#thelancet #fibrillationauriculaire #cardioversion #edoxaban #enoxaparine-warfarine Edoxaban versus enoxaparine-warfarine chez des patients soumis à une cardioversion pour réduction de leur fibrillation auriculaire (ENSURE-AF) : essai randomisé, ouvert de phase 3b

Echocardiographie transoesophagienne.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89chographie_trans%C5%93sophagienne

L’edoxaban, un inhibiteur du facteur Xa d’administration per os, est non inférieur pour la prévention des AVC et de l’embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation auriculaire et est associé à des saignements moins importants que sous thérapie enoxaparine-warfarine bien contrôlée. Il n’y a que peu de données disponibles à propos des effets de l’edoxaban chez les patients soumis à cardioversion électrique.

Nous avons effectué cet essai multicentrique, prospectif, randomisé, ouvert et à critère à l’insu dans 239 sites situés dans 19 pays comparant l’effet de l’administration quotidienne de 60 mg d’edoxaban avec celle d’enoxaparine-warfarine chez des patients atteints de fibrillation auriculaire, soumis à une cardioversion électrique non valvulaire. La dose d’edoxaban était réduite à 30 mg par jour si un ou plusieurs facteurs (clairance de la créatinine à 15 – 50 mL/min, poids corporel bas (≤ 60 kg) ou utilisation concomitante de d’inhibiteurs de la glycoprotéine P étaient présents. La randomisation par blocs (blocs de quatre patients) – stratifiée par méthode de cardioversion (échocardiographie transoesophagienne - TEE - ou non), historique de suivi de traitement anticoagulant, dose d’edoxaban sélectionnée, et région - était effectuée à l’aide d’un système de réponse vocale par internet. Le critère principal d’efficacité était la résultante de l’observation de divers paramètres, dont les AVC, les évènements thromboemboliques, les infarctus du myocarde, la mortalité cardiovasculaire, analysé sur population en intention de traiter. Le critère principal de sécurité (innocuité) étaient les saignements majeurs et les saignements non majeurs cliniquement significatifs chez les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude. La durée de suivi sous médicament était de 28 jours à partir de la cardioversion plus 30 jours, afin d’évaluer la sécurité de l’essai. (…).

Entre le 25 mars 2014 et le 28 octobre 2015, 2 199 patients ont été recrutés et répartis de manière aléatoire pour recevoir l’edoxaban (n=1 095) ou l’enoxaparine-warfarine (n=1 104). L’âge moyen était de 64 ans (Erreur Standard 10.54) et la moyenne du score CHA₂DS₂-VASc était de 2.6 (ES 1.4). (…)

Cinq (<1%) patients du groupe edoxaban versus 11 (1%) patients du groupe enoxaparine-warfarine ont répondu aux critères d’efficacité (odds ratio [OR] 0.46, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.12-0.43). 16 (1%) patients sur les 1 067 recevant l’edoxaban versus 11 (1%) patients sur les 1 082 recevant l’enoxaparine-warfarine ont répondu aux critères de sécurité (OR 1.48, IC 95% 0.64-3.55). Ces résultats étaient indépendants de l’application ou non de la stratégie TEE et du statut d’anticoagulation.

ENSURE-AF est l’essai randomisé prospectif sur l’anticoagulation pour la cardioversion des patients le plus important chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire. Les taux de saignements majeurs et de thromboembolismes étaient bas dans les deux groupes de traitements. Prof Andreas Goette, MD, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 30 août 2016

Soutien Financier : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet / Traduction et adaptation : NZ

#thelancethaematology #thromboemolieveineuse #edoxaban #cancer Edoxaban pour le traitement de la thrombo-embolie chez des patients atteints de cancer : résultats d’une analyse de non-infériorité sur un sous-groupe de l’essai Hokusai-VTE randomisé, en double-aveugle et à double placebo

Caillot de sang.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/thrombose-veineuse-phlebite

La thrombo-embolie veineuse survient souvent chez des patients atteints de cancer. Les anticolagulants administrés directement par voie per os ne sont pas inférieurs aux anticoagulants traditionnels pour le traitement de la thrombo-embolie veineuse. Nous avons ainsi émis l’hypothèse que l'edoxaban, un inhibiteur direct du facteur de coagulation Xa activé, administré per os, pourrait être plus approprié que les anticoagulants traditionnels dans la gestion des thrombo-embolies associées au cancer. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’edoxaban en comparaison de la warfarine dans un sous-groupe de patients atteints de cancer, recrutés dans l’essai Hokusai-VTE.

