#thelancethaematology #myélomemultiple Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques versus bortezomib-mephalan-prednisone, avec ou sans traitement de consolidation bortezomb-lenalidomide-dexamethazone, et de maintien pour le myélome nouvellement diagnostiqué (EMN02/HO95) : étude multicentrique de phase 3 randomisée

Iconographie histopathologique d'un myélome multiple sur aspirats de moëlle osseuse.
Source iconographique et légendaire: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Multiple_myeloma_(2)_HE_stain.jpg

L’émergence d’agents nouveaux hautement actifs a mené à la question du rôle des transplantations autologues de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) et des thérapies subséquentes de consolidation dans le cas du myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Nous avons donc comparé l’HSCT autologue avec bortezomib-mephalan-prednisone (VMP) comme thérapie d’intensification ; et bortezomib-lenalidomide-dexamethasone (VRD) comme thérapie de consolidation avec traitement sans consolidation.

Dans cette étude de phase 3 randomisée, ouverte, nous avons recruté des patients non traités au préalable atteints de myélome multiple dans 172 centres universitaires et centres de traitement communautaire du Réseau Européen du Myélome (European Myeloma Network). Les patients éligibles âgés de 18-65 ans, étaient atteints d’un myélome multiple symptomatique de stade 1-3 selon le Système International de Stadification (ISS), d’une pathologie évaluable (protéine sérique M > 10 g / L ou protéine urinaire M > 200 mg en 24 h ou taux anormal de chaîne légère [FLC] avec FLC > 100 mg / L, ou plasmacytome confirmé par biopsie), et un indice de performance de l’OMS de 0-2 (grade 3 était admis si secondaire au myélome).

Les patients ont été randomisés en premier lieu (1:1) pour recevoir soit 42 cycles de bortezomib (1.3 mg/m² administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée aux jours 1, 2, 4, 8, 11, 22, 25, 29, et 32) combiné avec melphalan (9 mg / m² administré per os aux jours 1-4) et prednisone (60 mg / m² administré per os aux jours 1-4) ou HSCT autologue après melphalan à haute dose (200 mg / m²), stratifié par site et par stadification ISS de la maladie.

Dans les centres à HSCT double, la première randomisation (1 :1 :1) était réalisée contre VMP ou contre HSCT unique ou HSCT double. Ensuite, une deuxième randomisation visant à assigner les patients à recevoir deux cycles de 28 jours de traitement de consolidation avec bortezomib (1.3 mg / m² par voie intraveineuse sous-cutanée administré aux jours 1, 4, 8, et 11), lenalidomide (25 mg per os aux jours 1-21), et dexamethasone (20 mg per os aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12) ou sans consolidation ; les deux groupes recevant un traitement lenalidomide de maintien (10 mg per os aux jours 1-21 sur un cycle de 28 jours).

Les critères principaux étaient la survie sans progression à partir de la première randomisation et de la deuxième randomisation, analysée sur la population en intention de traiter, qui incluait tous les patients qui avaient subi chacune des randomisations. Tous les patients qui avaient reçu au moins une dose des médicaments à l’étude étaient inclus dans les analyses d’innocuité. (…).

Entre le 25 février 2011 et le 3 avril 2014, 1 503 patients ont été recrutés. 1 197 ont été déclarés éligibles pour la première randomisation, 702 d’entre eux ont subi la HSCT autologue et 495 d’entre eux ont subi le traitement VMP ; 877 patients étaient déclarés éligibles pour la éligibles pour la première randomisation ont subi la seconde randomisation pour recevoir le traitement VRD de consolidation (n=449) ou ne pas recevoir le traitement de consolidation (n=428). La date du 26 novembre 2018 était date limite pour le recueil des données pour la présente analyse.

A la suite d’une période médiane de suivi de 60.3 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 52.2—67.6), la médiane de survie sans progression était significativement augmentée avec HSCT autologue en comparaison avec VMP (56.7 mois [IC 95% 49.3-64.5] versus 41.9 mois [37.5-46.9] ; hazard ratio [HR] 0.73, 0.62-0.85 ; p=0.0001).

Pour la deuxième randomisation, le nombre d’évènements de progression de la pathologie ou de décès au moment de la date limite de recueil des données était inférieur à celui planifié à l’avance pour l’analyse finale ; ainsi, les résultats de la seconde analyse intermédiaire programmée à l’avance selon le protocole, lorsque 66% des évènements étaient réalisés, sont rapportés (date de limite de dépôt des données : 18 janvier 2018). A la durée médiane de suivi de 42.1 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 32.3-49.2), la thérapie de consolidation avec VRD a significativement amélioré la médiane de survie sans progression en comparaison avec l’absence de thérapie de consolidation (58.9 mois [54.0-non estimable] versus 45.5 mois [39.5-58.4] ; HR 0.77, 0.63-0.95 ; p=0.014).

