#trendsincellbiology #maladierénale #dysfonctionnementmitochondrial Le rôle multiforme du dysfonctionnement mitochondrial des tubules rénaux dans le développement de la maladie rénale

Un métabolisme des acides gras compromis entraîne une altération de la fonction rénale. Les acides gras sont la principale source d'énergie des cellules épithéliales des tubules rénaux et sont oxydés par l'oxydation des acides gras et la phosphorylation oxydative mitochondriale. Plusieurs facteurs de transcription tels que le récepteur α lié aux œstrogènes (ESRRα), le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)α jouent un rôle important dans la régulation de l'oxydation des acides gras dans les tubules rénaux, en plus du coactivateur PPARγ 1α (PGC1α), qui régule la biogenèse mitochondriale et le métabolisme. Une expression plus faible d'ESRRα, PGC1α, PPARα et de la carnitine palmitoyltransférase 1A (CPT1A) est observée dans les maladies rénales aiguës et chroniques, entraînant une altération de l'oxydation des acides gras, une réduction ultérieure du niveau d'ATP et une accumulation de lipides cellulaires, contribuant à une altération fonctionnelle et dédifférenciation des cellules tubulaires. 

Plus de 800 millions de personnes souffrent de maladies rénales. Des études génétiques et des modèles animaux de suivi et des expériences de biologie cellulaire indiquent le rôle clé du métabolisme des tubules proximaux. Les reins ont l'une des densités mitochondriales les plus élevées. La biogenèse mitochondriale, la fusion et la fission mitochondriales et le recyclage mitochondrial, comme la mitophagie, sont essentiels au bon fonctionnement des mitochondries. Le dysfonctionnement mitochondrial peut entraîner une crise énergétique, orchestrer différents types de mort cellulaire (apoptose, nécroptose, pyroptose et ferroptose) et influencer les niveaux de calcium cellulaire et le statut redox. Collectivement, les défauts mitochondriaux dans les tubules rénaux contribuent à l'atrophie épithéliale, à l'inflammation ou à la mort cellulaire, orchestrant le développement de la maladie rénale. Tomohito Doke, Katalin Sustak, dans Trends in Cell Biology, publication en ligne en avant-première, 25 avril 2022

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle : Science Direct / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #VHC maladierénalechronique #elbasvir #grazoprevir Elbasvir plus grazoprevir chez des patients atteints par une infection au virus de l’hépatite C et une maladie rénale chronique de stade 4-5 : résultats cliniques, virologiques et de qualité de vie liée à la santé d’une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, et double-aveugle, contrôlée par placebo

ARN du Virus de l'Hépatite C.
Y figure la séquence NS5A;
Source iconographique: https://fr.wikipedia.org/wiki/Fichier:HCV_genome.png

Dans l’étude C-SURFER, la thérapie à base d’elbasvir + grazoprevir par administration per os pendant 12 semaines chez des patients atteints d’infection au virus de l’hépatite C (VHC) de stade 4-5 a eu pour résultat un taux élevé de guérison virologique par rapport au taux relevé sous placebo. Ici, nous rapportons des données de réponse virologique soutenue (RVS), de sécurité (innocuité), de qualité de vie liée à la santé (QVLS), et d’analyses de résistance virologique chez des patients de l’étude C-SURFER sous thérapie antivirale immédiate ou qui avaient reçu un placebo avant thérapie.

