#thelancetinfectiousdiseases #VIH1 #dolutegravir #lopinavir #ritonavir Dolutegravir versus lopinavir réhaussé par le ritonavir de concert avec la thérapie à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse chez des adultes atteints d’une infection VIH-1 et chez qui le traitement de première ligne avait échoué (DAWNING) : essai ouvert de non-infériorité de phase 3b

Vue schématique des stades précoces de l’infection d’une cellule cible par le VIH-1. Les événements fonctionnels par lesquels la protéine Vpr est impliquée sous surlignés. On attribue à Vpr des fonctions multiples au cours du cycle de vie du virus, y compris un effet sur la précision du processus de transcription inverse, d’importation nucléaire d’ADN viral comme composante du complexe de pré-intégration, de progression du cycle cellulaire, de régulation de l’apoptose, et de transactivation du VIH-LTR de même que les gènes cellulaires hôtes.

Source iconographique et légendaire: 

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Schematic_view_of_the_early_steps_of_the_HIV-1_infection_of_a_target_cell_-_1742-4690-2-11-1.jpg

Des doutes subsistent quant aux traitements optimaux de deuxième intention à administrer chez des patients atteints d’infections par le VIH-1 dans des contextes aux ressources limitées. Nous avons évalué l’innocuité et l’efficacité du dolutegravir en comparaison du lopinavir réhaussé par le ritonavir, plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTIs) chez des adultes chez qui un traitement antirétroviral de première intention composé d’un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) plus deux NRTIs avait échoué.

DAWNING est un essai ouvert de non-infériorité de phase 3b, contrôlé par médicament actif, réalisé dans 58 sites de recherche clinique situés dans 13 pays. Les adultes éligibles étaient âgés d’au moins 18 ans ; et avaient échoué sur le plan virologique suite à un traitement de première intention contenant un NNRTI et deux NRTIs administré sur une période de six mois (ARN de VIH-1 ≥ 400 copies par mL). Les participants étaient répartis au hasard à l’aide d’un système de randomisation centralisé pour recevoir per os le dolutegravir (50 mg / jour en une prise) ou le lopinavir réhaussé par le ritonavir (800 mg lopinavir plus 200 mg ritonavir une fois par jour ou 400 mg plus 100 mg deux fois par jour), plus deux NRTIs au choix de l’investigateur (…). Le critère d’évaluation principal était la proportion de participants obtenant une suppression virale (définie par une concentration plasmatique d’ARN de VIH-1 < 50 copies par mL) à la semaine 48, et une marge de non-infériorité de -12%. L’analyse principale était réalisée sur la population de participants en intention de traiter exposés au médicament (ITT-E), qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude (…). L’innocuité du traitement a été analysée chez tous les participants qui avaient reçu au moins une dose de médicament à l’étude, selon quel médicament était reçu. (…).

Entre le 11 décembre 2014 et le 27 juin 2016, 968 adultes ont été examinés et 627 ont été répartis au hasard dans les groupes : 312 patients dans le groupe dolutegravir ; 315 patients dans le groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir. Trois patients du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir n’ont pas reçu le médicament à l’étude ; ainsi, 624 patients ont été inclus dans la population en ITT-E. 

À la semaine 48, 261 (84%) participants sur 312 du groupe dolutegravir ont obtenu la suppression virale en comparaison des 219 (70%) participants sur 312 du groupe lopinavir réhaussé par le ritonavir (différence ajustée 13.8% ; Intervalle de Confiance [IC] 95% 7.3-20.3). 

La non-infériorité était satisfaite, sur la base d’un IC 95% de la différence ajustée entre les traitements présentant une limite inférieure supérieure à -12% (marge préspécifiée de non-infériorité). Du fait que la limite inférieure de l’IC 95% est supérieure à zéro (7.3%), la supériorité du dolutegravir était également déclarée (p<0.0001). 

Le profil d’innocuité du dolutegravir présentait un avantage en comparaison de celui du lopinavir réhaussé par le ritonavir. Un nombre plus important d’événements indésirables graves de grade 2-4 liés au médicament à l’étude sont survenus sous lopinavir réhaussé par le ritonavir que sous dolutegravir (44 [14%] patients concernés sur 310 avec lopinavir réhaussé par le ritonavir versus 11 [4%] sur 314 sous dolutegravir), principalement des troubles gastrointestinaux.

