#thelancetoncology #carcinomerénal #nivolumab #ipilimumab #VEGFR-TKI Le nivolumab, le nivolumab–ipilimumab et les inhibiteurs de la VEGFR-tyrosine kinase comme traitement de première ligne du carcinome rénal à cellules claires métastatique (BIONIKK) : un essai de phase 2, ouvert, non comparatif, randomisé et basé sur des biomarqueurs

Carcinome à cellules claires du rein.
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Carcinome_à_cellules_claires_du_rein

 

Nous avons précédemment rapporté un classifieur d'expression de 35 gènes identifiant quatre groupes de carcinome rénal à cellules claires (ccrcc1 à ccrcc4) avec différents microenvironnements tumoraux et sensibilités au sunitinib dans le carcinome rénal métastatique à cellules claires. Les profils d'efficacité peuvent différer entre nivolumab et nivolumab–ipilimumab. Nous avons donc cherché à évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement du nivolumab, du nivolumab-ipilimumab et des inhibiteurs de la VEGFR-tyrosine kinase (VEGFR-TKI) chez les patients en fonction des groupes moléculaires tumoraux.

Cet essai de phase 2, ouvert, non comparatif, randomisé, basé sur des biomarqueurs, a inclus des patients de 15 hôpitaux universitaires ou centres experts en cancérologie en France. Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 et avaient un carcinome rénal à cellules claires métastatique non préalablement traité. Les patients ont été randomisés (1:1) en utilisant des blocs permutés de tailles variables pour recevoir soit nivolumab soit nivolumab-ipilimumab (groupes ccrcc1 et ccrcc4), soit un VEGFR-TKI ou nivolumab-ipilimumab (groupes ccrcc2 et ccrcc3). Les patients assignés au groupe nivolumab-ipilimumab ont reçu nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse plus ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines pendant quatre doses, suivi de nivolumab 240 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Les patients assignés au nivolumab ont reçu du nivolumab intraveineux 240 mg toutes les 2 semaines. Les patients assignés aux VEGFR-TKI ont reçu du sunitinib oral (50 mg/jour pendant 4 semaines toutes les 6 semaines) ou du pazopanib oral (800 mg par jour en continu). Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective selon l'évaluation de l'investigateur selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1. Le critère d'évaluation principal et l'innocuité ont été évalués dans la population ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude. (…).

Entre le 28 juin 2017 et le 18 juillet 2019, 303 patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité, dont 202 ont été assignés au hasard au traitement (61 au nivolumab, 101 au nivolumab-ipilimumab, 40 à un VEGFR-TKI). Dans le groupe nivolumab, deux patients ont été exclus en raison d'un événement indésirable grave avant la première dose de l'étude et un patient a été exclu des analyses en raison d'un diagnostic erroné. La période médiane de suivi était de 18,0 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 17·6–18·4). Dans le groupe ccrcc1, des réponses objectives ont été observées chez 12 (29 % ; Intervalle de Confiance [IC] à 95 % 16-45) des 42 patients sous nivolumab et 16 (39 % ; 24-55) des 41 patients sous nivolumab-ipilimumab (odds ratio [OR] 0,63 [IC à 95 % 0,25–1,56]). Dans le groupe ccrcc4, des réponses objectives ont été observées chez sept (44 % ; IC à 95 % 20-70) des 16 patients avec nivolumab et neuf (50 % 26-74) des 18 patients avec nivolumab-ipilimumab (OR 0·78 [95 % IC 0·20–3·01]). Dans le groupe ccrcc2, des réponses objectives ont été observées chez 18 (50 % ; IC à 95 % 33-67) des 36 patients avec un VEGFR-TKI et 19 (51 % ; 34-68) des 37 patients avec nivolumab–ipilimumab (OR 0,95 [IC à 95 % 0,38–2,37]). Dans le groupe ccrcc3, aucune réponse objective n'a été observée chez les quatre patients qui ont reçu un VEGFR-TKI, et chez un (20 % ; IC à 95 % 1–72) des cinq patients qui ont reçu nivolumab-ipilimumab. Les événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement les plus fréquents étaient l'insuffisance hépatique et l'augmentation de la lipase (deux [3 %] sur 58 pour les deux) sous nivolumab, augmentation de la lipase et troubles hépatobiliaires (six [6 %] sur 101 pour les deux) sous nivolumab –ipilimumab, et hypertension (six [15%] sur 40) sous VEGFR-TKI. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez deux (3 %) patients du groupe nivolumab, 38 (38 %) du groupe nivolumab–ipilimumab et dix (25 %) patients du groupe VEGFR-TKI. Trois décès étaient liés au traitement : un dû à une hépatite fulminante sous nivolumab–ipilimumab, un décès par insuffisance cardiaque sous sunitinib et un dû à une microangiopathie thrombotique sous sunitinib.