Les évènements indésirables de grade ≥3 dans le groupe HSCT autologue en comparaison du groupe VMP incluaient neutropénie (513 [79%] sur 652 patients versus 137 [29%] patients sur 472), thrombocytopénie (541 [83%] versus 74 [16%]), troubles gastrointestinaux (80 [12%] versus 25 [5%]), et infections (192 [30%] versus 18 [4%]). 239 (34%) patients sur 702 du groupe HSCT autologue et 135 (27%) patients sur 495 du groupe VMP présentaient au moins un évènement indésirable grave. Les infections représentaient l’évènement indésirable grave le plus communément rencontré dans chacun des groupes de traitement (206 [56%] patients sur 368 et 70 [37%] patients sur 189). 38 (12%) des 311 décès survenus au cours de la première randomisation étaient susceptibles d’être liés au traitement : 26 (68%) décès survenus dans le groupe HSCT autologue et 12 (32%) dans le groupe VMP, la plupart causés par des infections (huit [21%]), évènements cardiaques (six [16%]), et par la seconde survenue de malignité primaire (20 [53%]).

Cette étude vient soutenir l’utilisation de la HSCT autologue comme traitement d’intensification ainsi que l’utilisation d’un traitement de consolidation chez des patients nouvellement diagnostiqués de myélome multiple, même à l’ère des médicaments nouveaux. Le rôle d’une chimiothérapie à haute dose doit être l’objet d’études nouvelles dans le futur, en particulier chez des patients présentant une pathologie résiduelle indétectable après quatre régimes médicamenteux incluant un anticorps monoclonal combiné à un agent immunomodulateur et un inhibiteur du protéasome plus dexamethazone. Prof Michele Cavo, MD, et al, dans The Lancet Haematology, publication en ligne en avant-première, 30 avril 2020

Financement: Janssen et Celgene

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #transplantation #cellulessouches #ixazomib Thérapie d’entretien per os avec ixazomib suivant transplantation autologue de cellules souches (TOURMALINE-MM3) : étude de phase 3 randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo

Cellules de myélome (National Cancer Institute, 14 février 2008)
Source: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=4563

La thérapie d’entretien qui suit une transplantation de cellules souches autologues (ASCT) peut retarder la progression de la maladie chez les patients atteints de myélome multiple. L’ixazomib convient parfaitement comme thérapie d'entretien du fait sa simplicité d'administration (une seule administration hebdomadaire) et de sa faible toxicité. Dans cette étude, le but était de déterminer l’innocuité et l’efficacité de l’ixazomib comme thérapie de maintien, suivant une ASCT.

L’étude TOURMALINE-MM3 de phase 3, en double-aveugle et contrôlée par placebo, a eu lieu dans 167 cliniques ou sites hospitaliers situés dans 30 pays d’Europe, du Moyen Orient, d’Afrique, d’Asie, d’Amérique du Nord et d’Amérique du Sud. Les participants éligibles étaient des adultes porteurs d’un diagnostic confirmé de myélome multiple symptomatique selon les critères du Groupe de Travail International « Myélome » ; qui avaient obtenu une réponse au moins partielle après le suivi d’une thérapie d’induction standard suivie de l’administration de melphalan à haute dose (200 mg / m²) ainsi que d’une ASCT unique dans les 12 mois suivant le diagnostic. Les patients étaient répartis au hasard (3:2) pour recevoir ixazomib per os ou le placebo correspondant aux jours 1, 8, et 15 au cours de chaque cycle de 28 jours pendant 2 ans suivant l’induction, le traitement à haute dose et la transplantation. La dose initiale de 3 mg était augmentée à 4 mg à partir du cycle 5 si le traitement était toléré au cours des cycles 1-4. La randomisation était stratifiée par régime d’induction, en fonction du stade de la pathologie rencontré au moment de la pré-induction, et de la réponse au traitement administré après la transplantation. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression de la maladie (PFS) dans l’analyse en intention de traiter. L’innocuité était évaluée chez tous les patients qui avaient reçu au moins une dose d’ixazomib ou de placebo. (…). Le suivi de l’étude de poursuit encore à l’heure actuelle. 