Lorsqu’administré avec deux NRTIs, le dolutegravir était supérieur au lopinavir réhaussé par le ritonavir et peut donc être considéré comme une option adéquate de traitement de seconde intention. Michael Aboud, MD, et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant-première, 4 février 2019

Financement : ViiV Healthcare

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ  

#thelancethiv #VIH #inhibiteursdesprotéases #lopinavir #ritonavir #raltegravir #inhibiteursnucléosidiquesdelatranscriptaseinverse Résistance croisée des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et résultats d’une thérapie antirétrovirale de deuxième ligne dans une approche de santé publique : analyse observationnelle de l’essai randomisé ouvert EARNEST

Processus d'attachement du VIH à la cellule hôte.

1. Fixation de la gp120 au récepteur CD4
2. Fixation d'une boucle variable de la gp120 au co-récepteur (CCR5 ou CXCR4) et fixation de la gp41 sur la membrane cellulaire
3. Pénétration du VIH dans la cellule

Source iconographique et légendaire: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:HIV_attachment_fr.png

La résistance croisée après échec d’une thérapie antirétrovirale de première ligne (ART) est supposée altérer l’activité des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTIs) à lors de l’administration d’une thérapie de deuxième ligne chez les patients atteints par le VIH, mais les preuves d’un effet de résistance croisée sur les résultats virologiques restent limitées. Notre but était d’évaluer l’association entre l’activité - prédite par les tests de résistance - des NRTIs, utilisés comme thérapie de deuxième intention et les résultats obtenus d’un traitement chez des patients atteints d’infections par le VIH.

Nous avons effectué une analyse observationnelle de données additionnelles d’un essai ouvert, randomisé de deuxième ligne ART (EARNEST) réalisé en Afrique Sub-Saharienne. 1 277 adultes et adolescents infectés par le VIH, chez qui une ART de première ligne avait échoué (évaluation avec confirmation virologique effectuée selon les critères de l’OMS), étaient répartis de manière aléatoire pour recevoir un inhibiteur des protéases réhaussé (standard : lopinavir réhaussé par le ritonavir) avec deux à trois NRTIs (sélectionnés par le clinicien, sans test de résistance) ; ou avec raltegravir ; ou seul comme monothérapie par inhibiteur des protéases (interrompue après la semaine 96).

Nous avons testé la résistance génotypique sur des échantillons de référence stockés dans le groupe inhibiteur des protéases + NRTI et calculé l’activité prédite des NRTIs prescrits de deuxième ligne. Nous avons mesuré la charge virale dans les échantillons stockés chez tous les patients pour lesquels des échantillons avaient été stockés et obtenus toutes les 12-16 semaines. (…).

Des génotypes sur échantillons de référence étaient disponibles chez 391 (92%) des 426 patients du groupe inhibiteur des protéases et NRTI. 176 (89%) des 198 patients chez qui il avait été prescrit un inhibiteur des protéases sans NRTIs actifs (…) présentaient une suppression virale (charge virale < 400 copies par mL) à la semaine 144, comparé aux 312 (81%) patients sur 383 dans le groupe inhibiteur des protéases et raltegravir à la semaine 144 (p=0.02) et 233 (61%) patients sur 280 dans le groupe monothérapie aux inhibiteurs des protéases à la semaine 96 (p<0.0001). En comparaison des résultats obtenus sans NRTIs actifs, 95 (85%) patients sur 112 avec une NRTI active prévue présentaient une suppression vitale (p=0.3) et 20 (77 %) patients sur 26 subissant deux ou trois NRTIs actives présentaient sur suppression virale (p=0.08). Sur le suivi pris dans son ensemble, une activité NRTI prévisionnelle plus importante était associée à une suppression de charge virale moins plus mauvaise (valeur globale de p=0.0004).