Nous démontrons la faisabilité et l'effet positif d'une sélection prospective de patients basée sur le phénotype moléculaire de la tumeur pour choisir le traitement le plus efficace entre le nivolumab avec ou sans ipilimumab et un VEGFR-TKI dans le traitement de première intention du carcinome rénal à cellules claires métastatique. Yann-Alexandre Vano, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 4 avril 2021

Financement : Bristol-Myers-Squibb et ARTIC

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetoncology #exclusif #Pazopanib #tumeurfibreusesolitaire pour le traitement d’une tumeur fibreuse solitaire maligne ou dédifférenciée à un stade avancé : essai de phase 2 multicentrique à simple bras

Tumeur fibreuse solitaire de la plèvre. Stockholm, 25 septembre 2016
Source: https://fr.m.wikipedia.org/wiki/Fichier:TFS_RP.jpg

Une tumeur fibreuse solitaire est une tumeur rare des tissus mous présentant trois variantes clinico-pathologiques : typique, maligne et dédifférenciée. Des expériences menées à un stade préclinique et des études rétrospectives ont montré différentes sensibilités des tumeurs fibreuses à la chimiothérapie et aux antiangiogéniques. Nous avons donc établi un essai permettant d’évaluer l’activité du pazopanib sur une cohorte de patients atteints d’une tumeur fibreuse solitaire maligne ou dédifférenciée. Les résultats cliniques et translationnels sont présentés ici.

Dans cet essai de phase 2 à simple bras, des patients adultes (d’âge ≥ 18 ans) atteints d’une tumeur fibreuse solitaire dédifférenciée ou maligne métastasée ou non résécable, quelle qu’en soit la localisation, qui avait progressé (selon les critères RECIST et Choi) au cours des 6 mois précédents ; et qui présentaient un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2, ont été recrutés dans 16 hôpitaux de troisième niveau pourvus de compétences spécifiques pour le traitement des  sarcome situés en Espagne, en Italie, et en France. 

Les patients ont reçu 800 mg de pazopanib par jour, pris per os sans nourriture, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas ; jusqu’à progression de la maladie ou intolérance. Le critère principal d’évaluation de cette étude était la réponse globale au traitement mesurée selon les critères de Choi dans la population en intention de traiter (patients qui avaient reçu le traitement pendant au moins un mois, qui avaient eu au moins un examen radiologique d’évaluation). Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Du 26 juin 2014 au 24 novembre 2016, 36 patients ont été recrutés sur les 40 convoqués pour le recrutement (34 étaient atteints d’une tumeur fibreuse solitaire maligne et deux d’une tumeur fibreuse solitaire dédifférenciée). La durée médiane de suivi était de 27 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 16-31). Sur la base des résultats centralisés diffusés par le comité d’experts radiologues, 18 (51%) patients sur 35 ont présenté des réponses partielles, neuf (26%) ont stabilisé leur maladie, et huit (23%) ont vu leur maladie progresser selon des critères de Choi. 

Un recrutement supplémentaire de patients, atteints de tumeur fibreuse solitaire dédifférenciée est survenu, à la suite de la détection de progressions précoces et rapides, lors de l’analyse intermédiaire des résultats planifiée à l’avance. 

51% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 34-69) des 35 patients ont obtenu une réponse globale au traitement selon des critères de Choi. Dix (29%) patients sur 35 sont décédés. Aucun décès n’est survenu du fait d’un événement indésirable ; et les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquemment rencontrés étaient hypertension (11 [31%] patients sur 36), neutropénie (quatre [11%]), augmentation des concentrations en alanine aminotransférase (quatre [11%]) et augmentation des concentrations en bilirubine (trois [8%]).

À notre connaissance, cet essai est le premier essai pour le traitement avec le pazopanib de patients atteints de la tumeur fibreuse solitaire maligne. Le profil de toxicité s’est révélé gérable et l’activité montrée par le pazopanib suggère que ce médicament pourrait représenter une option de traitement systémique de la tumeur fibreuse maligne avancée ; ces résultats constituent donc une référence pour la mise au point de futurs essais. Javier Martin-Broto, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 18 décembre 2018

Financement : Groupe Espagnol de Recherche sur les Sarcomes, Groupe Sarcome Italie (ISG), Groupe Sarcome France (FSG), GlaxoSmithKline, et Novartis.

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #maladiedevonhippellindau #pazopanib Pazopanib chez les patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau : essai de phase 2 monocentrique à simple bras

Système Nerveux Central: Hémangioblastome Oculaire dans le Syndrome de von Hippel-Lindau
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hippel_angiogram.jpg

Il n’existe pas de traitement systémique de la maladie de von Hippel-Lindau, un trouble autosomique dominant caractérisé par des manifestations pléiotropiques au niveau de plusieurs organes incluant les carcinomes des cellules rénales ; les hémangioblastomes rétiniens, cérébelleux et spinaux ; les phéochromocytomes ; les cystadénomes pancréatiques séreux ; et les tumeurs pancréatiques neuroendocrines. Le but de cette étude était d’évaluer l’activité l’activité et la sécurité d’administration du pazopanib chez les patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau.

Dans cet essai ouvert de phase 2 monocentrique non-randomisé, les patients adultes présentant des manifestations cliniques de la maladie de von Hippel-Lindau ont été recrutés au Centre du Cancer MD Anderson de l’Université du Texas (Houston, Texas, USA) et ont été traités avec du pazopanib (800 mg per os par jour) pendant 24 semaines, avec option de continuer le traitement si cela était souhaité par le patient et le médecin traitant. Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la proportion de patients présentant une réponse objective et la sécurité dans la population per-protocole. La réponse objective était mesurée pour chaque patient et pour chaque type de lésion. Les évaluations radiographiques étaient effectuées à la ligne de base et toutes les 12 semaines tout au long de l’étude. L’activité et l’innocuité étaient évaluées sous surveillance continue et selon une approche bayésienne. (…).

Entre le 18 janvier 2012 et le 10 août 2016, nous avons sélectionné 37 patients atteints de maladie de von Hippel-Lindau génétiquement confirmée ou présentant des caractéristiques cliniques de cette maladie ; 31 patients sur 37 ont été déclarés éligibles pour être traités au pazopanib. La proportion de patients présentant une réponse objective était de 42% (13 patients sur 31). Des réponses par sites de lésions étaient observées chez 31 (52%) des 59 carcinomes à cellules rénales, chez neuf (53%) des 17 lésions pancréatiques, et chez deux (4%) des hémangioblastomes du Système Nerveux Central (SNC). Sept (23%) patients sur 31 ont décidé de rester sous traitement après 24 semaines. Quatre (13%) patients sur 31 se sont retirés de l’étude du fait d’une transaminite de grade 3 ou 4, et trois (10%) se sont retirés de l’étude du fait d’une intolérance au traitement (toxicités intercurrentes de grade 1-2). Les événements indésirables graves incluaient un cas d’appendicite et de gastrite et un patient a eu un saignement du SNC à issue fatale.