Entre le 31 juillet 2014 et le 14 mars 2016, 656 patients étaient recrutés et répartis au hasard pour recevoir le traitement d’entretien ixazomib (n=395) ou le placebo (n=261). Avec une durée médiane de suivi de 31 mois (Intervalle Interquartile [IQR] 27.3-35.7), nous avons observé une réduction de 28% du risque de progression ou de décès sous ixazomib versus placebo (PFS médiane 26.5 mois [Intervalle de Confiance -IC- 95% 23.7-33.8] versus 21.3 mois [18.0-24.7] ; hazard ratio 0.72, IC 95% 0.58-0.89 ; p=0.0023).  Aucune augmentation d’incidence de malignités secondaires n’était relevé avec le traitement ixazomib (12 [3%] patients) en comparaison du placebo (huit [3%] patients) au moment de cette analyse. 108 (27%) patients sur 394 du groupe ixazomib et 51 (20%) patients sur 259 du groupe placebo ont présenté des événements indésirables graves. Au cours de la période de traitement, un patient du groupe ixazomib est décédé et aucun patient du groupe placebo n’est décédé.

Le traitement d’entretien ixazomib prolonge la PFS et représente ainsi une option additionnelle de thérapie d’entretien post-transplantation chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un myélome multiple. Prof Meletios A Dimopoulos, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 10 décembre 2018

Financement : Millennium Pharmaceuticals, filiale de Takeda Pharmaceutical Company.

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedumanteau #cytarabine #RCHOP #RDHAP #immunochimiothérapie Addition de cytarabine à haute dose à une immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches (TACS) chez des patients de 65 ans au plus atteints atteints de lymphome du manteau (MCL Younger) : essai randomisé ouvert de phase 3 du Réseau Européen du Lymphome du Manteau

Immunophénotypage des différents lymphomes à petites cellules
Source iconographique et légendaire: http://www.revmed.ch/rms/2011/RMS-306/Lymphome-du-manteau-prise-en-charge-2011

Le Lymphome du Manteau se caractérise par un mauvais pronostic à long terme. Le but du  Réseau Européen du Lymphome du Manteau était de savoir si l’introduction de cytarabine à haute dose à l’immunochimiothérapie avant transplantation autologue de cellules souches améliorait le pronostic chez ces patients.

Cet essai randomisé, ouvert, de phase 3 et à groupes parallèles, était effectué dans 128 départements hospitaliers d’hémato-oncologie ou en cabinet privé en Allemagne, France, Belgique et Pologne. Des patients âgés de 65 ans au plus, atteints d’un lymphome du manteau de stade II-IV étaient randomisés centralement (1:1) par la méthodologie de sélection aléatoire par blocs, pour recevoir six séries de traitement R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone) suivi par de la radiothérapie myéloablative et TACS (groupe de contrôle), ou six séries de R-CHOP ou R-DHAP (rituximab + dexamethazone, cytarabine à haute dose, et cisplatine) suivi par un régime de conditionnement à haute dose de cytarabine + TACS (groupe cytarabine). Les patients étaient stratifiés par groupe d’étude et index pronostique international. Le résultat principal de l’étude était le temps écoulé jusqu’à échec du traitement à partir de la randomisation et notification d’une période de stabilisation de la maladie après au moins quatre cycles d’induction, progression, ou décès pour quelque cause que ce soit. Des patients atteints de lymphome du manteau de stade II-IV étaient inclus dans l’analyse primaire si le traitement avait été initié comme indiqué par la randomisation. Pour ce qui est des analyses de sécurité d’essai, les patients ont été évalués en fonction de la nature du traitement qu’ils avaient commencé. (…).

Sur 497 patients (âge médian 55 ans [Intervalle Interquartile [IQR] 49-60) randomisés sur une période s’étendant du 20 juillet 2004 au 18 mars 2010, 234 patients sur 249 du groupe de contrôle et 232 patients sur 248 du groupe cytarabine ont été inclus dans l’analyse principale. Après un suivi d’une durée médiane de 6.1 ans (Intervalle de Confiance [IC] 95% 5.4 – 6.4), le temps écoulé jusqu’à échec du traitement était significativement plus long dans le groupe cytarabine (médiane : 9.1 ans [6.3-non atteint], taux sur cinq ans 65% [IC 95% 57-71]) que dans le groupe de contrôle (3.9 ans [3.2-4.4], 40% [33-46] ; hazard ratio 0.56 ; p=0.038). Au cours de l’immunohistochimiothérapie d’induction, les patients recevant la cytarabine à haute dose présentaient des toxicités hématologiques de grade 3 ou 4 augmentées (hémoglobine 71 [29%] sur 241 patients cytarabine versus 19 [8%] sur 227 patients contrôle ; plaquettes 176 [73%] sur 240 versus 21 [9%] sur 225), neuropénies fébriles de grade 3 ou 4 (39 [17%] sur 230 versus 19 [8%] sur 224), et toxicité rénale de grade 1 ou 2 (créatinine 102 [43%] sur 236 versus 22 [10%] sur 224). Le nombre de décès liés à la TACS était similaire dans les deux groupes (huit [3.4%]).