Le criblage de la résistance génotypique pourrait ne pas prédire l’activité NRTI de manière précise, pour ce qui est  des thérapies ART de deuxième ligne, à base d’inhibiteurs de protéases. Nos résultats de soutiennent pas l’introduction en routine des tests de résistance dans les programmes ART dans des contextes à faibles revenus, dans le cadre d’une sélection de thérapie NRTI de deuxième ligne. Prof Nicholas I Paton, MD, et al, dans The Lancet HIV, publication en ligne en avant-première, 8 mai 2017

Financement :   European and Developing Countries Clinical Trials Partnership, UK Medical Research Council, Instituto de Salud Carlos III, Irish Aid, Swedish International Development Cooperation Agency, Instituto Superiore di Sanita, WHO, Merck.

Source: The  Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

Changement pour une préparation coformulée composée d’elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir versus continuation de l’administration d’un inhibiteur non – nucléosidique de la transcriptase inverse avec emtricitabine et tenofovir chez des adultes virologiquement supprimés atteints par le HIV (STRATEGY-NNRTI) : résultats à 48 semaines d’une étude randomisée de non-infériorité de phase 3b, ouverte

Cellule infectée (située en arrière-plan) par le virus HIV responsable du SIDA. Copyright JC. Chermann/Inserm
Source iconographique et légendaire: http://presse-inserm.fr/caracterisation-des-cellules-immunitaires-capables-de-controler-linfection-au-vih/7489/

La préparation coformulée composée d’elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir) pourrait représenter une option de traitement sûre et efficace destinée à des patients virologiquement supprimés atteints par le HIV montrant des effets secondaires neuropsychiatriques avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) ou qui sont sous schéma posologique multiple comprenant un NNRTI et qui souhaitent une simplification dans la prise de leur traitement. Nous avons étudié la non-infériorité d’un tel changement en comparaison d’un protocole avec NNRTI.

STRATEGY-NNRTI est un essai de non-infériorité phase 3b, international, multicentrique et ouvert pour lequel des adultes (≥18 ans) ont été recrutés, positifs pour HIV-1 et atteints d’une charge d’ARN viral d’HIV située en dessous de 50 copies par mL depuis au moins 6 mois, sous protocole NNRTI plus emtricitabine et tenofovir. Nous avons assigné les participants (2:1 ; blocs de six, stratifiés en fonction de la prise ou non d’efavirenz au dépistage) au changement vers la préparation coformulée elvitegravir, cobicistat, emtricitabine et tenofovir (groupe changement) ou de continuer le protocole NNRTI plus emtricitabine et tenofovir (groupe non-changement), à l’aide d’une séquence de randomisation générée par ordinateur. Les critères d’éligibilité clé incluaient l’absence d’historique d’échec de traitement sur le plan virologique ainsi qu’un taux de filtration glomérulaire estimé à 70 mL par min ou plus. Le critère principal d’évaluation était la proportion de participants montrant une charge virale plasmatique en dessous de 50 copies par mL à la semaine 48 à l’aide d’un algorithme d’instantané avec marge de non-infériorité de 12% (évaluation effectuée sur population en intention de traiter modifiée). (…).

Entre le 29 décembre 2011 et le 13 décembre 2012, nous avons assigné de manière aléatoire 439 participants aux traitements : 290 participants assignés au groupe changement et 143 participants assignés au groupe non-changement ont reçu les traitements et inclus dans la population en intention de traiter modifiée. À la semaine 48, 271 (93%) des 290 participants du groupe changement et 126 (88%) des 143 participants du groupe non-changement ont maintenu une charge virale située en dessous de 50 copies par mL (différence 5.3%, Intervalle de Confiance -IC- de -0.5 à 12.0 ; p=0.066). Nous n’avons détecté aucune résistance émergente aux traitements, ni dans le groupe changement, ni dans le groupe non-changement. Peu d’événements relatifs à la sécurité de l’essai menant à une sortie d’étude ont été relevés dans les deux groupes : six (2%) des 291 participants du groupe changement et un (1%) dans le groupe non-changement.

La préparation coformulée à base d’elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, et tenofovir semble être efficace et bien tolérée chez des adultes supprimés sur le plan virologique et atteints par le HIV ; elle pourrait représenter une alternative adéquate pour les patients sous protocole NNRTI avec emtricitabine et tenofovir envisageant une modification ou simplification de protocole. Dr Anton Pozniak MD et al, dans The Lancet Infectious Diseases, publication en ligne en avant – première, 5 juin 2014

Financement : Gilead

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