour exclure les patients avec au moins 20% de différence en termes de changement annuel en DEM%p, par mesures de spirométrie effectuées à l’hôpital et hebdomadairement à domicile à l’aide d’un appareillage de spirométrie adapté. (…).

La population définie comme ITT comprenait 31 patients du groupe idebenone et de 33 patients du groupe placebo ; la population définie comme ITTm comprenait 30 et 20 patients des deux groupes respectivement. L’idebenone a atténué de manière significative la chute de DEM%p à partir de la ligne de base jusqu’à la semaine 52 dans la population ITTm (-3.05%p [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -7.08 à 0.97], p=0.134, versus placebo -9.01%p [de -13.18 à -4.84], p=0.0001; différence 5.96%p [de 0.16 à 11.76, p=0.044) et dans la population ITT (-2.57%p [de -6.68 à 1.54], p=0.215, versus -8.84%p [de -12.73 à -4.95], p<0.0001 ; différence 6.27%p [de 0.61 à 11.93], p=0.031). L’idebenone a aussi eu un effet significatif sur le DEM (L/min), la mesure hebdomadaire de DEM à domicile, la capacité vitale forcée (CVF) ainsi que le volume expiratoire forcé pendant la 1^ère seconde (VEF₁). L’effet de l’idebenone sur la fonction respiratoire était similaire chez les patients ayant déjà subi un traitement à base de corticostéroïdes que chez les patients naïfs de tout traitement à base de stéroïdes.

Le traitement des patients par idebenone s’est montré sûr et bien toléré, avec des taux d’événements indésirables similaires dans les deux groupes. Nasopharyngites et maux de tête étaient les événements indésirables les plus fréquemment reportés (idebenone : huit [25%] et six [19%] sur 32 patients ; placebo : neuf [26%] et sept [21%] sur 34 patients). Les diarrhées transitoires et bénignes étaient plus communes dans le groupe idebenone que dans le groupe placebo (huit [25%] versus quatre [12%] patients).

L’idebenone a diminué l’altération de la fonction respiratoire et représente une option nouvelle de traitement des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Prof Gunnar M Buyse, MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 20 avril 2015

Financement : Santhera Pharmaceuticals

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #corticoïdes #reslizumab Reslizumab pour le traitement d’un asthme insuffisamment contrôlé avec numération élevée des éosinophiles sanguins : résultats de deux études de phase 3, multicentriques, à groupes parallèles, en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo

Spirale de la dyspnée chez le malade respiratoire chronique (d'après Young, 1983; Préfaut et coll., 1995)
Source iconographique et légendaire: http://ipubli-inserm.inist.fr/bitstream/handle/10608/97/Chapitre_18.html

Des numérations élevées d’éosinophiles sanguins sont un facteur de risque pour ce qui est des exacerbations asthmatiques. Le reslizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-interleukine 5 qui provoque l’interruption de 0la maturation des éosinophiles stimule la mort cellulaire. Notre but était d’étudier l’efficacité et l’innocuité du reslizumab chez des patients atteints d’asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé.

Nous avons effectué deux  essais similaires (l’un étant la répétition de l’autre) de phase 3, multicentriques, à groupes parallèles, en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo. Pour chacun de ces essais, nous avons recruté des patients atteints d’asthme, âgés de 12 à 75 ans (issus de 128 centres de recherche clinique pour l’étude 1 et de 104 centres pour l’étude 2) avec pour situation géographique Asie, Australie, Amérique du Nord, Amérique du Sud, Afrique du Sud, et Europe, dont l’asthme était insuffisamment contrôlé par des corticostéroïdes dont les doses se situaient à des niveaux moyens à élevés ; et dont la numération des éosinophiles sanguins étaient de 400 cellules par µL ou plus, et qui avaient présenté une exacerbation ou plus dans l’année précédente. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1) pour recevoir le reslizumab (3.0 mg/kg) ou le placebo toutes les 4 semaines pendant un an par randomisation centralisée par ordinateur. Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau de randomisation. Chaque patient a reçu un volume spécifique du médicament à l’étude (reslizumab ou placebo correspondant) en fonction de son poids et de son groupe d’affiliation (médicament à l’étude ou placebo). Par ailleurs, le personnel clinique attitré fourni par le sponsor n’avait accès au tableau de randomisation qu’à la clôture de la base de données pour analyse. Le critère principal d’évaluation était la fréquence annuelle d’exacerbations cliniques de l’asthme, analysée sur population en intention de traiter. Nous avons évalué les résultats d’innocuité chez les patients qui avaient reçu une ou plusieurs doses du médicament à l’étude. Les deux études ont été menées jusqu’à leur terme. (…).