Le pazopanib était associé à une activité préliminaire encourageante dans la maladie de von Hippel-Lindau, avec un profil d’effets secondaires conforme à celui relevé à l’occasion d’autres essais. Le pazopanib pourrait donc être considéré comme traitement de choix chez des patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau présentant des lésions en croissance, ou pour réduire la taille des lésions non résécables chez ces patients. La sécurité et l’activité du pazopanib mesurée ici justifie de futures investigations. Prof Eric Jonasch, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, publication en ligne en avant-première, 17 septembre 2018

Financement : Novartis Inc et Institut National du Cancer du NIH

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancetoncology #carcinomeàcellulessquameuses #pazopanib #cetuximab Pazopanib + cetuximab dans le carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou : étude ouverte de cohorte d’expansion de phase 1b

Carcinome des cellules squameuses de la tête.
Source:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Squamous_Cell_Carcinoma.png

L’angiogénèse est une étape dans le carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou (CCSTC), et un mécanisme de résistance à aux inhibiteurs EGFR. Nous avons poursuivi des investigations relatives à l’innocuité et la potentielle activité de [pazopanib, un inhibiteur de l’angiogénèse + cetuximab, un inhibiteur EGFR] chez des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastatique.

Nous avons effectué une étude monocentrique ouverte de phase 1b d’accroissement de dose utilisant un plan d’étude standard 3 + 3, suivi d’une phase de cohorte d’expansion. Les participants éligibles étaient des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastasé, histologiquement ou cytologiquement confirmé, âgés d’au moins 18 ans ; ils présentaient une pathologie évaluable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) version 1.1, et un statut de rendement ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Pendant de la phase d’accroissement de dose, la suspension orale de pazopanib était administrée au cours des cycles de 8 semaines à raison de 200 mg/jour, 400 mg/jour, 600 mg/jour, ou 800 mg/jour, avec du cetuximab administré par voie intraveineuse une fois par semaine (400 mg/m² - première dose - et 250 mg/m² au cours des cycles consécutifs). Le critère principal de l’étude était la détermination de la dose maximale tolérable de pazopanib en combinaison avec le cetuximab, autrement dit la dose de pazopanib + cetuximab à recommander en phase 2. Les analyses ont été effectuées per protocole. (…).

Entre le 5 juin 2013 et le 4 avril 2017, nous avons recruté 22 patients dans la phase d’augmentation de dose de l’essai de phase I. La dose maximale tolérable de pazopanib en combinaison avec le cetuximab n’a pas été atteinte. Des toxicités doses-limitantes (toutes de grade 3) sont survenues avec le pazopanib 400 mg/jour (neutropénie avec infection), 600 mg/jour (protéinurie), et 800 mg/jour (fatigue). La dose de combinaison recommandable à appliquer pour une étude de phase 2 s'est établie à 800 mg/jour de pazopanib pendant des cycles de 8 semaines chacun, avec adjonction de cetuximab 400 mg/m² au jour 1 du cycle 1, puis cetuximab 250 mg/m², chaque semaine. Neuf patients supplémentaires ont été recrutés dans la cohorte d’augmentation de dose et traités avec la dose recommandable applicable en phase 2. Les événements indésirables les plus communément rencontrés (grade 3-4) étaient hypertension (dix [32%] patients sur 31), diminution de la numération lymphocytaire (sept [23%]), et dysphagie (sept [23%]). Aucun décès lié aux traitements n’a été relevé. 11 (35% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 19.2-54.6) patients sur 31 ont obtenu une réponse globale selon l’évaluation réalisée par l’investigateur ; deux (6%) ont présenté une réponse complète et neuf (29%) une réponse partielle. Des réponses tumorales ont été également observées chez six (55%) patients sur 11 n’ayant reçu ni de traitement au platine, ni de traitement au cetuximab au préalable, chez trois (25%) patients sur 12 résistants au cetuximab, et cinq (28%) patients sur 18 atteints d’une pathologie résistante au platine.