Nous avons effectué une analyse de sous – groupe préspécifiée en août 2013, ainsi qu’une analyse post-hoc de non-infériorité et de sécurité dans l’essai randomisé Hokusai-VTE en double-aveugle et à double placebo, effectué entre le 28 janvier 2010 et le 31 octobre 2012. Dans cette étude, des patients âgés d’au moins 18 ans, atteints de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique ou d’embolie pulmonaire aiguë symptomatique (avec ou sans thrombose veineuse profonde) ont été répartis pour recevoir edoxaban 60 mg une fois par jour (ou 30 mg une fois par jour chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 mL / min, un poids corporel < 60 kg, ou qui recevaient simultanément un traitement avec des inhibiteurs de la P-glycoprotéine quinidine ou verapamil) ou warfarine (à une dose ajustée permettant de maintenir les niveaux internationaux normalisés de 2.0 et 3.0) ou les placebos pour chaque groupe de traitement pendant au moins 3 mois, et jusqu’à 12 mois au plus. Tous les patients ont reçu au préalable un traitement initial enoxaparine en ouvert ou de l’héparine non fractionnée pour au moins 5 jours. L’administration d’edoxaban (ou le placebo) a commencé après interruption de l’administration intitiale d’héparine ; la warfarine (ou le placebo) ont commencé parallèlement avec l’héparine. Dans notre analyse, nous avons examiné les données d’un sous-groupe de ces patients, présentant un historique de cancer ou qui avaient été définis comme atteints d’un cancer patent par le médecin de l’essai au moment du recrutement. De plus, tous les patients présentant un historique de cancer ont subi un examen supplémentaire et catégorisés selon la présence ou l’absence de cancer patent.

Le paramètre principal d’efficacité était la proportion de ces patients avec thrombo-embolie veineuse symptomatique récurrente pendant la période de 12 mois de la durée de l’étude, analysée dans la population en intention de traiter modifiée, avec la limite supérieure de l’Intervalle de Confiance [IC] du Hazard Ratio [HR] de 1.5.

Le paramètre principal de sécurité (innocuité) était la proportion de patients qui présentaient des hémorragies cliniquement significatives dans la population de patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude. (…).

Sur les 771 patients atteints de cancer et recrutés dans l’essai, 378 ont été placés sous edoxaban et 303 sous warfarine. Des thrombo-embolies veineuses récurrentes sont survenues chez 14 (4%) patients sur 378 recevant edoxaban et chez 28 (7%) patients sur 393 recevant la warfarine (hazard ratio [HR] 0.53, IC 95% 0.28-1.00 ; p=0.0007). La limite supérieure de IC 95% n’a pas dépassé la marge de non-infériorité de 1.5, spécifiquement préspécifiée pour cet essai. Des hémorragies cliniquement significatives (majeures et non majeures) sont survenues chez 47 (12%) patients sur 378 recevant edoxaban et chez 74 (19%) patients sur 393 recevant la warfarine ; HR relatif aux hémorragies cliniquement significatives: 0.64, IC 95% 0.45-0.92 ; p=0.017. Des hémorragies majeures sont survenues chez dix (3%) des 378 patients avec un historique de cancer et qui recevaient edoxaban et chez 13 (3%) des 393 patients recevant la warfarine (HR 0.80, IC 95% 0.35-1.83).

Edoxaban pourrait être aussi efficace que la warfarine pour le traitement des patients atteints de cancer et de thrombo-embolie veineuse, présentant des hémorragies modérément significatives sur le plan clinique. Des essais cliniques supplémentaires évaluant edoxaban versus héparines de bas poids moléculaire pour le traitement de la thrombo-embolie veineuse chez des patients est justifiée. Prof Gary E Raskob, PhD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 1^er juillet 2016

Financement : Daiichi Sankyo

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

Rivaroxaban versus enoxaparine avec antagoniste de la vitamine K pour le traitement du thromboembolisme veineux symptomatique chez des patients atteints de cancer (EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE) : analyse mutualisée de sous-groupes de deux essais randomisés contrôlés #rechercheclinique #rivaroxaban #thromboembolisme

Echographie Doppler en couleur, artère et veine. Trajet de l'artère poplitée, en rouge, et de la veine, en bleu, en arrière du genou au niveau de la bifurcation de l'artère.
Source iconographique et légendaire: http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-hematologie-pneumologie/dossiers-d-information/thrombose-veineuse-phlebite

Les patients atteints de thromboembolisme veineux montrent un risque accru de tromboembolisme veineux et d’hémorragies au cours du traitement anticoagulant. Bien que la monothérapie à l’aide d’héparines de faible poids moléculaire soit recommandée chez ces patients ; dans la pratique clinique, beaucoup de patients atteints de thromboembolisme veineux et de cancer ne bénéficient pas de ce traitement. Notre but était d’étudier l’efficacité et l’innocuité d’un protocole prévoyant un médicament unique, le rivaroxaban en comparaison d’un protocole prévoyant l’administration d’enoxaparine suivi d’antagonistes de la vitamine K, dans le sous-groupe de patients atteints de cancer recruté dans les essais randomisés contrôlés EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE.

