#thelancetgastroenterologyandhepatology #hépatiteB #RO7049389 Innocuité, pharmacocinétique et activité antivirale de RO7049389, un modulateur allostérique de protéine clé, chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B : un essai de phase 1 multicentrique, randomisé, contrôlé par placebo

 Micrographie du virus de l'hépatite B. Cette micrographie électronique révèle la présence de "particules Dane" du virus de l'hépatite B HBV ou virions. (...). Ces particules mesurent 42 nm de diamètre total et contiennent un noyau à base d'ADN de 27 nm de diamètre.
Source iconographique et légendaire:  https://fr.wikipedia.org

 

RO7049389, un modulateur allostérique de la protéine centrale du virus de l'hépatite B (VHB) en cours de développement pour le traitement de l'infection chronique par le VHB, s'est avéré sûr et bien toléré chez les participants en bonne santé (partie 1 de cette étude). L'objectif de cette étude de preuve de mécanisme (partie 2) était d'évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité antivirale du RO7049389 chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB.

Il s'agissait d'une étude de phase 1 multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB qui ne suivaient pas actuellement de traitement anti-VHB ont été recrutés dans 11 centres de traitement des maladies du foie à Hong Kong, en Nouvelle-Zélande, à Singapour, à Taïwan et en Thaïlande. Sept patients par cohorte de dose ont été randomisés (6:1) pour recevoir une administration orale de RO7049389 à 200 mg ou 400 mg deux fois par jour, ou 200 mg, 600 mg ou 1000 mg une fois par jour, pendant 4 semaines, ou un placebo correspondant . La randomisation a été effectuée via des numéros générés par le système de réponse Web interactive, les participants à l'étude, les enquêteurs et le personnel du site étant masqués pour l'attribution du traitement. Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'innocuité du RO7049389 et son effet antiviral sur la concentration d'ADN du VHB à la fin du traitement, évalué chez tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.

Entre le 21 mai 2017 et le 3 avril 2019, 62 patients ont été sélectionnés pour leur éligibilité et 37 patients éligibles ont été recrutés dans cinq cohortes de doses de manière séquentielle. Tous les événements indésirables étaient d'intensité légère ou modérée. Parmi les 31 patients qui ont reçu le RO7049389, les événements indésirables les plus fréquents étaient céphalées (chez cinq [16 %] des 31 patients), augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT ; cinq [16 %]), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT ; quatre [13 % ]), infection des voies respiratoires supérieures (quatre [13 %]) et diarrhée (trois [10 %]). Les événements indésirables modérés les plus courants étaient augmentation de l'ALAT (trois [10 %]) et augmentation de l'ASAT (deux [6 %]) ; il n'y a eu aucun événement indésirable grave. À la fin des 4 semaines de traitement, les déclins moyens de l'ADN du VHB par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités par RO7049389 étaient de 2,44 log₁₀ UI/mL (Déviation Standard [DS] 0,98) dans le groupe recevant 200 mg deux fois par jour, de 3,33 log₁₀ UI/mL (1,14) dans le groupe 400 mg deux fois par jour, 3,00 log₁₀ UI/mL (0,54) dans le groupe 200 mg une fois par jour, 2,86 log₁₀ UI/mL (0,79) dans le groupe 600 mg dans le groupe une fois par jour, et 3,19 log₁₀ UI/mL (0,33) dans le groupe 1000 mg une fois par jour versus 0,34 log₁₀ UI/mL (0,54) dans le groupe des patients sous placebo.

RO7049389 était sûr et bien toléré et a démontré une activité antivirale sur 4 semaines de traitement chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB. Ces résultats soutiennent le développement clinique ultérieur du RO7049389 en tant que composant de nouveaux schémas thérapeutiques combinés pour les patients atteints d'une infection chronique par le VHB. Prof Man-Fung Yuen, DSc, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne en avant-première, 5 Juillet 2021

Financement : F Hoffmann-La Roche

Source : The Lancet Online / Préparation post : NZ

#thelancetgastroenterologyandhepatology #hépatiteB #peginterferon #adefovir #tenofovir #analoguenucléotidique Traitement peginterféron plus analogue nucléotidique versus aucun traitement chez des patients atteints d’hépatite B chronique avec faible charge virale : essai ouvert, randomisé contrôlé

Micrographie du virus de l'hépatite B
Source: https://fr.wikipedia.org/wiki/H%C3%A9patite_B

Le traitement antiviral n’est actuellement pas recommandé, chez les patients atteints d’hépatite B chronique à faible charge virale. Cependant, ces patients pourraient tirer bénéfice d’un traitement fonctionnel (perte de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B [HBsAg] avec ou sans formation d’anticorps contre les contre les antigènes de surface du virus de l’hépatite B [anti-HBs]). Nous avons étudié la perte de HBsAg au cours de la thérapie combinée peg-interferon-alfa-2a- (peg-IFN) et un analogue nucléotidique chez des patients atteints d’hépatite B chronique à faible charge virale.