L’étude 1 a été effectuée entre le 12 avril 2011 et me 3 mars 2014 et l’étude 2 a été effectuée entre le 22 mars 2011 et le 9 avril 2014. Sur les 2 597 patients dépistés, 953 ont été assignés pour recevoir soit reslizumab (n=477 [245 dans l’étude 1 et 232 dans l’étude 2]) ou le placebo (n=476 [244 et 232]). Dans les deux études, les patients recevant le reslizumab ont présenté une diminution significative des exacerbations asthmatiques (étude 1 : taux de réponse [TR] 0.50 [Intervalle de Confiance -IC- 0.37-0.67] ; étude 2 : 0.41 [0.28-0.59] ; et pour les deux études p<0.0001) en comparaison des patients recevant le placebo.

Les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient symptômes d’aggravation de l’asthme (127 [52%] pour le groupe placebo et 97 [40%] pour le groupe reslizumab dans l’étude 1 ; 119 [51%] pour le placebo et 67 [29%] pour le groupe reslizumab dans l’étude 2), infections du tractus respiratoire supérieur (32 [13%] et 39 [16%] ; 16 [7%] et huit [3%]), et nasopharyngite (33 [14%] et 28 [11%] ; 56 [24%] et 45 [19%]). Deux patients du groupe reslizumab ont présenté des réactions anaphylactiques ; tous deux ont répondu au traitement standard au centre d’étude, et les patients ont été retirés de l’étude.

Ces résultats accréditent l’utilisation du reslizumab chez des patients atteints d’asthme et présentant des niveaux élevés de numération d’éosinophiles, et insuffisamment contrôlés par une thérapie à base de corticostéroïdes. Prof Mario Castro MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 23 février 2015

Financement : Teva Branded Pharmaceutical Products R&D.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #corticostéroïdes #tiotropium #salmeterol Tiotropium ou salmeterol comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes inhalés chez des patients atteints d’asthme modéré symptomatique: deux essais randomisés répétés, en double aveugle, contrôlés par placebo, sur groupes parallèles avec comparateur actif

Muqueuse bronchique. Coupe d'un épithélium bronchique pseudostratifié cilié présentant quelques cellules épithéliales dissociées par un oedème et des cellules inflammatoires avec une majorité de lymphocytes. coloration au bleu de toluidine. x125
(...)

L’asthme est une maladie inflammatoire bronchique, complexe et hétérogène dans ses manifestations. Son développement est favorisé par l’association d’une prédisposition génétique et d’une exposition à des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie. Plus de 300 millions de personnes en sont atteintes à travers le monde, dont 40 % d’enfants. En France, l’asthme concerne environ 3,5 millions de personnes et occasionne chaque année environ 2 000 décès.

Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/espace-journalistes/asthme-identification-de-6-genes-associes-a-cette-maladie-dans-une-etude-mondiale

Chez les patients atteints d’asthme sévère, le tiotropium améliore la fonction pulmonaire et le risque d’exacerbation quand il est administré comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes à haute dose inhalés et aux agonistes β₂ à action prolongée. Notre but était d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du tiotropium chez des patients atteints d’asthme modéré, symptomatiques malgré un traitement à base de corticostéroïdes inhalés à dose moyenne.

Nous avons effectué deux études répétées de 24 semaines, randomisées, en double – aveugle, contrôlées par placebo, sur groupes parallèles avec comparateur actif dans 233 sites situés dans 14 pays. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans à 75 ans, atteints d’asthme symptomatique, montrant un volume expiratoire forcé en 1 sec (FEV₁) de 60-90% de celui prédit malgré la prise de corticostéroïdes inhalés à dose moyenne, et qui n’avaient jamais fumé ou qui étaient anciens fumeurs depuis au moins une année avec un historique de tabagisme de 10 paquets-années ou moins. Les patients ont été répartis de manière aléatoire (1:1:1:1) à l’aide d’une séquence pseudo-randomisée générée par ordinateur, pour recevoir le tiotropium 5 µg ou 2.5 µg une fois par jour, le salmeterol 50 µg deux fois par jour, ou le placebo ; tout en poursuivant le traitement aux corticostéroïdes initialement prescrit. Ni les patients, ni les investigateurs de l’étude n’avaient accès au tableau de randomisation. Les critères principaux conjoints d’évaluation, définis à l’avance et évalués à 24  semaines de l’ensemble d’analyse intégral comprenaient la réponse maximale FEV₁ mesurée dans les 3 premières heures après la prise de médicament du soir, ainsi que le taux de réponse de la part des patients selon le questionnaire en sept questions de l’Asthma Control Questionnaire (ACQ-7). (…).