L’immunochimiothérapie à dose élevée de cytarabine suivie d’une TACS devrait être considéré comme le traitement de référence chez des patients atteints de lymphome du manteau âgés de 65 ans au plus. Prof Olivier Hermine, MD, et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant-première, 13 juin 2016

Financement : Commission Européenne, Fondation de Recherche sur le Lymphome, et Roche  

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ

#thelancet #lymphomedehodgkin #transplantationautologue #cellulessouches #brentuximabvedotin Thérapie de consolidation par administration de brentuximab vedotin après transplantation autologue de cellules souches chez des patients atteints du lymphome de Hodgkin à risque de récidive ou de progression (AETHERA) : un essai de phase 3 randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo

Scintigraphie d'une tumeur abdominale et splénique dans une maladie de Hodgkin (cliché Inserm/Caillat-Vigneron Nadine)
Au total, les lymphomes sont aujourd'hui en sixième place des cancers les plus fréquents en France (années 2010)
Source iconographique et légendaire: http://www.serimedis.inserm.fr/fr/spotlight/307/variete-de-lymphomes/page/1/SN/cancer

Un traitement à haute dose, suivi d’une transplantation autologue de cellules souches, représente la thérapie standard pour les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant ou primaire réfractaire. Environ 50% des patients peuvent guérir à la suite d’une transplantation autologue de cellules souches ; cependant, la plupart des patients présentant des facteurs de risque élevés montrent une pathologie en progression après la transplantation. Notre but était d’évaluer si le brentuximab vedotin améliore la survie sans progression quand il est administré en thérapie de consolidation précoce, après transplantation autologue de cellules souches.

Nous avons effectué cet essai de phase 3 randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo dans 78 sites situés en Amérique du nord et en Europe. Les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin récidivant et présentant des facteurs de risque élevés ou de lymphome de Hodgkin réfractaire classique, qui avaient subi une greffe autologue de cellules souches, ont été répartis de manière aléatoire par randomisation par blocs fixes à l’aide d’une séquence générée par ordinateur, pour recevoir 16 cycles de 1.8 mg/kg de brentuximab vedotin ou le placebo par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, commençant 30-45 jours après la transplantation. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse clinique après achèvement de la chimiothérapie de rattrapage (réponse complète versus réponse partielle versus maladie stable) et type de pathologie (lymphome de Hodgkin primaire réfractaire versus maladie récidivant moins de 12 mois après achèvement de la thérapie de première ligne). Ni les patients ni les investigateurs n’avaient accès au tableau d’attribution des traitements. Le critère principal de l’étude était la survie sans progression évaluée par une commission indépendante, définie par la période de temps écoulé entre la randomisation et la détection d’une progression tumorale ou le décès. L’analyse a été effectuée sur population en intention de traiter. (…).

Entre le 6 avril 2010 et le 21 septembre 2012, nous avons réparti de manière aléatoire 329 patients dans le groupe brentuximab vedotin (n=165) ou dans le groupe placebo (n=164). La survie sans progression de la maladie, effectuée par une commission indépendante a amélioré les patients du groupe brentuximab vedotin en comparaison de ceux du groupe placebo (hazard ratio [HR] 0.57, Intervalle de Confiance [IC] 95% 0.40-0.81 ; p=0.0013). La médiane de survie sans progression relevée par la commission indépendante était de 42.9 mois (IC 95% 30.4-42.9) chez les patients du groupe brentuximab vedotin en comparaison de la médiane de survie de 24.1 mois (11.5-non estimable) relevée chez les patients du groupe placebo. Nous avons enregistré un bénéfice significatif (HR<1) du fait de la consolidation par brentuximab vedotin dans les sous-groupes. Les événements indésirables les plus fréquents observés dans le groupe brentuximab vedotin étaient neuropathie sensorielle périphérique (94 [56%] patients sur 167 versus 25 [16%] patients sur 160 groupe placebo) et neutropénie (58 [35%] versus 19 [12%] patients). Au moment de l’analyse, 28 (17%) des 167 patients du groupe brentuximab vedotin étaient décédés  en comparaison des 25 (16%) patients décédés du groupe placebo.

La consolidation précoce avec le brentuximab vedotin après transplantation autologue de cellules souches a amélioré la survie sans progression de la maladie chez les patients atteints du lymphome de Hodgkin présentant des facteurs de risque de récidive ou de progression après transplantation. Ce traitement représente une option thérapeutique importante chez les patients recevant une transplantation de cellules souches autologues. Dr Prof Craig H Moskowitz MD et al, dans The Lancet, publication en ligne en avant – première, 18 mars 2015

Financement: Seattle Genetics et Takeda Pharmaceuticals International

Source: www.thelancet.com / Traduction et adaptation: NZ