Dans cet essai ouvert, randomisé contrôlé, les patients ont été recrutés au Centre Médical Académique (CMA), situé à Amsterdam (Pays Bas). Les patients éligibles étaient HBsAg positifs et HBeAg (antigène e de l’hépatite B) négatifs depuis plus de 6 mois, pouvaient avoir subi un traitement préalable ou être naïfs de tout traitement, et présenter des concentrations en alanine aminotransférase (ALT) inférieures à 5 fois la limite supérieure à la normale (ULN). Les participants étaient répartis de manière aléatoire (1:1:1) à l’aide d’un programme informatique de randomisation (Service de Randomisation ALEA) pour recevoir: 180 μg/semaine de peg-IFN  plus 10 mg/jour d’adefovir, ou 180 μg/semaine de peg-IFN plus 245 mg/jour de tenofovir disoproxil fumarate, ou aucun traitement pendant 48 semaines.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était la proportion de patients présentant une perte de HBsAg sérique parmi ceux qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude ou qui s’étaient rendus à une visite médicale d’étude au moins (évaluation effectuée sur population en intention de traiter modifiée [mITT]). Tous les patients ont achevé l’étude initiale de 72 semaines et resteront sous suivi d’observation sur une période de cinq années au maximum. (…).

Entre le 4 août 2009 et le 17 octobre 2013, 167 patients ont été dépistés pour recrutement, 151 d’entre eux ont été répartis de manière aléatoire (52 pour recevoir le peg-IFN plus adefovir, 51 pour recevoir peg-IFN plus tenofovir, et 48 pour ne recevoir aucun traitement).

46 participants du groupe peg-IFN plus adefovir, 45 du groupe peg-IFN plus tenofovir, et 43 du groupe ne recevant aucun traitement ont commencé leur traitement ou leur période d’observation et inclus dans la population mITT. À la semaine 72, deux (4%) patients du groupe peg-IFN plus adefovir, et deux (4%) du groupe peg-IFN plus tenofovir avaient atteint l’objectif de perte d’HBsAg, en comparaison d’aucun patients dans le groupe sans traitement (p=0.377).

Les événements indésirables les plus fréquents (>30%) étaient fatigue, céphalée, fièvre, et myalgie, ils ont été imputés au dosage du peg-IFN. Deux (4%) événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe peg-IFN plus adefovir (admission à l’hôpital pour pancréatite liée à l’alcool [semaine 6 ; n=1] et grossesse, suivie d’un avortement délibérément choisi [semaine 9 ; n=1]), trois (7%) dans le groupe peg-IFN plus tenofovir (admission à l’hôpital après tentative de suicide au cours d’une dépression sévère [semaine 23 ; n=1], admission à l’hôpital du fait d’une douleur abdominale [semaine 2 ; n=1], et une laminectomie volontairement choisie [semaine 40 ; n=1], et trois (7%) dans le groupe ne recevant aucun traitement (admission à l’hôpital pour athrite septique [semaine 40 ; n=1]), endocardite [semaine 5 ; n=1], et hyperthyroïdisme [semaine 20 ; n=1]).

Chez les patients atteints d’hépatite B chronique à faible charge virale, le traitement combiné (peg-IFN plus adefovir et peg-IFN plus tenofovir) n’a pas résulté en une perte significative de HBsAg en comparaison d’une absence de traitement ; ces éléments ne sont pas de nature à encourager l’usage d’un traitement combiné dans cette population de patients. Annikki de Niet, PhD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publication en ligne an avant-première, 15 mai 2017

Financement : Roche, Fonds NutsOhra

Source: The Lancet Online / Traduction et adaptation: NZ    

#thelancetgastroenterologyandhepatology #hépatiteB #HBeAg #tenofoviralafenamide #tenofovirdisoproxilfumarate Tenofovir alafenamide versus tenofovir disproxil fumarate pour le traitement de l’hépatite B chronique HBeAg-positive : un essai de non-infériorité de phase 3, randomisé en double-aveugle, de non-infériorité de phase 3