Entre le 24 août 2010 et le 13 novembre 2012, nous avons assigné 2 103 patients au groupe tiotropium 5 µg (n=519), au groupe tiotropium 2.5 µg (n=520), au groupe salmeterol (n=541), et au groupe placebo (n=523) ; 1 972 (94%) patients ont participé à l’étude jusqu’à son terme. Les réponses FEV₁ en aigu et au long cours étaient significativement plus importantes sous tiotropium et salmeterol que sous placebo et étaient similaires dans les deux études. Dans l’analyse des données mutualisées, la différence en FEV₁ versus placebo « en aigu » était de 185 mL (Intervalle de Confiance [IC] 95% 146-223) dans le groupe tiotropium 5 µg, de 223 mL (185-262) dans le groupe tiotropium 2.5 µg, et de 185 mL (158-234) dans le groupe salmetrol (différence significative : p<0.0001 pour tous) ; la différence en FEV₁ « au long cours » était de 146 mL (IC 95% 105-188), de 180 mL (138-221), et de 114 mL (73-155 ; p<0.0001 pour tous), respectivement. Il y a eu un taux de répondants au questionnaire ACQ-7 dans le groupe tiotropium 5 µg (Odds Ratio [OR] 1.32, IC 95% 1.02-1.71 ; p=0.035) et 2.5 µg (1.33, 1.03-1.72 ; p=0.031), et dans le groupe salmeterol (1.46, 1.13-1.89 ; p=0.0039), que dans le groupe placebo. 48 (2%) des 2 100 patients ont présenté des événements indésirables graves (tiotropium 5 µg n=11, tiotropium 2.5 µg n=12, salmetrol n=11, placebo n=14).

Le tiotropium comme traitement d’appoint additionné aux corticostéroïdes réduit l’obstruction des voies respiratoires et améliore le contrôle de l’asthme chez les patients atteints d’asthme symptomatique modéré. Les schémas de réponse aux deux doses de tiotropium étaient similaires à ceux obtenus sous salmeterol, et tous les médicaments actifs ont montré une bonne innocuité et une bonne tolérance. Le tiotropium se révèle être un bronchondilatateur sûr et efficace, et une alternative au salmeterol dans cette population de patients. Prof Huib A M Kerstjens, MD et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 11 février 2015

Financement : Boehringer Ingelheim

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetrespiratorymedicine #asthme #pédiatrie #corticostéroïde #inhalation #monitoring Effet d’un dispositif électronique de contrôle doté d’un système de rappel audiovisuel de suivi de l’adhésion à l’administration de corticostéroïdes par inhalation et de l’assiduité scolaire chez les enfants atteints d’asthme : essai randomisé et contrôlé

L'asthme est une affection inflammatoire bronchique marquée par une inflammation de l'épithélium bronchique, une bronchoconstriction, (contraction des muscles lisses bronchiques) et une hypersécrétion de mucus. (...). 10 à 15% des adolescents présentent des crises, et on peut atteindre 15 à 20% chez l'enfant de 6-7 ans dans certaines régions. (...)
Source iconographique et légendaire:  http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-hematologie-pneumologie/dossiers-d-information/asthme 

L’adhésion suboptimale aux traitements préventifs de l’asthme est associée à une morbidité et une mortalité importantes; toutefois, l’adhésion aux traitements reste souvent faible. Notre but était d’étudier si l’utilisation d’un inhalateur doté d’un système de rappel audiovisuel menait à une meilleure adhésion et à de meilleurs résultats dans le traitement de l’asthme chez les enfants d’âge scolaire se présentant aux urgences avec une exacerbation d’asthme.

Nous avons effectué un essai randomisé contrôlé chez des patients âgés de 6-15 ans qui se sont présentés au service régional des urgences médicales d’Auckland, Nouvelle Zélande avec une exacerbation d’asthme, et qui étaient sous corticostéroïdes par inhalation. À l’aide d'une randomisation par blocs de 200, nous avons réparti les patients de manière aléatoire pour recevoir le dispositif de contrôle pour utilisation avec l’inhaleur de médicament préventif doté d’un système de rappel pour favoriser l’adhésion au traitement par inhalation de corticostéroïdes (groupe d’intervention) ou le traitement sans système de rappel (groupe contrôle). Les participants ont été suivis tous les deux mois pendant 6 mois. Les paramètres principaux pris en considération étaient l’adhésion aux traitements préventifs par corticostéroïdes inhalés et le nombre de jours d’absence de l’école, quelles qu’en étaient les raisons. Le contrôle de l’asthme a été évalué et pris en considération comme parmamètre secondaire. Toutes les analyses ont été efféctuées sur population en intention de traiter. (…).