Dans cette étude de phase 3, multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, nous avons réparti de manière aléatoire des adultes atteints par le VHC et une infection rénale chronique de stade 4-5 recrutés dans 68 centres situés dans le monde entier, pour recevoir [elbasvir 50 mg + grazoprevir 100 mg] une fois par jour pendant 12 semaines (groupe de traitement immédiat) ou le placebo pendant 12 semaines, suivi par [elbasvir 50 mg + gazoprevir 100 mg] une fois par jour pendant 12 semaines commençant à la semaine 16 (groupe traitement différé). Les critères principaux de sécurité et d’efficacité pour le groupe traitement immédiat et la phase placebo du groupe traitement différé ont déjà été l’objet d’un compte rendu. Ici, nous rapportons les données de sécurité (innocuité) et d’efficacité pour ce qui est de la phase de traitement du groupe différé, de même que les données QVLS évaluées à l’aide du questionnaire Short Form - 36 Health Survey pour tous les groupes, ainsi que les substitutions du fait de l’émergence de substitutions associées à l’émergence d’une résistance au traitement (SAERTs). La RVS à 12 semaines (RVS 12) était évaluée sur l’ensemble intégral d’analyse modifié (EIAM), défini comme tous les patients sauf ceux qui n’avaient pas reçu au moins une dose du médicament à l’étude, qui étaient décédés, ou qui étaient sortis d’étude avant la fin du traitement pour des raisons définies comme non liées au traitement contre VHC. (…).

Entre le 30 mars et le 28 novembre 2014, 235 patients ont été recrutés et ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude. L’EIAM incluait le groupe de 116 patients assignés au traitement immédiat et 99 patients assignés au traitement différé. 115 (99.1% ; Intervalle de Confiance [IC] 95.3-100.0) patients sur 116 recevant le traitement immédiat ont atteint la SVR 12 en comparaison des 97 (98.0% ; 92.9-99.7) patients sur 99 recevant le traitement différé.

Chez les patients présentant des infections de génotype 1a, la RVS 12 était atteinte par 11 (84.6%) patients sur 13 présentant des SAERTs NS5A à la ligne de base et chez 98 (100%) patients sur 98 n’en présentant pas. La QVLS n’était pas différente à 12 semaines entre le traitement immédiat et la phase placebo du traitement différé.

Un évènement indésirable grave est survenu au cours du traitement différé (néphrite interstitielle) et un au cours de la phase placebo du traitement différé (augmentation de la concentration en lipase), ils ont été jugés comme liés au médicament à l’étude. Quatre patients sont décédés, dont un sujet du groupe traitement différé (arrêt cardiaque) et trois qui recevaient le traitement différé (anévrisme aortique, pneumonie, et cause indéterminée) ; ces quatre décès ont été considérés comme non reliés aux médicaments à l’étude. Des trois décès du groupe traitement différé, un est survenu au cours du traitement placebo et deux sont survenus avant le début de la phase de traitement actif. Il n’y a pas eu de différences notables dans les augmentations de niveaux en aminotransférase entre traitement différé et traitement immédiat, et aucun patient du groupe traitement différé n’a présenté d’augmentation de niveaux en bilirubine totale.

Ces données s’ajoutent aux preuves cliniques sans cesse croissantes en faveur des combinaisons à doses fixes d’elbasvir + grazoprevir sur une durée de 12 semaines et représentent un appui pour l’utilisation de ce traitement chez des patients atteints d’infections par le VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de stade 4-5. Dr Annette Bruchfeld, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 30 mai 2017

Financement :  Merck Sharp & Dohme.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ

#thelancet #VHCdegéntoype1 #grazoprevir #elbasvir #maladierénalechronique Grazoprevir plus elbasvir pour le traitement d’une infection à VHC de génotype 1 et d’une maladie rénale chronique de stade 4-5 chez des patients naïfs de traitement et chez des patients ayant déjà reçu de multiples traitements (étude C-SURFER) : étude de combinaison de phase 3

Structure simplifiée du Virus à Hépatite C (VHC).
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_C_virus#/media/File:HCV_structure.png

L’infection chronique à VHC* chez des patients atteints de maladie rénale chronique de stade 4-5 augmente le risque de mortalité et de grave rejet des greffons rénaux ; par ailleurs, les patients n’ont que peu d’options de traitements à disposition. Cette étude a pour objet l’évaluation d’un régime médicamenteux sans ribavirine distribué intégralement per os chez des patients atteints d’infection à VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de stade 4-5.