Le pazopanib en suspension orale, administré à une dose de 800 mg/jour, est applicable en combinaison avec l’administration hebdomadaire à dose standardisée de cetuximab, chez des patients atteints de CCSTC récidivant ou métastatique. Une activité antitumorale préliminaire encourageante a été observée avec cette thérapie de combinaison, une future validation avec des essais randomisés est donc justifiée. Prof Douglas Atkins, MD, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première, 9 juillet 2018

Financement : Glaxosmithkline et Novartis

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ     

#thelancetoncology #tumeursneuroendocrines #pazopanib #octreotide Pazopanib et octreotide à action prolongée pour traitement de tumeurs neuroendocrines avancées et bien différenciées : étude multicentrique de phase 2 sur groupe unique

Carcinome neuroendocrine pancréatique. Extrait de [Am J Surg Pathol 2012 Nov: 36 (11): 1666-73]
Source iconographique et légendaire: http://anabible.webethan.org/spip.php?page=print-article&id_article=845&lang=fr

Les options de traitement des tumeurs neuroendocrines avancées et bien différenciées (NETs) sont peu nombreuses. Le pazopanib, petite molécule, est un inhibiteur kinasique multicible qui inhibe les récepteurs VEGF 1, 2, et 3. Nous avons effectué une étude de l’efficacité du pazopanib en association avec l’octreotide à action prolongée chez des patients atteints de NETs avancés.

Nous avons entrepris une étude (…) de cohorte chez des patients atteints de tumeurs carcinoïdes ou de NETs pancréatiques, en groupe unique avec application d’un protocole en deux étapes. Les patients ont reçu le pazopanib à raison de 800 mg par jour par voie orale ainsi que l’octreotide à la dose appliquée avant leur inclusion dans le présent essai. L’objectif principal de l’étude était l’évaluation par analyse sur en intention de traiter de la proportion de patients montrant une réponse objective, selon les investigateurs.   Cette étude s’est terminée en mars 2014.

Entre le 12 avril 2007 et le 2 juillet 2009, nous avons recruté 52 patients : 32 sujets atteints de NETs pancréatiques 20 sujets atteints de tumeurs carcinoïdes. Sept (21.9%, Intervalle de Confiance [IC] 95% 11.0-38.8) des 32 patients atteints de NETs pancréatiques ont montré une réponse objective au traitement. Nous n’avons détecté aucune réponse dans la cohorte de patients atteints de tumeurs carcinoïdes au cours de la première étape (…).

Parmi les effets toxiques relevés, on comptabilisait un patient présentant une hypertriglycéridémie de grade 4 et une thrombose de grade 4 ; les événements de grade 3 les plus fréquents étant augmentation des aminotransférases et neutropénie, chacun d’entre eux survenant chez 3 patients. Chez tous les 52 patients, les effets toxiques les plus fréquemment relevés étaient fatigue (39 [75%]), nausée (33 [63%]), diarrhée (33 [63%]), et hypertension (28 [54%]).

Le traitement au pazopanib est associé à une réponse tumorale chez les patients atteints de NETs pancréatiques, mais pas chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes. Une étude randomisée contrôlée de phase 3 pour évaluation du pazopanib dans les cas de NETs pancréatiques se justifie. Alexandria T Phan, MD, et al, dans The Lancet Oncology, publication en ligne en avant-première,  5 mai 2015

Financement : US National Cancer Institute (NCI) of the National Institutes of Health (NIH).

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Directives NICE pour le traitement de première ligne au pazopanib du cancer du rein avancé

Carcinome rénal (cellules claires). Source: Wikipedia

Le pazopanib a reçu une autorisation de commercialisation pour le traitement en première ligne du carcinome rénal à cellules, destiné aux patients ayant reçu préalablement un traitement cytokine pour une pathologie à un stade avancé.

En date du 23 février 2011, le britannique Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) publie des directives recommandant le pazopanib comme traitement optionnel du carcinome rénal à cellules chez des patients ayant déjà reçu un traitement cytokine; qui ont été intégrés au "Eastern Cooperative Oncology Group" et évalués. Christian Griffiths et al, in The Lancet Oncology, Early Online Publication, 23 February 2011.

Source: http://www.thelancet.com/ / Traduction et adaptation: NZ