Nous avons une analyse de sous-groupes de patients souffrant de cancer (soit à l’inclusion, soit diagnostiqué au cours de l’étude), avec historique de cancer, ou n’ayant jamais présenté de cancer, ayant été recrutés pour les essais EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE. Les patients éligibles, atteints de thrombose veineuse profonde (EINSTEIN-DVT) ou d’embolisme pulmonaire (EINSTEIN-PE), ont été répartis de manière aléatoire sous ratio 1:1 pour recevoir rivaroxaban (administration de 15 mg deux fois par jour pendant 21 jours, suivi par l’administration de 20 mg une fois par jour) ou la thérapie standard (enoxaparine 1.0 mg/kg deux fois par jour et warfarine ou acenocoumarol ; ratio international normalisé 2.0 – 3.0). La randomisation -effectuée à l’aide d’un système informatique à réponse vocale interactive- était stratifiée selon le pays et la durée de traitement prévue. (3, 6, ou 12 mois). Les résultats primaires d’efficacité et d’innocuité sur le plan clinique de ces deux essais, ainsi que l’analyse complémentaire, concernaient le thromboembolisme veineux récurrent symptomatique et l’analyse des hémorragies cliniquement significatives relevés, respectivement. Nous avons effectué les analyses d’efficacité et de mortalité sur la population en intention de traiter, et les analyses relatives aux hémorragies en fonction de la période de traitement déjà écoulée + 2 jours sur la population soumise à évaluation de l’innocuité (c.à.d tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude).

Chez tous les patients atteints de cancer (diagnostiqués à l’inclusion ou pendant le traitement), le thromboembolisme veineux récurrent est survenu chez 16 (5%) patients sur les 354 patients recevant le rivaroxaban et 20 (7%) patients sur les 301 patients recevant l’enoxaparine et l’antagoniste de la vitamine K (hazard ratio [HR] 0.67, Intervalle de Confiance [IC] 95% de 0.35 à 1.30). Les hémorragies cliniquement significatives sont survenues chez 48 (14%) des 353 patients recevant le rivaroxaban et chez 49 (16%) des 298 patients recevant la thérapie standard (HR 0.80, IC 95% de 0.54 à 1.20). Des hémorragies majeures sont survenues chez huit (2%) des 353 patients recevant le rivaroxaban et chez 15 (5%) des patients recevant une thérapie standard (HR 0.42, IC 95% de 0.18 à 0.99). La fréquence globale des thromboembolismes veineux récurrents chez des patients avec historique de cancer seul (cinq [2%] sur 233 patients dans le groupe rivaroxaban versus cinq [2%] sur 236 patients du groupe thérapie standard ; HR 0.98, IC 95% 0.28-3.43) était similaire à celle des patients n’ayant jamais présenté de cancer (65 [2%] sur 3563 versus 70 [2%] sur 3594, respectivement ; HR 0.93, IC 95% 0.66-1.30) ; ladite fréquence était augmentée chez les patients souffrant de cancer à l’inclusion (six [2%] sur 258 versus huit [4%] sur 204, respectivement ; HR 0.62, IC 95% 0.21-1.79), elle l’était encore plus chez les patients dont le diagnostic de cancer était établi au cours de l’étude (dix [10%] sur 96 versus 12 [12%] sur 97, respectivement ; HR 0.80, IC 95% 0.34-1.88).

La fréquence globale des hémorragies majeures chez des patients avec uniquement un historique de cancer (un [<1%] patient dans le groupe rivaroxaban versus quatre [2%] patients dans le groupe thérapie standard ; HR 0.23, IC 95% 0.03-2.06) était similaire à celle des patients n’ayant jamais présenté de cancer (31 [1%] versus 53 [1%], respectivement ; HR 0.58, IC 95% 0.37 – 0.91) ; elle était augmentée chez les patients atteints de cancer à l’inclusion (cinq [2%] versus huit [4%], respectivement ; HR 0.47, IC 95% 0.15-1.45), et la plus élevée chez les patients diagnostiqués avec un cancer au cours de l’étude (trois [3%] versus sept [7%], respectivement ; HR 0.33, IC 95% 0.08-1.31).

Chez les patients atteints de cancer et de thromboembolisme veineux, le rivaroxaban a présenté une efficacité similaire dans la prévention du thromboembolisme veineux récurrent et a réduit le nombre d’hémorragies majeures en comparaison du traitement à l’enoxaparine et l’antagoniste de la vitamine K, bien qu’aucune différence intergroupe n’ait été notée pour ce qui est des hémorragies cliniquement significatives. Sur la base de ces résultats, une comparaison directe de rivaroxaban avec les héparines de faible poids moléculaire administrées sur le long terme est recommandée chez les patients atteints de cancer. Prof Martin H Prins et al MD et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant – première, 28 septembre 2014

Financement: Bayer HealthCare Pharmaceuticals et Janssen Research & Development

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