Dans cette étude observationnelle de sécurité de phase 3, randomisée, des patients atteints d’infection à VHC de type 1 et de maladie rénale chronique (de stade 4-5 sans dépendance liée à l’hémodialyse)   ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir le grazoprevir (100 mg, inhibiteur des protéases NS3/A4) et l’elbasvir (50 mg, inhibiteur NS5A ; groupe de traitement immédiat) ou le placebo (groupe de traitement différé) une fois par jour pendant 12 semaines. La randomisation a été effectuée de manière centralisée à l’aide d’un système interactif de réponse vocale. Une cohorte additionnelle de patients qui n’étaient pas randomisés ont reçu le même traitement en ouvert, et ont subi une prise intensive d’échantillons en vue de mesures pharmacocinétiques. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la comparaison non randomisée de la réponse virale soutenue à 12 semaines (SVR12) entre le groupe combiné à traitement immédiat et la population à mesures pharmacocinétiques après la fin de la thérapie et le contrôle historique. Le critère principal d’évaluation de sécurité était la comparaison randomisée entre groupe de traitement immédiat et groupe de traitement différé. Après 4 semaines de suivi (semaine d’étude 16), le démasquage des données a été effectué et les patients du groupe à traitement différé ont reçu le grazoprevir et l’elbasvir. La première hypothèse d’efficacité a été évaluée à l’aide d’un test de signification statistique bilatéral (erreur de type 1 ; différence significative si p<0.05 -), à l’aide d’un test binomial exact. Les événements liés à la sécurité de l’essai ont été comparés entre le groupe à traitement immédiat et le groupe à traitement différé à l’aide de la méthode stratifiée de Miettinen et Nurminen, avec un status de dialyse à la ligne de base comme élément de stratification. (…).

224 patients ont été répartis de manière aléatoire au groupe de traitement immédiat avec grazoprevir et elbasvir (n=111) ou au groupe de traitement différé (n=113), et 11 ont été assignés au groupe de mesures intensives de pharmacologie. De manière générale, 179 (76%) patients étaient dépendants de l’hémodialyse, 122 (52%) patients présentaient une infection à VHC de génotype 1, et 189 (80%) étaient naïfs de traitement contre le VHC, 14 (6%) étaient cirrhotiques, et 108 (46%) étaient Américains d’origine Africaine. Sur les 122 patients ayant reçu grazoprevir et elbasvir, six ont été exclus de l’analyse primaire d’efficacité pour raisons non virologiques (décès, sujet perdu de vue [n=2], non compliance, retrait de patient, et retrait de patient par un médecin du fait de comportement violent). Aucun patient dans le groupe à traitement immédiat combiné à la population à mesures pharmacocinétiques intensives  et cinq (4%) patients du groupe traitement différé sont sortis d’étude du fait d’un évènement indésirable. Les évènements indésirables les plus communément rencontrés étaient maux de tête, nausée, et fatigue, survenant aux mêmes fréquences que chez les patients recevant le traitement actif et le placebo. Le SVR12 du groupe combiné traitement immédiat et population à mesures pharmacocinétiques intensives était de 99% (Intervalle de Confiance [IC] 95% 95.3-100.0 ; 115/116), avec une récidive 12 semaines après la fin du traitement lorsque comparé à la valeur de contrôle SVR12 historique de 45%, basés sur les méta-analyses des régimes à base d’interféron utilisés dans les essais cliniques effectués chez des patients infectés avec  le VHC subissant une hémodialyse.

Le grazoprevir et l’elbasvir administrés une fois par jour pendant 12 semaines ont présenté un niveau bas d’évènements indésirables chez des patients atteints d’infection VHC de génotype 1 et de maladie rénale chronique de stade 4-5. Dr David Roth, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 5 octobre 2015

*VHC: Virus à Hépatite C

Financement : Merck Sharp & Dohme Corp

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