#trendsinendocrinologyandmetabolism #cellule #différenciation #Nrf2 #Nrf2 : Le Maître et Capitaine de la Différenciation Cellulaire

( A ) les cellules ß quiescentes produisent une certaine quantité de Nrf2. Les niveaux de Nrf2 sont définis par un équilibre subtil entre la synthèse et dégradation protéasomale de Nrf2 utilisant le système ubiquitine ligase Keap1-Cullin3-E3. ( B ) Les cellules sécrètent de l’insuline en réponse à des changements radicaux de niveaux de glucose extracellulaire. La sécrétion d’insuline est couplée au métabolisme du glucose, qui génère les dérivés réactifs de l’oxygène (ROS), activant Nrf2 en empêchant la dégradation protéasomale. Nrf2 pénètre dans le noyau, se lie aux éléments de réponse antioxydante (AREs), et active un programme d’expression génique, et active un programme d’expression génique ; gènes d’enzymes antioxydants gènes impliqués dans la biogénèse et la fonction mitochondriale, et gènes de production de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH)  inclus. La production de NADPH rétablit l’état des enzymes antioxydant sous forme réduite, stimule la sécrétion d’insuline, et fournit de manière adaptée aux cellules ß proliférantes en équivalents réduits pour la synthèse nucléotidique et membranaire. ( C ) En état diabétique, la production de ROS surpasse la protection antioxydante ; une présence excessive de ROS inhibe la sécrétion d’insuline et stimule l’apoptose. Illustration de Jill Gregory. (…) Abréviations : Keap1, Kelch-like ECH-associated protein 1; Senpl1, Sentrin/SUMO-specific protease1.

Une hyperglycémie prolongée est toxique aux cellules ß-pancréatiques, générant une quantité excessive de dérivés réactifs de l’oxygène, une stimulation de l’insulinosécrétion par le glucose défectueuse ; et enfin, une mort des cellules ß et un diabète. Nrf2 est un régulateur majeur de réponses cellulaires engagées pour contrer des niveaux dangereux de stress oxydatif. Le maintien de la masse de cellules ß dépend de la capacité de Nrf2 à promouvoir la survie, la fonction, et la prolifération des cellules ß. En effet, l’activation de Nrf2 diminue l’inflammation, augmente la sensibilité à l’insuline, diminue le poids corporel, et préserve la masse des cellules ß. Ainsi, les nombreux activateurs pharmacologiques de Nrf2 sont testés dans des essais cliniques pour le traitement du diabète et des complications diabétiques. La modulation de l’activité Nrf2 dans les cellules ß représente une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement du diabète. Sharon Baumel-Alterzon, et al, dans Trends in Endocrinology and Metabolism, publication en ligne en avant-première, 23 novembre 2020

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#trendsinmolecularmedicine #diabète #celluleß #bioimagerie Outils de bio-imagerie des cellules ß-pancréatiques dans le diabète

Système de Classification du Diabète

(A). Les mutations génétiques contribuent au développement du développement du diabète mellitus monogénique. (B) Le diabète mellitus de type 1 (T1D) est caractérisé par une perte de cellules ß-pancréatiques et une insulinosécrétion diminuée. (C) Le diabète mellitus de type 2 (T2D) est caractérisé par une insulinorésistance. (D) Le diabète mellitus gestationnel se caractérise par une intolérance au glucose au cours de la grossesse. Chacune des classifications traditionnelles du diabète représente différents défis sous-jacents à relever - bien que non exclusivement - par processus diagnostiques actuels. Cela nécessite une visualisation fiable et non-invasive des cellules ß.

Lorsque de diagnostic de diabète est prononcé, la majorité des cellules ß-pancréatiques sécrétrices d’insuline sont déjà dysfonctionnelles ou détruites. Ce dysfonctionnement des cellules ß est progressif, et survient généralement sur de nombreuses années; rendant la détection de la maladie à temps et les interventions cliniques difficiles. C’est la raison pour laquelle il y a un intérêt immense à développer des outils de bio-imagerie d'exploration non invasive de la masse des cellules ß et de leur fonctionnement; dans le but de faciliter le diagnostic précoce du diabète, et de contribuer au développement de nouveaux traitements anti-diabétiques. Les progrès significatifs réalisés dans le domaine de la bio-imagerie des cellules ß au cours des dernières années sont en passe d’âtre applicables sur le plan clinique. Nous explorons ici les besoins en termes de bio-imagerie non invasive des cellules ß humaines dans divers types de diabète, et nous discutons des outils actuels et à venir de bio-imagerie des cellules ß. Les développements ultérieurs dans ce domaine sont attendus ; ils permettront une imagerie de la cellule ß encore plus aisés. Nam-Young Kang, et al, dans Trends in Molecular Medicine, publication en ligne en avant-première, 6 juin 2019

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N.B. Votre blog Actualités Scientifiques-Médicales a fait relâche du 7 juin 2019 au 10 juin 2019 inclus; et fera relâche du 12 juin 2019 au 16 juin 2019 inclus. Les communications reprendront le 17 juin 2019. Merci de votre fidélité!