Virus de l'hépatite B.
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_B_virus#/media/File:HBV.png

Le tenofovir alafenamide est un nouveau promédicament formulé pour distribuer plus efficacement le métabolite actif aux cellules cibles que le tenofovir disoproxil fumarate à une dose plus faible, réduisant ce faisant l’exposition systémique chez l’homme. Chez les patients atteints par le VIH, le tenofovir alafenamide s’est montré aussi efficace que le tenofovir disoproxil fumarate, avec des effets toxiques sur réduits au niveau de l’os et du rein. Nous avons comparé l’efficacité et l’innocuité des deux compositions sur les infections causées par le virus à hépatite B (VHB) dans une étude de non-infériorité.

Nous avons entrepris cette étude de non infériorité en double-aveugle toujours en cours à l’heure actuelle chez des patients en ambulatoire dans 161 centres dans 19 pays. Des patients, atteints d’infection à VHB chronique, positifs pour l’Antigène e (HBeAg positifs) étaient répartis de manière aléatoire (2:1) pour recevoir soit 25 mg de tenofovir alafenamide ou 300 mg tenofovir disoproxil fumarate avec le placebo correspondant. La randomisation a été effectuée par séquence générée par ordinateur (blocs de six) et stratifiée selon les concentrations plasmatiques en ADN de VHB et les traitements précédemment reçus. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une concentration plasmatique en ADN de VHB inférieure à 28 IU/mL à la semaine 48, chez tous les patients qui étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes, à l’aide d’une approche par défaut. La marge préspécifiée de non-infériorité était de 10%. Les critères préspécifiés de sécurité de l’essai étaient évalués par les effets observés au niveau de l’os et du rein à la semaine 48.

Sur les 1 473 patients dépistés du 11 septembre 2013 au 20 décembre 2014, 875 patients éligibles étaient répartis de manière aléatoire dans les groupes et 873 ont reçu un traitement (581 avec tenofovir alafenamide et 292 avec tenofovir disoproxil fumarate). 371 (64%) des patients recevant le tenofovir alafenamide présentaient une concentration d’ADN de VHB inférieure à 29 IU/mL à la semaine 48, résultat non-inférieur au résultat obtenu par les 195 (67%) des patients recevant le tenofovir disoproxil fumarate - qui de fait, présentaient une concentration plasmatique en ADN de VHB inférieure à 29 IU/mL (différence ajustée -3.6% [Intervalle de Confiance -IC- 95% de -9.8 à 2.6] ; p=0.25). Les patients recevant tenofovir alafenamide présentaient une plus faible diminution en densité minérale osseuse au niveau de la hanche (changement moyen -0.10% [IC 95% de -0.29 à -0.09] versus -1.72% [de -2.02 à -1.41] ; différence ajustée 1.62 [de 1.27 à 1.96] ; p<0.0001) et au niveau de la colonne vertébrale (changement moyen -0.42% [de -0.66 à -0.17] versus -2.29% [de -2.67 à -1.92] ; différence ajustée 1.88 [de 1.44 à 2.31] ; p<0.0001) de même qu’une moindre augmentation moyenne en sérum créatinine à la semaine 48 (0.01 mg/dL [de 0.00 à 0.02] versus 0.03 mg/dL [de 0.02 à 0.04] ; p=0.02).

Les évènements indésirables les plus fréquemment rencontrés dans les deux groupes de traitements étaient infections du tractus respiratoire supérieur (…), nasopharyngite (…), et maux de tête. Des évènements indésirables graves ont été relevés dans les deux groupes traitements ; aucun toutefois n’était lié au médicament à l’étude, selon l’investigateur.

Des anomalies de laboratoire de grade 3 et de grade 4 ont été relevées ; les plus communes étaient des niveaux élevés de ALAT et de ASAT (…)

Chez les patients atteints d’infection par le VHB HBeAg postifs, le tenofovir alafenamide était non-inférieur au tenofovir disoproxil fumarate, et a présenté une amélioration concernant les effets sur l’os et sur le rein. Un suivi de plus longue durée est nécessaire afin de mieux comprendre l’impact clinique de ces changements. Prof Henry L Y Chan, MD, et al, dans The Lancet Gastroenterology & Hepatogy, publication en ligne en avant-première, 22 septembre 2016

Financement : Gilead Sciences

Source : The Lancet Online / Traduction et adaptation : NZ