L’étude a eu lieu entre le 10 mai 2010 et le 26 février 2012. Nous avons aléatoirement réparti 220 patients (110 patients ont été assignés au groupe d’intervention et 110 patients au groupe de contrôle. Le pourcentage médian d’adhésion était de 84% (10^ème percentile 54%, 90^ème percentile 96%) dans le groupe d’intervention, en comparaison du pourcentage médian d’adhésion de 30% (8%, 68%) dans le groupe de contrôle (p<0.0001). La proportion de jours d’absence quelles qu’en étaient les raisons était de 1.9% (10^ème percentile 0.0%, 90^ème percentile 7.9%) dans le groupe d’intervention et de 1.7% (0.0%, 8.6%) dans le groupe de contrôle. L’évolution de la morbidité due à l’asthme de la ligne de base à 6 mois était significativement plus élevée dans le groupe d’intervention que dans le groupe de contrôle (p=0.008), avec une baisse de 2.0 points, de la ligne de base à 9.3 (Déviation Standard [DS] 2.2) à 7.3 (2.1) observée dans le groupe d’intervention, en comparaison de la baisse de 1.2 points, de la ligne de base de 9.2 (2.5) à 8.0 (2.2) observée dans le groupe de contrôle.

L’utilisation d’un dispositif électronique doté d’un système de rappel audiovisuel a mené à de significatives améliorations dans l’adhésion aux corticostéroïdes inhalés chez les enfants d’âge scolaire atteints d’asthme. Cette intervention pourrait se révéler bénéfique pour l’amélioration du contrôle de l’asthme chez des patients dont le faible contrôle de l’asthme est lié à une faible adhésion aux traitements. Amy H Y Chan, BPharm et al, dans The Lancet Respiratory Medicine, publication en ligne en avant – première, 20 janvier 2015

Financement :  Health Research Council of New Zealand et Cure Kids.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ     

#transplantation #utérus #fécondation #invitro #immunosuppression #Apgar En une : naissance viable après transplantation d’utérus

Imagerie en 3D par ultrasons du visage du fœtus* à la 18^ème semaine de gestation. Copyright : Elsevier

Une transplantation d’utérus est l’unique option disponible pour le traitement de l’infertilité absolue ; qui est causée par l’absence d’utérus ou la présence d’un utérus non fonctionnel. Onze tentatives de transplantation d’utérus humain ont été effectuées dans le monde, mais aucune naissance viable n’a été rapportée jusqu’à présent.

En 2013, une femme de 35 ans atteinte d’absence congénitale d’utérus (syndrome de Rokitansky) a subi une transplantation d’utérus à l’Hôpital Universitaire Sahlgrenska, Gothenburg, Suède. Le don d’utérus provenait d’une femme bipare de 61 ans. Le traitement de fertilisation in vitro de la bénéficiaire et de son partenaire avait été administré avant la transplantation, procédure à partir de laquelle 11 embryons ont été cryoconservés.

Aucune conséquence post-opératoire n’a été relevée, ni pour la receveuse et ni pour la donneuse. La première menstruation est survenue 43 jours après la transplantation, et la receveuse a continué d’avoir ses règles à intervalles réguliers de 26 à 36 jours (intervalle médian : 32 jours). Une année après la transplantation d'utérus, la receveuse a subi une première transplantation d’embryon, avec pour résultat une grossesse. La patiente a par la suite reçu un traitement immunosuppresseur triple (tacrolimus, azathioprine, et corticostéroïdes), qui a été poursuivi pendant la grossesse. La patiente a montré trois épisodes de rejet d’intensité modérée, dont l’un s’est produit pendant la grossesse. Ces trois épisodes de rejet ont tous pu être inversés par un traitement aux corticostéroïdes. Les paramètres de croissance fœtale et de circulation sanguine par les artères utérines et du cordon ombilical ont été normaux pendant la grossesse. La patiente a été admise en situation de pré-éclampsie à 31 semaines et 5 jours révolus ; et 16 heures plus tard, une césarienne a été effectuée du fait d’une cardiotocographie anormale. Un petit garçon de poids corporel normal (1 775g) – compte tenu de son âge gestationnel – est né, avec indices d’Apgar de 9, 9, 1O.

Nous décrivons la première naissance viable après transplantation utérine. Ce compte rendu est la première étude preuve-de-concept avec pour objet la transplantation utérine comme traitement de l’infertilité. De plus, ces résultats montrent la faisabilité du don d’utérus, même de la part d’une donneuse post – ménopausée. Mats Brantôme et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première et The Lancet Online, Une de Page d'Accueil, 5 octobre 2014

Financement : Fondation Jane et Dan Olsen pour la Science

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

*cas décrit ci-dessous