#thelancetdiabetesandendocrinology #autoimmunité #cellulebêta #diabètedetype1 La modulation de l’autoimmunité de la cellule β dans le diabète de type 1 : un défi à relever

Les cellules bêta constituent l'un des types cellulaires du pancréas, et plus particulièrement des îlots de Langerhans. Elles représentent 65-80 % des cellules de ces îlots. Les cellules bêta produisent et libèrent de manière endocrine l'insuline, hormone participant à la régulation du taux de glucose dans le sang, ou glycémie. Les cellules bêta produisent en continu l'insuline libérée mais également stockée, et répondent à l'augmentation de la glycémie par sa libération rapide dans le sang. L'insuline est une hormone hypoglycémiante.

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Avec les avancées conceptuelles datant d’environ quatre décennies définissant le diabète de type 1 comme maladie auto-immune, l’espoir de voir bientôt la mise au point de thérapies immunitaires capables de prévenir voire même inverser le cours de la maladie, est apparu. Cependant, malgré des douzaines d’essais cliniques ayant pour but d’atteindre ces objectifs, la promesse reste non tenue, au moins sur un plan pragmatique. Avec le bénéfice du recul, ce résultat décevant est imputable à plusieurs raisons, dont l’incapacité à appréhender l’hétérogénéité de la maladie, l’utilisation inappropriée de rongeurs comme modèles d’expérimentation en laboratoire, la manière inadéquate d’appréhender les contributions respectives de l’immunologie et du métabolisme dans l’étiologie de la maladie, les modèles inadaptés d’essais cliniques, et le manque d’une compréhension claire de la pathogénèse du diabète de type 1. 

Dans cet (…) article, nous retransmettons comment les récentes acquisitions de connaissances nouvelles dans ces domaines, combinées avec les efforts de stadification de la maladie et des données mécanistiques récentes issues d’essais cliniques, nous permettent d'être raisonnablement optimistes quant aux résultats attendus grâce aux approches immunologiques permettant de prévenir la perte de cellules β dans le diabète de type 1; bientôt applicables en pratique clinique. Prof Mark A Atkinson, PhD, dans The Lancet Diabetes & Endocrinology, publication en ligne en avant-première, 24 octobre 2018

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#cell #artemisinines #cellulesα #cellulesβ #gephyrin #GABA Les artemisinines ciblent la voie de signalisation du récepteur GABA (A) et modifient l’identité des cellules α

Le médicament antimalarique artemisinine peut être une force motrice dans la conversion des cellules α-pancréatiques en pseudo-cellules β par le truchement d’une signalisation GABA amplifiée et peut, ce faisant, présenter un potentiel dans la thérapie du diabète.   

Le diabète de type 1 se caractérise par la destruction des cellules β-pancréatiques ; ainsi, la génération favorisée de cellules productrices d’insuline nouvelles - par rapport à d’autres types cellulaires – représente un défi majeur de la médecine régénérative. Une approche prometteuse est la transdifférenciation de cellules du pancréas d’un type voisin des cellules β sur le plan du développement, incluant notamment les cellules α productrices de glucagon. Dans un modèle génétique, la perte fonctionnelle d’un facteur de transcription majeur Arx est suffisante pour induire la conversion de cellules α en pseudo-cellules β fonctionnelles. Ici, nous identifions les artemisinines comme de petites molécules qui répriment Arx sur le plan fonctionnel en causant sa translocation vers le cytoplasme. Nous montrons que la protéine gephyrin est la cible chez les mammifères de ces médicaments antimalariques et que le mécanisme d’action de ces molécules dépend de l’amplification des  voies de signalisation du recepteur GABA_A. Nos résultats obtenus sur des ilôts pancréatiques de poisson zèbre, de rongeurs et chez l’homme (…) identifient la gephyrin comme une cible thérapeutique pour la régénération de la masse β-cellulaire à partir de cellules α. Jin Li, et al, dans Cell, publication en ligne en avant-première, 1^er décembre 2016

Source iconographique, légendaire et rédactionnelle: Science Direct / Traduction et adaptation : NZ